药物化学第五章消化系统药物课件

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents1第五章消化系统药物DigestiveSystemAge人体消化系统2人体消化系统2消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药3消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药第五章消化系统药物4第一节抗溃疡药第五章消化系统药物4第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5胃的解剖图6胃的解剖图6粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子7粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡胃溃疡的成因胃溃疡的成因图28胃溃疡的成因图28抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药9抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物9各类抗胃溃疡药物一．抗酸药10各类抗胃溃疡药物一．抗酸药10胃酸分泌示意ss11胃酸分泌示意ss11各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂12各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药12各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝13各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药13各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡14各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物14电镜下杆状幽门螺杆菌15电镜下杆状幽门螺杆菌15电镜下球型幽门螺杆菌16电镜下球型幽门螺杆菌16扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌17扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌17四环素抑制幽门螺杆菌18四环素抑制幽门螺杆菌18抗微生物药物19抗微生物药物192005诺奖-马歇尔和沃伦202005诺奖-马歇尔和沃伦20幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

21幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist22一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis主要学习内容西咪替丁雷尼替丁23主要学习内容西咪替丁23西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament24西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱24结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine25结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡26开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分27组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分27发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想28发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物28第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效29第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子29咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同30咪丁硫脲的构效分析组胺两者占优势的质点各不相同30研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量31研究方向假设：31得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加32得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子32甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求33甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止34甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到34研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”35研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求36得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基36西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市37西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物37西咪替丁的发现历程P175图5-21964

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197838西咪替丁的发现历程P175图5-21964项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）39项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意40与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法40抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收41抗酸剂的副作用碳酸氢钠41胃溃疡的手术治疗42胃溃疡的手术治疗42西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命43西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物44西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒441988年的诺贝尔生理医学奖451988年的诺贝尔生理医学奖45理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别46理化性质1，碱性461.碱性pKa1(HB+)6.8在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量471.碱性pKa1(HB+)6.8472.水解产物氨甲酰胍胍482.水解产物氨甲酰胍胍483.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍493.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%50体内代谢口服吸收良好50临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能51临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发51副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失52副作用与雌激素受体有亲和作用52与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等53与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性53雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂54雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐55结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲顺反异构体56顺反异构体56雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

57雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究57雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功58雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究59侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？59作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效60作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小61雷尼替丁的副作用较西咪替丁小61其它H2受体拮抗剂62其它H2受体拮抗剂62H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团63H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团63罗沙替丁64罗沙替丁64二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor65二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor6胃酸分泌原理示意ss66胃酸分泌原理示意ss66质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小67质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广67奥美拉唑omeprazole68奥美拉唑omeprazole68结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑69结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

70奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基70亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性71亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性71奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体72奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体72奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性73奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性73制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定74制剂一般作成肠溶胶囊74作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)75作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)作用机制药物与质子泵以共价键结合76作用机制药物与质子泵以共价键结合76临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效77临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位78特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少7其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑79其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合80质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用80研究中的可逆的质子泵抑制剂

p182表5-281研究中的可逆的质子泵抑制剂

p182表5-281第二节止吐药Antiemtic82第二节止吐药Antiemtic82呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症83呕吐人体的本能83呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗84呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗84止吐药分类以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂85止吐药分类以拮抗的受体分855-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射865-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠昂丹司琼Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran87昂丹司琼Ondansetron87结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one88结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[光学活性咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报*89光学活性咔唑环上的3位碳具有手性*89应用对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用90应用对抗呕吐90发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂91发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表91早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoclopramine）可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制92早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoc开发拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场93开发拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发93先导化合物以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类94先导化合物以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramin苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine95苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制咔唑酮的母核吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法96咔唑酮的母核吲哚并环己酮96在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市97在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗合成98合成98吸收与代谢静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物99吸收与代谢静注或口服99作用特点强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小100作用特点强效5-HT3受体拮抗剂100作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐101作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。102类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡第三节促动力药Prokinetics103第三节促动力药Prokinetics103简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病104简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前主要药物甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等105主要药物甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）105学习内容甲氧氯普胺（Metoclopramine）西沙必利（Cisapride）多潘立酮（Domperidone）后两个药也作为止吐药使用106学习内容甲氧氯普胺（Metoclopramine）106甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物107甲氧氯普胺Metoclopramide107结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺108结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性109结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似10合成路线110合成路线110临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳

111临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂111可作止吐药大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用112可作止吐药大剂量时用作止吐药112不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠113不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）113西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid114西沙必利Cisapride114结构与化学名（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺115结构与化学名（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用116发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（MetocCisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride117Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapri代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化118代谢在胃肠道被迅速吸收118消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出t1/2=7-10hrs119消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出1作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体

a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片μ受体等120作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体120作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用121作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。122作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用123同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征123辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元124辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。124不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡

125不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长多潘立酮Domperidone吗丁啉Motilium126多潘立酮Domperidone126结构和化学名5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮127结构和化学名5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代结构特点苯并咪唑的衍生物128结构特点苯并咪唑的衍生物128作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力对小肠和结肠平滑肌无明显作用129作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂129与甲氧氯普胺比较本品的极性较大，不能透过血脑屏障较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）止吐活性较Metoclopramine小130与甲氧氯普胺比较本品的极性较大，不能透过血脑屏障130代谢本品口服吸收迅速，生物利用度约15%代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时131代谢本品口服吸收迅速，生物利用度约15%131治疗适应证治疗适应证与Metoclopramine相似用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳132治疗适应证治疗适应证与Metoclopramine相似13第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents133第五章消化系统药物DigestiveSystemAge人体消化系统134人体消化系统2消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药135消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药第五章消化系统药物136第一节抗溃疡药第五章消化系统药物4第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents137第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5胃的解剖图138胃的解剖图6粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子139粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡胃溃疡的成因胃溃疡的成因图2140胃溃疡的成因图28抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药141抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物9各类抗胃溃疡药物一．抗酸药142各类抗胃溃疡药物一．抗酸药10胃酸分泌示意ss143胃酸分泌示意ss11各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂144各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药12各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝145各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药13各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡146各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物14电镜下杆状幽门螺杆菌147电镜下杆状幽门螺杆菌15电镜下球型幽门螺杆菌148电镜下球型幽门螺杆菌16扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌149扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌17四环素抑制幽门螺杆菌150四环素抑制幽门螺杆菌18抗微生物药物151抗微生物药物192005诺奖-马歇尔和沃伦1522005诺奖-马歇尔和沃伦20幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

153幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist154一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis主要学习内容西咪替丁雷尼替丁155主要学习内容西咪替丁23西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament156西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱24结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine157结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡158开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分159组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分27发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想160发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物28第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效161第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子29咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同162咪丁硫脲的构效分析组胺两者占优势的质点各不相同30研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量163研究方向假设：31得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加164得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子32甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求165甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止166甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到34研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”167研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求168得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基36西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市169西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物37西咪替丁的发现历程P175图5-21964

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1978170西咪替丁的发现历程P175图5-21964项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）171项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意172与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法40抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收173抗酸剂的副作用碳酸氢钠41胃溃疡的手术治疗174胃溃疡的手术治疗42西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命175西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物176西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒441988年的诺贝尔生理医学奖1771988年的诺贝尔生理医学奖45理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别178理化性质1，碱性461.碱性pKa1(HB+)6.8在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量1791.碱性pKa1(HB+)6.8472.水解产物氨甲酰胍胍1802.水解产物氨甲酰胍胍483.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍1813.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%182体内代谢口服吸收良好50临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能183临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发51副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失184副作用与雌激素受体有亲和作用52与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等185与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性53雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂186雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐187结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲顺反异构体188顺反异构体56雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

189雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究57雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功190雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究191侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？59作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效192作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小193雷尼替丁的副作用较西咪替丁小61其它H2受体拮抗剂194其它H2受体拮抗剂62H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团195H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团63罗沙替丁196罗沙替丁64二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor197二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor6胃酸分泌原理示意ss198胃酸分泌原理示意ss66质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小199质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广67奥美拉唑omeprazole200奥美拉唑omeprazole68结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑201结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

202奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基70亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性203亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性71奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体204奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体72奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性205奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性73制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定206制剂一般作成肠溶胶囊74作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)207作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)作用机制药物与质子泵以共价键结合208作用机制药物与质子泵以共价键结合76临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效209临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位210特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少7其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑211其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合212质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用80研究中的可逆的质子泵抑制剂

p182表5-2213研究中的可逆的质子泵抑制剂

p182表5-281第二节止吐药Antiemtic214第二节止吐药Antiemtic82呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症215呕吐人体的本能83呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗216呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗84止吐药分类以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂217止吐药分类以拮抗的受体分855-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射2185-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠昂丹司琼Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran219昂丹司琼Ondansetron87结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one220结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[光学活性咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报*221光学活性咔唑环上的3位碳具有手性*89应用对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用222应用对抗呕吐90发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂223发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表91早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoclopramine）可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制224早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoc开发拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场225开发拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发93先导化合物以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类226先导化合物以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramin苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine227苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制咔唑酮的母核吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法228咔唑酮的母核吲哚并环己酮96在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市229在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗合成230合成98吸收与代谢静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物231吸收与代谢静注或口服99作用特点强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小232作用特点强效5-HT3受体拮抗剂100作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐233作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。234类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡第三节促动力药Prokinetics235第三节促动力药Prokinetics103简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病236简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前主要药物甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等237主要药物甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）105学习内容甲氧氯普胺（Metoclopramine）西沙必利（Cisapride）多潘立酮（Domperidone）后两个药也作为止吐药使用238学习内容甲氧氯普胺（Metoclopramine）106甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物239甲氧氯普胺Metoclopramide107结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺240结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性241结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似10合成路线242合成路线1