强直性脊柱炎的目标治疗课件

强直性脊柱炎的目标治疗强直性脊柱炎（AS）是一种累及脊柱和骶髂关节为特征的慢性进行性炎症疾病。如果及时诊断及合理治疗，多数患者的预后比RA好。对AS的病因及发病机制的研究推动了临床诊治的进展，新的治疗药物不断的出现，尤其是生物制剂的上市，对部分AS患者带来了新的获益。但这些药物治疗在为AS患者带来希望的同时，也存在一些争议与挑战。关于AS的治疗，目前国际上还没有“目标治疗”这一提法，尽管2006年EULAR和国际脊柱关节炎评价学会（ASAS）对AS的治疗以及抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂的使用作出一系列推荐，并于去年10月的美国风湿病学会（ACR）年会报道了2009年的修订意见。以下根据“目标治疗”这一理念，结合国际组织的推荐与我国国情，对AS的治疗提出一些意见供同行参考与讨论。一、AS的治疗应个体化这对全球各地的AS患者应该都适用，临床治疗应该根据患者的临床表现（包括中轴、外周关节受累、肌腱端炎、关节外症状与体征）、当前症状的水平、临床发现以及预后指标（如疾病活动性/炎症、疼痛、功能、失能、残疾、结构损害、髋关节受累、脊柱畸形、患者总体状况、包括年龄、性别、共患病、现用药物等、以及患者的愿望与期望等）不断作出调整。对AS的疾病监测应该包括和临床表现相关的病史（如问卷）、临床测量、实验室检查、影像学，以及ASAS核心评价指标、监测频度应根据症状、严重程度和治疗情况个体化决定。目前比较切合实际的治疗目标应该是，尽早、最大程度地控制症状、改善功能、减少畸形。三、非甾体类抗炎药（NSAID）仍然是一线治疗用药NSAID因能够迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，并且减轻关节肿胀和疼痛，作为有疼痛和僵硬的AS患者的一线治疗药物已得到广泛的认可，对具有增高的GI和心血管风险的患者，推荐使用非选择性NSAID加胃粘膜保护剂，或选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂。对乙酰氨基酚和鸦片类镇痛药物可考虑用于那些NSAID疗效不满意、有禁忌症或无法耐受者。研究显示，65%-83%的AS患者在服用NSAID,但是NSAID的较多不良反应限制了其长期应用。有10%-60%的患者服用NSAID后出现轻微的胃肠道不适症状，如恶心、消化不良、腹泻等。服用NSAID3个月后出现严重胃肠道并发症如消化性溃疡、胃出血、胃穿孔等的比例为1%-2%;连续服用12个月是该比例升至2%-4%。前瞻性对照研究数据显示，有消化性溃疡、胃肠道出血或心血管病史的患者服用NSAID后胃肠道严重并发症（出血、穿孔或梗阻）的发生危险可以增加2.0-2.5倍。共患疾病、NSAID类型、多种NSAID的应用、NSAID和糖皮质激素联合应用等均为危险因素。一项荟萃分析对9项随机、安慰剂对照试验进行评价，发现NSAID和昔布类抗炎药对AS患者的脊柱疼痛、外周关节疼痛和功能的改善均明显优于安慰剂。由于未对各NSAID进行逐一比较，无法评价某一特定药物是否优于另一药物。但是传统的NSAID由于较高的胃肠道不良反应如胃肠不适、甚至胃肠道溃疡、出血等而常常使医生在用药时处于两难的境地，如何权衡其治疗的利于弊是临床医生面对的挑战。昔布类抗炎药虽可减少严重胃肠道不良事件（消化道溃疡、出血）的发生，但是仍有相当多的患者发生消化不良与腹泻，尤其是近年来昔布类抗炎药在治疗肿瘤时发现的心血管事件的增加提醒广大医务工作者对这类药物在AS患者的长期使用中应密切观察这方面的不良反应。NSAID治疗的确切疗程以及降低不良反应的发生是许多临床医师所关注的问题，也是目前研究的重点之一。ASAS/EULAR的建议是：如无禁忌证，在疾病初期或炎症反应严重时规律、足剂量使用3个月以上，至少2种NSAID.2009年ASAS又修订为，在选择使用生物制剂前，患者应至少使用4周时间内对2种最大推荐剂量的NSAID无效。近年来重新引起学术界对NSAID治疗AS的重视是对其抗骨化作用的认识。脊柱融合是AS的临床与病理学特征，骶髂关节、脊柱骨突关节和椎间盘间隙的骨性融合随时间缓慢进展，但几乎见于所有病人，导致体态改变，灵活性丧失以及功能受限，尤其在晚期患者更明显。自从认识该病以来，人们对最理想的治疗方法的定义是可延缓或阻止脊柱融合，如果不能促进融合逆转的话。一般观点认为NSAID作为抗炎镇痛药物无病情改善作用。早在1975年，Boersma应用苯保泰松治疗AS可以延缓腰椎椎体的骨化。尽管多数AS患者的症状可以较满意地控制，寻找能改变脊柱融合速度的药物（即所谓病情改善药）的尝试一直令人失望。主要的原因是目前对脊柱炎症与融合的病理过程所知甚少，认识到TNF-α是一种重要的介导AS中轴骨骼炎症反应的细胞因子固然重要，但其他细胞因子、细胞外酶和细胞介质也起重要作用。还不清楚导致骨性融合的过程以及炎症与骨化之间的关联。另外，脊柱融合发生缓慢，目前还没有足够敏感和可靠的方法来衡量短期内X线脊柱融合速率的变化。四、不鼓励全身使用皮质激素随机对照研究提示关节内注射皮质激素对骶髂关节炎疼痛的改善明显优于安慰剂。骶髂关节周围注射皮质激素也有一定的疗效，并可持续8周以上（P=0.02）。目前没有关于关节腔注射皮质激素对AS患者外周关节炎和肌腱炎疗效的研究。有报道使用静脉甲强龙治疗顽固性、重症AS患者（Ⅳ级证据），没有关于口服皮质激素治疗AS的大系列研究。由于甲氨蝶呤在RA治疗获得巨大成功并已成为金标准，多年来一直有人希望甲氨蝶呤能在AS的治疗中重现辉煌，但目前还缺乏证据。甲氨蝶呤在我国被广泛用于AS的治疗，其根据主要是参考甲氨蝶呤对RA的治疗经验，尽管国内尚无随机对照研究资料，1项为期6个月的多中心前瞻性观察研究显示，甲氨蝶呤7.5mg/周对26例中的23例早期AS的晨僵时间、腰痛、牙痛关节数、患者及医师总体评价均由明显改善，但髋关节与胸、腰部活动度、免疫球蛋白及CRP水平治疗前后无明显变化。一项关于甲氨蝶呤治疗AS的系统性回顾，有3项随机对照研究，共涉及116例AS患者，每周口服甲氨蝶呤7.5~10.0mg，分别与安慰剂合用或单用萘普生1.0g/d对照。作者的结论是目前还缺乏证据支持将甲氨蝶呤用于AS的治疗。六、持续高度活动的AS患者应选用TNF抑制剂目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效和不良反应，依那西普（Etanercept）、英夫利西单抗（Infliximab）而后阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗2~4周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率。这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于治疗AS，并迅速进入医疗保险报销的范围。国内的药物注册研究也证实了2种抗TNF制剂治疗AS的疗效与安全性、对广大中国风湿病医务工作者来说，最大的挑战是该类药物价格昂贵，远远超过广大AS患者的支付能力。七、沙利度胺（Thalidomide）的补充治疗作用：沙利度胺于1957年作为治疗妊娠反应的镇静药物在欧洲上市，但1961年便由于导致上万例的海豹胎而退出市场。随后国外有沙利度胺治疗红斑结节性麻风、移植物抗宿主反应、艾滋病、结节病和结核病的个案报道，并发现其作用的基础为抗TNF以及IL-1、IL-6、前列腺素等炎症介质。目前发表的2项开放性研究证实，沙利度胺对难治性AS是一个极有潜在治疗价值的药物，在治疗那些有高度致残风险的AS患者方面，尤其是受经济条件限制的患者，沙利度胺应占有重要的地位。笔者的经验是将其作为生物制剂停药的后续补充治疗，可以减少疾病复发的概率，其疗效优于单用NSAID或SSZ，推荐的剂量为50mg/晚。根据个体差异可逐渐增加至100~150mg/晚。主要不良反应为嗜睡、困倦等，国外报道多见的外周神经炎在国内患者中并不多见。八、雷公藤的治疗价值：雷公藤的抗炎与免疫抑制作用已在RA、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的应用中得到证实，仅以少量非安慰剂对照的研究其在AS的疗效与安全性。我国SFDA已经批准雷公藤用于治疗AS并在国内部分地区广泛使用，仅江苏省人民医院，2008年雷公藤的用量是62万片，2009年每月的用量为5万片。对雷公藤治疗AS患者的特殊忧虑是，AS患者的高发年龄为18~22岁，其对男性生殖系统的抑制可能造成不育，应认真评价该治疗的风险与获益比。九、外科手术在AS的治疗地位无论年龄大小，如疼痛难以控制，出现残疾或由结构破坏的X线证据，推荐进行全髋置换。脊柱手术（如矫正性截骨术和固定术）对某些患者可能有益。导致明显功能障碍的脊柱后突畸形接受脊柱矫形手术后可使身体平衡、水平视野明显改善，并可减轻腹内压。总结总之，人类自认识AS以来，对其早期诊断与治疗取得了很大的进步。NSAID类抗炎药可明显减轻AS患者的脊柱与外周关节疼痛，并可部分改善功能，其病情改善作用善待进一步证实。目前国内还缺乏循证医学的证据支持DMARD对AS的疗效。如我国风湿病医生能按国际标准验证沙利度胺、SSZ、甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹等DMARD对我国AS患者的疗效与安全性，将为广大的患者带来福音。已经开展的临床研究表明，TNF抑制剂对我国活动性AS患者的疗效肯定，安全性好，可明显改善疼痛与功能，具