自身炎症综合征的临床表现与治疗课件

自身炎症综合征

AutoinflammatorySyndrome一组疾病的统称，青少年多见共同表现：反复发作的发热，常伴腹痛、皮疹或关节炎等炎症症状实验室检查：严重的急性期反应包括ESR、CRP增快、白细胞增多和促炎因子升高可完全或部分自然缓解，无症状的间歇期常有亚临床炎症（PFAPA例外）无典型的自身免疫现象，如自身抗体可致脏器功能衰竭：长期慢性炎症所致，如淀粉样变自身炎症性疾病

autoinflammatorydisease，AID自身炎症综合征，如TRAPS等克隆氏病痛风白塞病Still病（部分）强直性脊柱炎？等自身炎症性疾病

autoinflammatorydisease，AID自身免疫病和自身炎症性疾病

自身免疫病

自身炎症性疾病免疫系统

适应性免疫

固有免疫临床表现

任何年龄

青少年为主

持续加重

反复发作实验室检查

自身抗体

无自身抗体易感基因

多基因为主

单基因为主，可以多基因

主要累及适应性免疫

主要累及炎症通路

相关的基因（MHC等）

和抗原识别

治疗

抑制或清楚T和B细胞

抗中性粒细胞

和抗细胞因子典型疾病 RA，SLE等 TRAPS、克隆氏病

痛风、白塞病等自身炎症发热综合征（autoinflammatoryfeversyndromes）遗传性周期性发热（hereditaryperiodicfever，HRF）单基因自身炎症性疾病（monogenicautoinflammatorydiseases）自身炎症综合征

autoinflammatorysyndrome，AIS由于基因突变使其编码蛋白（主要是炎症小体)发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症性疾病固有免疫系：白细胞（中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）、前炎症信号蛋白（细胞因子）以及补体系统组成。IL-1、IL-6和TNFα是固有免疫系统中最常见和最重要的前炎症细胞因子AIS相关的基因突变导致固有免疫炎症信号失调，引起前炎症状态改变，导致炎性体（inflammasome）活化

自身炎症综合征：我们为何关注？疑难病例－一旦认识，诊断不难已有特效治疗手段，能够改善预后的淀粉样变提供认识炎症过程的新思路对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策略有启发炎性体（inflammasome）自身炎症综合征的分类主要疾病的临床表现主要疾病的治疗细胞质中的蛋白复合体功能：转化细胞因子前体为活性的细胞因子（IL-1b，IL-18）目前4种：NALP1、NLRP3、AIM2和IPAF什么是炎性体（inflammasome）？炎性体痛风：自身炎症性疾病（多基因+环境）自身炎症综合征（基因突变，遗传病）自身炎症综合征：CAPS（冷诱发自身炎症综合征）NLRP3炎性体基因突变编码不同蛋白的基因突变炎性体（inflammasome）

自身炎症综合征的分类主要疾病的临床表现主要疾病的治疗根据临床主要特征分为4大组疾病：周期性发热隐热蛋白相关周期性综合征（cryopyrin-associatedperiodicsyndromes，CAPS）肉芽肿性疾病化脓性疾病周期性发热家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever，FMF）甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate-kinasedeficiency，MKD）高IgD综合征（HyperimmunoglobulinemiaDandperiodicfeversyndrome，HIDS）肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumournecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征（Periodicfeveraccompaniedbyaphthousstomatitis,pharyngitis,

andcervicaladenitissyndrome,PFAPAS

）隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familialcoldautoinflammatory

syndrome,FCAS)

Muckle-Wells综合征（MWS）新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease/chronicinfantileneurologiccutaneousandarticularsyndrome，NOMID/CINCA）肉芽肿性疾病Blau综合征化脓性疾病化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（pyogenicsterilearthritis,pyoderma

gangrenosumandacne，PAPA综合征）慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO，

Majeed综合征）IL-1受体拮抗剂缺乏症（deficiencyoftheinterleukin-1receptorantagonist，DIRA）

炎性体（inflammasome）自身炎症综合征的分类

主要疾病的临床表现主要疾病的治疗共同临床表现：周期性发热：常常大于39度，一般为2-8天或2-4周，伴有乏力常见器官有：皮肤、胃肠、肌肉关节炎症发作的频率和病程各不相同（不同病人、同一病人的不同病期）可完全或部分自然缓解，除PFAPA外间歇期存有亚临床炎症（长期可以导致淀粉样变等）诱因不明显：疫苗接种、冷刺激、轻微感染或固有炎症（牙周炎等）、情绪等周期性发热家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever，FMF）甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate-kinasedeficiency，MKD）肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumournecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）家族性地中海热（FMF）含有cryopyrin的炎症小体活化炎性刺激半胱天东酶1活化（IL-1β转化酶）产生IL-1β炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤pyrin（FMF）炎症小体常隐遗传，编码pyrin蛋白的MEFV基因突变，最常见的AIS流行病学：地中海地区，北欧犹太人，5-15岁发病，20%20岁后发病临床表现：发热：38.5～40℃，1～3天/周～月，自发完全缓解胸膜炎/心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，1～2天达峰皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒”样皮疹）腹痛：剧烈，部分疑似阑尾炎手术。弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，1～2天缓解，可继发肠梗阻。阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时～4天缓解淀粉样变：神经病变家族性地中海热皮疹化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变）治疗：NSAIDs：秋水仙碱：减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样变神经病变IL-1拮抗剂预后：≤1个基因突变：治疗反应良好H478YMEFVvariant：秋水仙碱无效M694V突变：易淀粉样变肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（TRAPS）TRAPS常显遗传，TNFRSF1A基因突变，又称家族性爱尔兰热临床表现：3岁后至20岁前发病发作性：1-3周/5~6周，应激或外伤诱发发热：＞38℃，＞3天皮疹：肌痛区的离心性、游走性、痛性红斑，假性蜂窝织炎肌痛：单个区域深部肌肉痛性游走性痉挛，CK正常腹痛：伴呕吐、便秘、肠梗阻，剧烈，约半数人因此手术结膜炎及眶周水肿阴囊睾丸痛继发淀粉样变TRAPS化验：ESR、CRP、Fbg、铁蛋白增高多克隆高球蛋白血症治疗：NSAIDS：缓解发热激素：减轻症状依那西普：适用于各种突变型TRAPSIL-1拮抗剂秋水仙碱无效MKD（高IgD综合征，HIDS）炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1β转化酶）产生IL-1β炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢MVK(甲羟戊酸激酶)（HIDS）MKD常隐遗传，MVK酶基因突变临床表现：出生6个月即起病，持续终生，疫苗注射、手术、外伤、应激诱发。个别成人起病发热：每4～6天，弛张高热，伴寒战皮疹：红斑、丘疹、结节、荨麻疹（掌趾红斑）。活检：血管炎关节炎：非侵蚀性大关节炎淋巴结肿大：腹痛：伴呕吐、腹泻头痛：浆膜炎及口腔、外阴溃疡化验：炎症指标：WBC、ESR、CRPsIgD＞100U/ml×2次，间隔＞1月（＜3岁除外）血清胆固醇下降：MVK参与胆固醇合成尿中MV（甲羟丙二酸）排泄增多：甲羟丙二酸尿症治疗：激素有效（3-5天），秋水仙碱无效TNFa拮抗剂和IL-1拮抗剂部分有效MKDPFAPA综合征周期性发热口炎、咽炎颈淋巴结炎综合征

目前病因不清首次发作多在5岁以内，也可见于成人周期性发热（可精确到小时）、口疮性口腔炎、咽炎、颈淋巴结炎，此外可有头痛、厌食、吞咽困难、腹痛和寒战等发热特点：体温高于39℃，持续5天左右，间隔约4周单剂激素有效Thomas等于1989年提出诊断标准：5岁以前开始的周期性发热没有上呼吸道感染，而出现口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎之一除外周期性中性粒细胞减少症发作间歇期完全无症状生长发育正常隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征（Familialcoldautoinflammatory

syndrome,FCAS)

Muckle-Wells综合征（MWS）新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（Neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease/chronicinfantileneurologiccutaneousandarticularsyndrome，NOMID/CINCA）Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1β转化酶）产生IL-1β炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢突变cryopyrin作用：尚未完全阐明降低炎症活化的阈值，使炎症触发更加敏感炎症的启动正常，但炎症的关闭被干扰CAPS临床分型和疾病谱轻度表型中度表型重度表型FCAS

寒冷诱发的荨麻疹发热关节痛MWS

荨麻疹低热关节炎淀粉样变耳聋NOMID

新生儿起病的荨麻疹发热关节病，可变形淀粉样变中枢神经系统表现脑膜炎视力障碍NLRP3炎性体基因突变FCAS：家族性寒冷性自身炎症综合征常显遗传临床表现：发热：寒冷诱发，30min～6h后出现，伴寒战风团样荨麻疹关节肿痛神经淀粉样变：少见化验：WBC、ESR增高家族性寒冷性荨麻疹皮疹常显遗传又称荨麻疹－进行性感音性耳聋－淀粉样变综合征临床表现：婴儿期发病低热非搔痒性荨麻疹关节炎结膜炎感音神经性耳聋：青春期起病，耳蜗神经萎缩，Corti氏器缺如）肾脏淀粉样变化验：WBC、ESR增高Muckle-Wells综合征出生即发病，持续终生临床三联征：非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症慢性无菌性脑膜炎关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形其它临床表现：发热淋巴结肿大、肝脾肿大CNS病变、颅骨病变、视力缺陷生长迟缓手指短，杵状指手/足掌皮肤皱纹明显肢体过长、畸形化验：WBC增高NOMID/CINCA：CINCA综合征皮疹CIAS-1的突变类型不能预测临床表型所有突变均发生于同一基因区突变类型与临床表型无关女性，20岁，因反复皮疹20余年、头痛伴发热13年，双耳听力减退5年于2012年1月到上海仁济医院诊治。患者在出生后不久即反复发作荨麻疹样皮疹，7岁时开始出现反复头痛，为间歇性胀痛，时轻时重，通常夜间2、3点发作，持续1小时至1日不等，隔日发作1次，发作期间皮疹明显，伴瘙痒，疹褪后头痛缓解，9岁时曾因反复皮疹、头痛在我院儿科住院，当时查血沉（ESR46mm/hr）、C反应蛋白升高(CRP40g/L)，外周血白细胞升高（11.4X109/L），肌肉皮肤活检示血管周围中性粒细胞和少量淋巴细胞浸润；在诊断性抗痨无效的基础上，按照未分化结缔组织病处理。患者服用强的松10mgBid及氯喹治疗后，大部分症状有改善，但皮疹、头痛并未完全缓解。激素减量后症状又有反复。10岁后患者停用激素，改用间断中药治疗。15岁开始出现听力下降，电测听诊断为：双耳感觉神经性耳聋（中重度）。患者女，19岁，因“间断发热伴皮疹19年”于2012年10月入院。患者出生后3天即开始反复发热，每次持续10余天，体温最高39℃，予抗生素及地塞米松可退热，相隔4周再次发热。发热时伴全身荨麻疹样皮疹。常腹泻。5岁听力下降。学龄期发育迟缓，智力低下。10岁开始右踝及双腕肿痛。近1年多次癫痫大发作。发热期查血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）显著升高，发热间期较前下降，但仍高于正常。家族史无殊。查体：T：37.8℃，走路蹒跚，搀扶入室，头颅小，前额突出，鼻梁低平，眼间距宽，听力下降，智力差，蒙特利尔认知评估10分（正常≥26分），计算力、记忆力低下，反应迟钝。全身泛发淡红色丘疹，皮肤划痕征（+）。双腕背屈受限。双侧Babinski征（+）。诊治经过：血常规：白细胞（WBC）15.3×109/L，血红蛋白（Hb）78g/L，血小板（PLT）535×109/L；ESR96mm/h，超敏CRP（hsCRP）125.39mg/L；腰穿：脑脊液压力>300mmH2O，常规正常，葡萄糖2.3mmol/L，氯化物116mmol/L，蛋白2.23g/L，脑脊液IgG：0.912g/L（0.01~0.04）；头颅MRI：脑萎缩，间质性脑水肿；腹部超声：脾大；眼底检查：眼部血管白鞘、血管闭塞；双耳电测听：双耳极重度感音神经性听力下降。诊断：慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome，CINCA）。予非甾类抗炎药（NSAIDS）及肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂（依那西普）25mg皮下注射，每周二次，3天后症状明显改善

患者女，19岁，诊断CINCA。头颅MRI：脑室系统增宽，脑萎缩，双侧脑室旁长T2，间质性脑水肿

以往的CAPS治疗策略疗效欠佳大剂量激素CsAMMF沙利度胺证实无效抗组胺药NSAIDs秋水仙碱氨苯砜AZACTXIVIGIL-1阻滞剂治疗CAPS炎性刺激含有隐热蛋白的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1β转化酶）产生IL-1β炎症免疫细胞活化组织损伤炎症小体IL-1阻滞剂

Anakinra：IL-1ra拮抗剂

Canakinumab：IL-1β单抗

Rilonacept：IL-1TrapIL-1阻滞剂治疗CAPS肉芽肿性疾病Blau综合征（儿童肉芽肿性关节炎，PGA）BLAU综合征常显遗传，NOD2/CARD基因突变又称：家族性PGA又称Blau综合征，散发性PGA又称新生儿结节病NOD基因突变→NF-κB活化→IL-1β产生临床表现：典型者：三联征非干酪样肉芽肿性葡萄膜炎关节炎，显著的腱鞘炎皮疹不典型：血管炎、肾炎、ILD、肺栓塞、心肌病、肝脾肉芽肿治疗：反应不一：IL-1和TNF-α拮抗剂、激素、免疫抑制剂（MTX、CyA）沙利度胺：抑制NF-κB的产生BLAU综合征诊断：确定诊断可以通过皮肤、滑膜或结膜的活检，也可以通过遗传学检测组织病理学改变存在滑膜增生，伴有非干酪样改变的巨细胞肉芽肿，类似于成人的结节病肉芽肿可以发现于受累皮肤的真皮内和结膜内皮肤滑膜活检病理学改变多个多核巨细胞形成肉芽肿北京儿童医院分析了10例病人及父母的CARD15基因，8例有该基因位点的突变R334W、R334Q和M513T以前国外有报道，E383D、R471C、C494R和R587C四个位点是新的突变位点，国外未见报道有家族史的患者，其父也有同一位点的突变，说明患者的突变基因来自其父化脓性疾病化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（pyogenicsterilearthritis,pyoderma

gangrenosumandacne，PAPA综合征）慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO，

Majeed综合征）IL-1受体拮抗剂缺乏症（deficiencyoftheinterleukin-1receptorantagonist，DIRA）

PAPA综合征炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1β转化酶）产生IL-1β炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢PSPSTPIP1(PAPA)常显遗传基因突变→PSTPIP-1蛋白过度磷酸化→与pyrin结合力增强→pyrin抑制炎症活性减弱临床表现：青春期起病PA：无菌性化脓性关节炎（PyogenicArthritis）P：坏疽性脓皮病（Pyoderma

GangrenosumAcne）A：痤疮和无菌性皮肤脓肿（Acne）治疗：IL-1和TNF-α拮抗剂、激素有效皮肤滑膜活检病理学改变多个多核巨细胞形成肉芽肿AIS诊断思路反复发作，多在儿童起病发热皮疹关节炎多系统表现炎症指标增高炎性体（inflammasome）自身炎症综合征的分类主要疾病的临床表现主要疾病的治疗NSAIDS免疫抑制剂糖皮质激素生物制剂其他预后PFAPA可用2mg/kg,st西咪替丁:20mg/kg,bid-tid自限性无后遗症报道MVD可用环孢素可用依那西普沙利度胺、免疫球蛋白、秋水仙碱可有终身周期性发热TRAPS1mg/kg.d,逐减依那西普:25mg/次,连用三天IL-1拮抗剂主要取决于肾脏淀粉样变性是否存在CINCA可用可用IL-1拮抗剂FMF对多发性浆膜炎和关节炎无效秋水仙碱：初始剂量为1