染色体病-2课件

染色体病1、染色体病研究简史2、染色体检查的临床指征3、染色体畸变4、常染色体病5、性染色体及其异常

常染色体病（autosomaldisease）是由于1～22号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。按照染色体畸变的特点可分为单体综合征、三体综合征、部分单体综合征和部分三体综合征四大类。大多数罕见的常染色体病仅见于自然流产的胚胎中。其共同的临床表现为生长发育迟缓、智力障碍和多发畸形，但由于额外的染色体所包含的基因不同，所以他们又有各自独特的表型。1、三体综合征

21三体综合征Down’s

syndrome

先天愚型18三体综合征13三体综合征21三体综合征Down’s

syndrome

是最常见的、最早能诊断的染色体疾病，也是导致先天性中度智力障碍最常见的遗传学原因。新生儿发病率为1/800。临床表现特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、低耳位、耳轮有角而重叠以及张口吐舌等智力障碍：患者智商（IQ）通常为30～60。生长发育迟缓和肌张力减退：出生体重偏低，肌张力低下，身材矮小，短颈，颈背皮肤松垂，手短而宽、通贯掌、小指弯曲以及有特征性的皮肤纹理（十指尺箕，掌远轴三射线等）。至少1/3的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管瘘等伴发症也较其它疾病常见。患白血病的风险为正常人群的15倍。a.标准型占95%其中约90%是由母源21号染色体减数分裂不分离所致，通常发生在减数分裂I期。约10%是由父源21号染色体减数分裂不分离所致，通常发生在减数分裂II期。核型：在母亲年龄超过35岁的活产儿或胎儿中，其发病率会明显升高。21号三体患者产生的机理2121212147,XX,+2145,XX,-21同源染色体配对染色体复制姊妹染色体不分离10%父源46,XX45,XX,-21和47,XX,+21同源染色体不分离90%母源与正常配子结合c.嵌合体型约占5%

体内既有正常核型的细胞，也有21三体核型的细胞。嵌合体型DS患者的表型比典型DS患者要轻，但患者表型差异较大，其可能是在早期胚胎发育中三体型细胞所占的比例不同所致。d.部分21三体型

部分21三体型是指21号染色体长臂某一区带有三个拷贝。由部分21三体引起的DS较为罕见，无明显染色体异常但有DS表型的患者则更为少见。通过对部分21三体患者的研究，可以推测21号染色体各区带与DS表型的关系。21号染色体仅包含243个基因，但DS患者基因型与表型的关系目前尚不十分清楚。主要临床表现:智力障碍、生长发育迟缓、胸骨短、严重的心脏畸形以及肌张力亢进等。颅面部的畸形包括小颌畸形、枕部突出、小耳以及低位耳等。双手呈特征性的握拳状：第3和第4指紧贴手掌，第2和第5指叠压于其上，手指弓形纹过多、通贯掌、指甲发育不良以及摇椅足等。母亲平均妊娠42周，常为过期生产，且母亲妊娠时感到胎动微弱，羊水多，胎盘小，常常只有一支脐动脉。

核型：

a.标准型占80%，核型为47,XX,+18或47,XY,+18

b.嵌合体型占10%，核型为46,XX/47,XX,+18

或46,XY/47,XY,+18

c.多重三体不足10%，如48,XXY,+18等。

13三体综合征（trisomy13syndrome,Patausyndrome）在活产儿中的发病率为1/20000～25000，女性多于男性。额外13号染色体多来源于母亲生殖细胞MI的染色体不分离，其发病风险随母亲的年龄增高而升高。13三体综合征患儿常有严重的中枢神经系统畸形，如无嗅脑畸形、前脑无裂畸形以及视神经发育不良等；颅面部的畸形包括：小头畸形、骨缝增宽、前额倾斜，顶骨和枕骨区头皮缺陷，小眼畸形，虹膜缺损，耳轮畸形，耳位低，唇/腭裂等；双手呈特征性的握拳状，轴后多指/趾，通贯掌以及摇椅足等；内脏畸形包括：先天性心脏病，主要为室间隔缺损，泌尿生殖道畸形，男性隐睾症，女性双角子宫和卵巢发育不全，多囊肾等。约50%患儿出生后一个月内死亡，平均生存期130天。主要临床表现：核型：a.标准型占80%，核型为47,XX,+13

或47,XY,+13b.易位型约占20%c.嵌合体型少见。用CGH技术查明患儿为13q部分三体综合征(1)

用CGH技术查明患儿为13q部分三体综合征(2)

13q12区带特异性探针FISH用CGH技术查明患儿为13q部分三体综合征(4)一个新的近端12p部分三体综合征的发现（2）在定位染色体断裂点FISH中所选用的BAC克隆一个新的近端12p部分三体综合征的发现（3）示12p12.3BACFISH检测结果pqp一个新的近端12p部分三体综合征的发现（4）

示采用SNPMapping100KArray全基因组拷贝数检测，查明12号染色体短臂重复11Mb先证者儿子Chr12.17688908bp-17940493bp28724178bp-28889151bp28724178bp–17688908bp=11Mb重复一个新的近端12p部分三体综合症的发现（5）示12p12.3BACFISH检测结果pqp一个新的近端12p部分三体综合征的发现（7）telcen示12p12.3（红）、12p11.22（绿）BACFISH检测结果（说明断裂发生在绿色Bac内，短臂顺位重复）p绿色靠近着丝粒pq一个新的近端12p部分三体综合征的发现（8）ABDEADCDCE祖父祖母先证者母亲儿子12号染色体短臂重复区域的微卫星标记分析图一个新的近端12p部分三体综合征的发现（9）12号染色体短臂重复区域的微卫星标记分析结果显示先证者异常染色体起源于母亲姐妹染色体单体重排一个新的近端12p部分三体综合症的发现（10）一个新的近端12p部分三体综合症的发现（11）确认了父子的复杂核型：

46,XY,inv(12)(p11.22q14.1)dup(12)(p12.3p11.22)，dup11Mb示先证者倒位、顺位重复12号染色体上基因位点的排列

示先证者精子形成中通过同源染色体配对与交换可能产生的精子类型一个新的近端12p部分三体综合症的发现（12）3、单体综合征某号染色体仅一条（21号、22号）4、部分单体综合征猫叫综合征(catcrysyndrome)是由5号染色体短臂5p15大片段缺失所致，因患儿喉肌发育不良导致婴儿期哭声似猫叫而得名。发生率约为1/20000～1/50000新生儿。猫叫综合征大多为染色体新发突变所致，约10%-15%的患者是由父母之一的染色体平衡易位所致。典型临床表现：严重的智力障碍、小头畸形、眼距宽、内眦赘皮、低位耳或伴有耳前皮赘、小颌以及心脏畸形等。箭头示患儿的一条5号染色体短臂部分缺失，患儿有小头畸形、眼距宽、内眦赘皮、双眼内斜视、眼裂下斜、鼻梁低平、鼻孔前倾、小颌等表型

是由包括4p16.3在内的4号染色体短臂末端缺失而导致的一种罕见的染色体疾病。约70%的患者为新发缺失，只有约10-15%的患者其父母为染色体平衡易位携带者主要的临床表现：典型的面部特征—“希腊头盔样面容”，一直延伸到前额的鼻梁、高前额、宽眼距、短人中、小颌等智力障碍宫内或出生后生长发育迟缓、肌张力低下癫痫发作Wolf-Hirschhorn综合征先证者为7岁男性患儿（图A)，因智力障碍（儿童适应行为量表测试ADQ为47，中度缺陷）、特殊面容（前额高，眼距宽，高而弓形的眉毛，牙齿发育不良，小颌，右耳前一皮赘，肌张力减退）、生长发育迟缓（12个月抬头，2岁走路，3岁开始说话。体查：身高105cm（<P3），体重16kg（P3~P25），头围48cm（<P3））、癫痫发作（1岁半开始癫痫发作）。到处求医，诊断不明，于2008年来我室遗传咨询门诊就诊。先证者妹妹（图B）有类似症状，但较轻微。一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（1）先证者G带核型图一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（2）先证者N带核型图一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（3）

先证者妹妹G带核型图一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（4）先证者母亲G带核型图一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（5）图示家系成员FISH分析结果及部分核型图.A、B、C分别为先证者母亲、先证者及其妹妹的FISH图，箭头所指为异常的4号染色体。绿色信号为包含WHS关键区的探针，定位于4p16.3；橙色信号为对照探针，定位于4q35.2。一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（6）母亲父亲先证者先证者妹妹46,XX,t(4;14)(p16.3;p12)46,XY46,XY,der(4)(4p16.3;14p12)

46,XX,der(4)(4p16.3;14p12)

一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（7）Illumina

550kBeadchip

检测发现4号染色体短臂末端存在约2,767,380bp

杂合性缺失。一个Wolf-Hirschhorn综合征家系的诊断（8）一例过度生长和重度智力低下患者的诊断（1）4p中间缺失23岁，身高180cm，体重74kg。长脸，下颌小，内眦赘皮，鹫形鼻，人中短；小耳，单耳轮，无耳垂；前额窄且短；腭弓高；脊柱右侧凸。四肢肌张力较高。性发育正常。重度智力低下，计算能力极差（1+1=2，1+2=4，2+3=？）；不认识钟表时间；语言交往能力尚可，能背诵学前班时学习过的简单儿歌及唐诗，基本生活能够自理；近期记忆力可，定位能力可，出门能够自己回来，理解判断力差。

Wolf-Hirschhornsyndrome

RP11-1150D2一例过度生长和重度智力低下患者的诊断（2）一例过度生长和重度智力低下患者的诊断（3）del(4)(p15.2p16.1)

Angelman综合征（Angelmansyndrome，AS）[OMIM105830]又叫快乐木偶综合征是由于母源染色体15q11-13区间微缺失或关键基因突变而导致的一种神经发育异常性遗传疾病由英国儿科医师HarryAngelman于1965年发现白人中发病率为1/10000-1/40000Angelman综合征（1）【典型临床表现】

智力低下癫痫发作共济失调严重语言发育迟缓、阵发性无原因大笑四肢颤抖动作下颚突出，张口吐舌，小头畸形，枕部扁平，毛发色素减少和蓝眼病（但并非所有患者均有上述典型症状）Angelman综合征（2）Angelman综合征（3）2005.8出生【发病机制】已知至少有4种机制可能导致本病发生。1、母源性染色体15q11.2-q13部分缺失

65%-75%的患者由母源性染色体15q11.2-q13部分缺失引起。缺失区间大小为3Mb-4Mb。2、UBE3A基因突变见于5%-11%的患者。UBE3A基因定位在15q11-13区域，编码泛素蛋白连接酶E3A，与细胞内蛋白质的泛素化和降解有关。有16个外显子，其中位于编码区的10个，位于5’非翻译区的6个，大小约120kb。3、15号染色体的单亲二体（UPD)

见于3%-7%的患者，单亲二体通常涉及整条染色体，大多数是合子形成后的错误导致，也有病例是减数分裂时不分离所致。Angelman综合征（4）4、印迹缺陷（Imprintingdefects，ID）在15q11-13中存在印迹中心（imprintingcentre，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构，DNA甲基化及基因表达。IC包含两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分则负责将母源转化为父源。Angelman综合征（5）在AS患者中发现IC的微缺失（约3%），大小从6kb到200kb不等，微缺失导致父源印迹转化为母源印迹过程失败导致其后代是父源印迹的纯合子，母源性基因不能表达，因而产生AS。

每对染色体中左侧表示母源染色体，右侧表示父源染色体，UPD是指单亲二倍体。（LedbetterDH，EngelE,1995，Uniparentaldisomyinhumans:Developmentofanimprintingmapanditsimplicationsforprenataldiagosis.HumMolGenet4:1757-1764）【遗传学检测】DNA甲基化检测：针对15q11-13区域的DNA甲基化检测可检出近78%的AS患者。FISH检测：主要检测微缺失患者，检出率在65%-75%之间。UBE3A基因突变分析：可检出约11%AS患者另有约1%患者为染色体易位或倒位，可用常规核型分析方法检查。【遗传】AS发病机制较多，对再发风险的准确估计有赖于对先证者发病原因的明确诊断。由微缺失和UPD导致的AS通常是新发的，其再发风险低于1%。值得注意的是母亲为UBE3A突变携带者时，其后代的再发风险为50%。Angelman综合征（6）15q26.3（RP11-1081A4）15q11.2（RP11-530H6）对照检测探针Angelman综合征缺失关键区域探针

父母患儿Angelman综合征（9）图示B16409（母亲）中期染色体双色荧光原位杂交结果（计数50个细胞）图示B16410（患儿）中期染色体双色荧光原位杂交结果（计数50个细胞）

B16410的分子细胞遗传学核型为：46,XY,ishdel(15)(q11.2q11.2)(RP11-1081A4-)

Angelman综合征（10）Prader-Willisyndrome(PWS)---张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征发病率1/10000-20000大部分为散发，少数为家族性Prader-Willi综合征（1）2003年出生，5岁，身高113cm,体重44.4kg，前额窄，大耳，小颌，短颈，漏斗胸，手足短小，隐睾，小阴茎，肌张力低，智力障碍，肥胖Prader-Willi综合征（2）肥胖、智力障碍、性腺功能减退、肢体短以及行为异常等症状【典型临床表现】【发病机制】是由于父源染色体15q11-13区间微缺失70%母源15号染色体单亲二体20-25%基因组印记5%Prader-Willi综合征（3）15q26.3（RP11-1081A4）15q11.2（RP11-530H6）对照检测探针PWS缺失关键区域探针B19139细胞类型细胞数百分比RP11-1081A4探针、RP11-530H6探针各具有2个信号0个0%RP11-1081A4探针具有1个信号、RP11-530H6探针具有2个信号50个100%Prader-Willi综合征（4）分子细胞遗传学核型为：46,XY,ishdel(15)(q11.2q11.2)(RP11-1081A4)1、染色体病研究简史2、染色体检查的临床指征3、染色体畸变4、常染色体病5、性染色体及其异常Y染色体Y染色体在男性发育过程中起重要作用，只要有Y染色体就是男性，无Y染色体就是女性。无精子因子（AZF）分为AZFa,AZFb,AZFc三个位点，在男性生殖细胞发育的不同时期起作用，每一位点缺失都可导致严重的无精症。约12%的非梗阻性无精症病例和6%的少精症病例与包含AZF因子在内的Y染色体长臂微缺失有关。AZF缺失是由Y染色体内同源重组导致。X染色体

不论男性还是女性，在二倍体的体细胞中，均只有一条有活性的X染色体，正常女性体细胞中的一条X染色体失活（Lyon假说），即在细胞间期螺旋化呈固缩状态，因此在核膜内缘可见一深染的小体，称为巴氏小体（Barrbody）。此外，在细胞周期的S期，失活X染色体的复制晚于未失活的X染色体，因此通过迟复制显带技术可将失活的和未失活的X染色体区分开。

X染色体失活中心（Xinactivationcenter，Xic）Xq13及此中心内的Xist

基因调控X染色体失活。Xist基因仅在失活的X染色体上表达，转录产物是非编码的长链RNA，此RNA会从Xic开始，逐渐将失活的X染色体包裹，募集染色体失活相关的组分，例如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色体组蛋白去酰化和DNA甲基化，导致基因沉默。

X染色体的部分失活约10%～15%的基因逃避了失活逃避失活的基因：①假常染色体区上的基因。②不在假常染色体区，但在Y染色体上有相应同源基因的基因。③在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性。异常X染色体的非随机失活正常情况下胚胎大约8细胞时期就开始发生X染色体随机失活。当某一X染色体存在自身的结构异常，那么这条异常的X染色体总是优先失活（环状X染色体除外,因为环状X染色体上的Xist基因不表达)。如果一条X染色体与常染色体发生易位，则正常的X染色体优先失活。70性染色体病是由于性染色体（X/Y）数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。占所有染色体病的1/3，总发病率约为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。主要表现为性征的发育不全或畸形，智力可正常，或轻度低下。表型较常染色体病轻。一般为散发。71主要的性染色体病特纳综合征（Turnersyndrome）克氏综合征（Klinefelter

syndrome）超Y综合征（XYYsyndrome）多X综合征（XXXsyndrome）72常见性染色体病的发病率73常见性染色体综合征综合征核型性染色体不分离母源性父源性Turner综合征45,X30%70%XXX综合征47,XXX90%MI78%MII22%10%Klinefelter综合征47,XXY54%MI75%MII25%46%MI100%XYY综合征47,XYY0100%74TurnersyndromeTurner综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。1938年Turner最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%75Turnersyndrome-核型分类核型频率（%）45,X5046,X,i(Xq)1545,X/46,XX1545,X/46,X,i(Xq)545,X,另一X染色体异常5其它45,X/?嵌合体576Turnersyndrome-临床表现

典型患者：身高不超过140cmXq缺失：身高相对正常含母源性X：平均身高较典型者高嵌合体：视嵌合比例而定

典型临床表现：身材矮小TS患者，17岁138cm153cm175cm77Turnersyndrome-临床表现面部异常：上颌骨狭窄、内眦赘皮、耳廓异常、面部色素痣，色素斑

颈部异常：后发际低、颈蹼、短颈78Turnersyndrome-临床表现四肢异常：肘外翻、膝关节异常、第四掌骨和/或足趾骨短小、指甲狭窄躯干异常：盾状胸、乳头间距宽、乳头发育不良、内陷100cm79Turnersyndrome-临床表现性发育异常早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状；青春期患者的卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下；大部分患者出现原发性闭经、不孕；外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。

80Turnersyndrome-临床表现智力发育智力在正常范围内，但低于其正常同胞部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差其他内脏畸形先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾81Turnersyndrome-染色体检查遗传学检查方法：

染色体检查（常规）

FISH、PCR（必要时，检测嵌合体）

CGHarray（新兴方法）产前诊断方法

检测孕妇血清抑制素A和hCG水平

B超胎儿染色体分析羊水细胞快速FISH

82B11953，女，25岁，Turner综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XX/47,XXX嵌合体83B11962，女，24岁，Turner综合征核型分析结果46,X,i(Xq)84Turnersyndrome-治疗激素治疗：9岁起：生长激素持续至骨骺闭合12岁起：雌激素诱导青春期改善第二性征发育促进月经来潮预防骨质增生月经来潮后：雌、孕激素周期性替代治疗，持续用药至40-50岁91285Klinefelter

syndrome又称XXY综合征或克氏综合征发病率1/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病核型比例47,XXY80-85%47,XXY/46,XY15%48,XXXY;48,XXYY;49,XXXXY<5%86Klinefelter'ssyndrome-临床表现典型表现

身材高大、细长、下肢较长

青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育

通常为不育，并因此就诊87患者29岁，婚后不育3年。身高178cm，体重86kg，智力稍差，无须，喉结不明显，腋毛、阴毛稀少，小阴茎，小睾丸88Klinefelter‘ssyndrome-治疗激素治疗雄激素替代疗法：12-14岁开始促进并维持第二性征发育、心理、行为发展注意预防前列腺肥大外科治疗

纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术心理治疗辅助生殖89XYYsyndrome发病率：1/1000（活产男婴）其他可能核型：48,XXYY/49,XXXYY具Klinefeltersyndrome和XYYsyndrome的表型通常在新生儿筛查时检出90XYYsyndrome-临床表型生长发育：与正常男性相同生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险与正常人无区别智商85-90：主要表现为语言能力差，阅读和拼写困难精神行为异常：注意力不集中，多动，易激惹部分患者：富有攻击性，并有心理问题

“Thisisanimportantpointtoemphasizebecauseofreportsinthe1960sand1970sthattheproportionofXYYmaleswaselevatedinprisonsandmentalhospitals,especiallyamongthetallestinmates.”