新版GMP培训教学课件

新版GMP相关内容培训

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1目录新版GMP变化风险管理现场管理与过程控制年度产品回顾供应商管理投诉变更偏差纠正与预防2目录新版GMP变化2新版GMP变化33质量管理与药品生产的关系实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针，每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。4质量管理与药品生产的关系实施GMP的目的是通过防止污染和差错质量管理与药品生产的关系所有不符合质量要求的原因：污染差错5质量管理与药品生产的关系所有不符合质量要求的原因：5质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的6质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量管理与药品生产的关系USP注射剂无菌测试结果：试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60000支试验方法：按美国药典无菌测试方法7质量管理与药品生产的关系USP注射剂无菌测试结果：7上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能通过“无菌”检验；一批产品的染菌率越低，根据无菌检验的结果来判定整批产品的无菌，其风险就越大。质量问题为何常常未检出来？8上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能通因此只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，但不代表我国现行规定不影响产品质量。9因此只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失新版GMP的主要变化新版GMP较之98版GMP的不同之处主要体现在以下三个方面：10新版GMP的主要变化新版GMP较之98版GMP的不同之处主要新版GMP的主要变化第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。11新版GMP的主要变化第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量新版GMP的主要变化第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备3~5年的管理经验。12新版GMP的主要变化第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关新版GMP的主要变化第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。A级相当于原来的百级；B级相当于原来的百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，有动态标准；D级相当于原来的十万级。13新版GMP的主要变化第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标新版GMP应对措施含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制，要求不高的产品，可放宽控制条件。对口服固体制剂来讲，关键的问题是防止交叉污染。14新版GMP应对措施含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制新版GMP应对措施写我所做，做我所写。写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。写的依据是什么？法规、验证、质量风险管理。15新版GMP应对措施写我所做，做我所写。15风险管理1616风险与风险管理的概念什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）17风险与风险管理的概念什么是风险？17风险与风险管理的概念18风险与风险管理的概念18风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。19风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综为什么要风险管理？药品制造过程中风险无处不在帮助管理者进行战略决策>决策的正确性>方法的正确性帮助管理者工作的计划性>在充分认识风险的基础上进行有效的计划>实现合理的资源分配保证实施20为什么要风险管理？药品制造过程中风险无处不在20GMP对风险管理的要求第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应21GMP对风险管理的要求第二章第四节质量风险管理21制药生产过程中的风险管理有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出相应风险因素，考虑更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。22制药生产过程中的风险管理有什么风险？22制药生产过程中的风险管理风险管理的原则：风险管理评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。23制药生产过程中的风险管理风险管理的原则：23风险管理的方法24风险管理的方法24风险评估25风险评估25风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。风险指示值=危害严重性指数值×危害发生频次指数值26风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑风险指数矩阵图低风险：1~5中风险：5~9高风险：10~2527风险指数矩阵图低风险：1~5中风险：5~9高风险：1风险分类系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性28风险分类系统风险（设施与人）28生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控、再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分生产过程中取样和检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）29生产中的质量风险管理应用验证29质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。30质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究30风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操作31风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。32风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。32现场管理与生产过程控制3333药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系34药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证34现场管理卫生管理洁具管理：分类、整洁工作服管理：按级别、区分更衣管理：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录35现场管理卫生管理35物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整36物料控制36现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好/运行/待修/停用各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名称/批号/生产开始时间公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等37现场管理标识37现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录/运行记录等）38现场管理员工培训38卫生-控制人员的行为在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。没有必要的事情，尽量不要交谈。洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

39卫生-控制人员的行为在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在

人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不同因人而异。40人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在40微生物污染是难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（≥5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（≥5um）说话1分钟可产生15,000~20,000个颗粒（≥5um）咳嗽可产生700,000~2,000,000个颗粒（≥5um）打喷嚏可产生1,400,000~2,000,000个颗粒（≥5um）41微生物污染是难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP42现场管理的目标要求：现场整洁、有序42生产过程控制系统的建立所有工序是否需要一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？检查复核人员是生产人员还是QA人员？检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？43生产过程控制系统的建立所有工序是否需要一一检查复核？43过程控制的目的为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。44过程控制的目的为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。45过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；45过程控制的职责生产技术部：制定工艺规范，负责实施生产、过程监控，从技术角度对工艺规范进行审核。工程技术部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。46过程控制的职责生产技术部：制定工艺规范，负责实施生产、过程监过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。47过程控制的时机与控制重点生产前：47生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的设备工艺参数应符合工艺文件规定。生产文件的检查。48生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类过程控制的时机与控制重点生产期间：应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，以确保各工序始终处于稳定状态。49过程控制的时机与控制重点生产期间：49过程控制的时机与控制重点生产过程结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。50过程控制的时机与控制重点生产过程结束后：50过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验51过程控制相关文件工艺规程51过程控制人员培训基本知识基本技能资格经过培训与考核人力资源部与使用部门共同认定52过程控制人员培训52过程控制生产管理—填写记录要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名。记录字迹清晰，使用水笔，不得使用铅笔。记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，不得使用修正液，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名并注明日期，且使原数据仍清晰可辨。53过程控制生产管理—填写记录要及时填写，字迹清晰，内容真实，数按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用“——”表示。内容与前项相同时应重复填写，不得用“‥”或“同上”等表示。禁止提前或拖后记录。品名不得简写，要填通用名称。54按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。填写日期一律横写，不得简写。如2012年5月1日（或2012.5.1）不得写成12，1/5，5/1等。操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。数据的修约应采用舍进修约原则，即“4”舍、“6”入，“5”留双。55操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。55过程控制异常情况处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录放行控制紧急程序处理预案培训执行记录放行控制56过程控制异常情况处理偏差处理紧急程序处理56

年度产品回顾5757什么是年度产品回顾？运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，制定预防措施，不断提高产品质量。58什么是年度产品回顾？运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性；质量标准生产工艺再验证的评估寻找改进产品或降低成本的途径评估变更控制系统的有效性提高GMP认证及监督检查的证明文件与管理层沟通的信息59实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性；5年度产品回顾的基本内容1产品基础信息产品编码、处方号、处方成分包装形式及规格有效期产品所用原辅料回顾包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。60年度产品回顾的基本内容1产品基础信息60回顾周期中每种产品所有生产批次的信息产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计分析、产品放行情况产品的成品检验结果回顾产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析、OOS分析61回顾周期中每种产品所有生产批次的信息61年度产品回顾基本内容2产品的质量信息产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果）不合格产品及返工产品的统计及分析（包括原因、数量及处理结果）返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）产品召回统计及分析（召回的批次、数量、原因、措施及有效性）产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）62年度产品回顾基本内容2产品的质量信息62产品的变更情况产品相关变更统计及分析（包括内容、申请事件及执行情况）产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更与产品相关的原辅料、包装材料的变更63产品的变更情况63产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结64产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）64年度产品回顾基本内容3验证情况回顾产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证关键设施设备的（空调、水、环境、压缩空气）验证法规执行情况产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾65年度产品回顾基本内容3验证情况回顾65CAPA管理上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认报告结论工艺是否受控建议的改进措施必要的纠正措施提出变更措施提出再验证的发起66CAPA管理66供应商管理6767供应商及采购管理供应商产品是公司产品的组成部分产品成本的80%来自供应商供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系68供应商及采购管理供应商产品是公司产品的组成部分68供应商管理的目的购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料保证公司产品质量的基本稳定促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系69供应商管理的目的购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料69供应商管理的工作范围选择和评价供应商对供应商的持续评价供应商考核（质量、交货期、服务等）供应商及采购相关的质量记录管理合格供应商清单新供应商评价表供应商审计报告供应商评价标准70供应商管理的工作范围选择和评价供应商70供应商管理的工作范围采购资料采购产品的标准相关要求采购的审批采购产品的检验检验标准及方法71供应商管理的工作范围采购资料71供应商管理的基本原则经过质量管理等确认合格的供应商方可作为供货单位采购人员只能从已经确认合格的供货单位采购物料物料接收部门只能接收来自合格供应商的物料供应商需定期进行重新确认72供应商管理的基本原则经过质量管理等确认合格的供应商方可作为供供应商审计的目的了解供应商的基本情况获悉供货的工艺质量信息查明供应商与现行药事法规的符合性查明供应商存在的偏差对需方质量的影响与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求73供应商审计的目的了解供应商的基本情况73供应商审核的层次产品层次：确认、改进供应商的产品质量，含正式供应前的产品或样品认可以及供货过程中的来料质量检查；工艺过程层次：包括供应商审核时工艺过程的评审，也包括供应过程中因质量不稳定而进行的供应商现场工艺确认与调整；74供应商审核的层次产品层次：74质量保证体系层次：对供应商的整个质量体系和过程、参照ISO9000标准或其他质量体系标准而进行的审核；公司层次：供应商审核的最高层次考察供应商的质量体系，还要审核供应商的经营管理水平、财务与成本控制、计划制造系统、设计工程能力等各主要企业管理过程。75质量保证体系层次：75供应商审计方法基于现有信息的基础信息评审问卷调查现场审计76供应商审计方法基于现有信息的基础信息评审76供应商质量体系审核管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目标与计划、质量管理体系、质量评审；资源管理：总则、人力资源、其他资源：信息、基础设施、工作环境；过程管理：总则、与顾客相关的过程、设计与开发、采购、生产与服务运作、不合格品的控制、售后服务；监测、分析与改进：总则、监测、数据分析、改进77供应商质量体系审核管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目投诉7878什么是投诉？用户或其他人员提供口头或书面方式所报告的制药企业所售药品可能的或事实上的质量缺陷或药物不良反应。79什么是投诉？用户或其他人员提供口头或书面方式所报告的制药企业为什么要进行客户投诉处理？了解企业产品质量信息或了解产品存在潜在质量问题；进行产品质量的改进；投诉处理是制药企业持续改进的动力；展示公司的形象，反映出公司管理水平；保护消费者的利益80为什么要进行客户投诉处理？了解企业产品质量信息或了解产品存在投诉的分类严重投诉也称紧急投诉，有可能对用户造成伤害的产品质量问题或严重不良反应所引起的用户投诉。重要投诉不对用户造成伤害，但对企业形象带来负面影响或长远的观点看会影响产品销售。81投诉的分类严重投诉81轻微投诉引起投诉的药品缺陷不影响临床疗效，药品符合质量指标。其他咨询性投诉恶意投诉82轻微投诉82投诉的来源患者医生医院药店批发商药检所、政府部门本公司销售员、医药代表83投诉的来源患者83投诉的方式信函传真电话来人84投诉的方式信函84投诉处理部门的职责及时与客户沟通，对客户投诉登记备案。判别每一项客户投诉是否适用于客户投诉汇报程序。每日复查新的客户投诉记录。在规定工作日（通常五个）内对受理的客户投诉做出评估。组织协调客户投诉的调查工作，包括在投诉记录中记录检验周期，决定附加检验计划等。如有必要，此部门应寻求其他部门协助调查原因，如QA，医学支持，销售部，产品支持，工程技术及产品开发部等。85投诉处理部门的职责及时与客户沟通，对客户投诉登记备案。85投诉处理部门的职责负责每月，每季度，每年的投诉趋势分析和汇报工作。审批所有客户投诉调查结果，确认调查分析准确完整，结论有效。通常在30个工作日内完成投诉的处理工作，对任何延误或特殊情况都必须做出解释并在投诉记录中明确记载。86投诉处理部门的职责负责每月，每季度，每年的投诉趋势分析和汇报投诉处理的步骤步骤1：投诉报告与等级步骤2：投诉调查步骤3：投诉处理87投诉处理的步骤步骤1：投诉报告与等级87变更管理8888变更的定义变更管理，又称变更控制，指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性。89变更的定义变更管理，又称变更控制，指当药品生产、质量控制、使为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量追踪。90为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。90变更管理的范围产品的上市和撤市厂房设施、布局公用系统，水、空调工艺设备原辅料、包装材料及其供应商标准和分析方法工艺及关键参数清洁规程与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等计算机软硬件影响法规注册、备案文件的变更等91变更管理的范围产品的上市和撤市91变更控制的流程变更申请变更审核批准申请确认试验法规批准批准实施实施追踪文件归档92变更控制的流程变更申请92偏差管理9393什么是偏差偏差是指对批准程序、指令或建立的标准的偏差，一般指非计划性的、不符合已建立的SOP、主批记录、法律法规文件、验证体系和测试方法、规格或其他标准的事件，该事件可能会影响生产物料的纯度、强度、功效或安全性，也可能会影响用于生产、储存、产品分发，及法律法规符合性、已验证的设备或工艺。94什么是偏差偏差是指对批准程序、指令或建立的标准的偏差，一般指GMP对偏差的定义任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告，偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。95GMP对偏差的定义任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量为什么进行偏差管理？偏差造成损失和风险对病人的风险报废返工客户满意度下降法律风险偏差管理的目的防止问题的重复发生增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程的不断革新和改进。96为什么进行偏差管理？偏差造成损失和风险96偏差的分类轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。重大偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按固定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。97偏差的分类轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产偏差管理的七个步骤第一阶段：偏差的报告第二阶段：偏差的评估第三阶段：偏差原因调查第四阶段：纠正预防措施的制定第五阶段：偏差报告的批准第六阶段：纠正预防措施的跟踪落实第七阶段：定期回顾和趋势分析98偏差管理的七个步骤第一阶段：偏差的报告98纠正和预防措施9999质量体系的实施朱兰三部曲质量计划-质量控制-质量改进戴明环PDCAPlan-Do-Check-Action计划-执行-检查-行动（处理）100质量体系的实施朱兰三部曲100CAPA的三个含义针对于某个质量问题的补救措施原因分析预防类似问题发生的措施CAPA是一个普适性的质量持续改进的理念和方法101CAPA的三个含义针对于某个质量问题的补救措施101CAPA的一般流程发现问题风险评估调查行动方案实施效果评估CAPA结束102CAPA的一般流程发现问题102CAPA管理的关注点CAPA是质量管理的核心-持续改进CAPA的管理难点原因的调查的针对性措施制定的系统性和有效性系统、关联措施的配套措施的制定与缺陷的风险相一致相关部门的协调公司持续改进机制的建立CAPA数据库的建立与维护定期的回顾CAPA是公司管理计划的一部分103CAPA管理的关注点CAPA是质量管理的核心-持续改进103

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1目录新版GMP变化风险管理现场管理与过程控制年度产品回顾供应商管理投诉变更偏差纠正与预防106目录新版GMP变化2新版GMP变化1073质量管理与药品生产的关系实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针，每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。108质量管理与药品生产的关系实施GMP的目的是通过防止污染和差错质量管理与药品生产的关系所有不符合质量要求的原因：污染差错109质量管理与药品生产的关系所有不符合质量要求的原因：5质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的110质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：质量管理与药品生产的关系USP注射剂无菌测试结果：试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：60000支试验方法：按美国药典无菌测试方法111质量管理与药品生产的关系USP注射剂无菌测试结果：7上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能通过“无菌”检验；一批产品的染菌率越低，根据无菌检验的结果来判定整批产品的无菌，其风险就越大。质量问题为何常常未检出来？112上述无菌测试结果的启示含有少量微生物污染产品的批次也有可能通因此只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，但不代表我国现行规定不影响产品质量。113因此只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失新版GMP的主要变化新版GMP较之98版GMP的不同之处主要体现在以下三个方面：114新版GMP的主要变化新版GMP较之98版GMP的不同之处主要新版GMP的主要变化第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。115新版GMP的主要变化第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量新版GMP的主要变化第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备3~5年的管理经验。116新版GMP的主要变化第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关新版GMP的主要变化第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。A级相当于原来的百级；B级相当于原来的百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，有动态标准；D级相当于原来的十万级。117新版GMP的主要变化第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标新版GMP应对措施含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制，要求不高的产品，可放宽控制条件。对口服固体制剂来讲，关键的问题是防止交叉污染。118新版GMP应对措施含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制新版GMP应对措施写我所做，做我所写。写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。写的依据是什么？法规、验证、质量风险管理。119新版GMP应对措施写我所做，做我所写。15风险管理12016风险与风险管理的概念什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）121风险与风险管理的概念什么是风险？17风险与风险管理的概念122风险与风险管理的概念18风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。123风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综为什么要风险管理？药品制造过程中风险无处不在帮助管理者进行战略决策>决策的正确性>方法的正确性帮助管理者工作的计划性>在充分认识风险的基础上进行有效的计划>实现合理的资源分配保证实施124为什么要风险管理？药品制造过程中风险无处不在20GMP对风险管理的要求第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应125GMP对风险管理的要求第二章第四节质量风险管理21制药生产过程中的风险管理有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出相应风险因素，考虑更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。126制药生产过程中的风险管理有什么风险？22制药生产过程中的风险管理风险管理的原则：风险管理评估的最终目的是在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。127制药生产过程中的风险管理风险管理的原则：23风险管理的方法128风险管理的方法24风险评估129风险评估25风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。风险指示值=危害严重性指数值×危害发生频次指数值130风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑风险指数矩阵图低风险：1~5中风险：5~9高风险：10~25131风险指数矩阵图低风险：1~5中风险：5~9高风险：1风险分类系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性132风险分类系统风险（设施与人）28生产中的质量风险管理应用验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控、再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分生产过程中取样和检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）133生产中的质量风险管理应用验证29质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。134质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究30风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操作135风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。136风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。32现场管理与生产过程控制13733药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系138药品质量实现基础-现场管理药品制造的质量保证34现场管理卫生管理洁具管理：分类、整洁工作服管理：按级别、区分更衣管理：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录139现场管理卫生管理35物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整140物料控制36现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好/运行/待修/停用各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名称/批号/生产开始时间公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等141现场管理标识37现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录/运行记录等）142现场管理员工培训38卫生-控制人员的行为在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。没有必要的事情，尽量不要交谈。洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

143卫生-控制人员的行为在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在

人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不同因人而异。144人体是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在40微生物污染是难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（≥5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（≥5um）说话1分钟可产生15,000~20,000个颗粒（≥5um）咳嗽可产生700,000~2,000,000个颗粒（≥5um）打喷嚏可产生1,400,000~2,000,000个颗粒（≥5um）145微生物污染是难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP146现场管理的目标要求：现场整洁、有序42生产过程控制系统的建立所有工序是否需要一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？检查复核人员是生产人员还是QA人员？检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？147生产过程控制系统的建立所有工序是否需要一一检查复核？43过程控制的目的为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。148过程控制的目的为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。149过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；45过程控制的职责生产技术部：制定工艺规范，负责实施生产、过程监控，从技术角度对工艺规范进行审核。工程技术部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。150过程控制的职责生产技术部：制定工艺规范，负责实施生产、过程监过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。151过程控制的时机与控制重点生产前：47生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的设备工艺参数应符合工艺文件规定。生产文件的检查。152生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类过程控制的时机与控制重点生产期间：应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，以确保各工序始终处于稳定状态。153过程控制的时机与控制重点生产期间：49过程控制的时机与控制重点生产过程结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。154过程控制的时机与控制重点生产过程结束后：50过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验155过程控制相关文件工艺规程51过程控制人员培训基本知识基本技能资格经过培训与考核人力资源部与使用部门共同认定156过程控制人员培训52过程控制生产管理—填写记录要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名。记录字迹清晰，使用水笔，不得使用铅笔。记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，不得使用修正液，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名并注明日期，且使原数据仍清晰可辨。157过程控制生产管理—填写记录要及时填写，字迹清晰，内容真实，数按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用“——”表示。内容与前项相同时应重复填写，不得用“‥”或“同上”等表示。禁止提前或拖后记录。品名不得简写，要填通用名称。158按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。填写日期一律横写，不得简写。如2012年5月1日（或2012.5.1）不得写成12，1/5，5/1等。操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。数据的修约应采用舍进修约原则，即“4”舍、“6”入，“5”留双。159操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。55过程控制异常情况处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录放行控制紧急程序处理预案培训执行记录放行控制160过程控制异常情况处理偏差处理紧急程序处理56

年度产品回顾16157什么是年度产品回顾？运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，制定预防措施，不断提高产品质量。162什么是年度产品回顾？运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性；质量标准生产工艺再验证的评估寻找改进产品或降低成本的途径评估变更控制系统的有效性提高GMP认证及监督检查的证明文件与管理层沟通的信息163实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性；5年度产品回顾的基本内容1产品基础信息产品编码、处方号、处方成分包装形式及规格有效期产品所用原辅料回顾包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。164年度产品回顾的基本内容1产品基础信息60回顾周期中每种产品所有生产批次的信息产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计分析、产品放行情况产品的成品检验结果回顾产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析、OOS分析165回顾周期中每种产品所有生产批次的信息61年度产品回顾基本内容2产品的质量信息产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果）不合格产品及返工产品的统计及分析（包括原因、数量及处理结果）返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）产品召回统计及分析（召回的批次、数量、原因、措施及有效性）产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）166年度产品回顾基本内容2产品的质量信息62产品的变更情况产品相关变更统计及分析（包括内容、申请事件及执行情况）产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更与产品相关的原辅料、包装材料的变更167产品的变更情况63产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结168产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）64年度产品回顾基本内容3验证情况回顾产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证关键设施设备的（空调、水、环境、压缩空气）验证法规执行情况产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾169年度产品回顾基本内容3验证情况回顾65CAPA管理上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认报告结论工艺是否受控建议的改进措施必要的纠正措施提出变更措施提出再验证的发起170CAPA管理66供应商管理17167供应商及采购管理供应商产品是公司产品的组成部分产品成本的80%来自供应商供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系172供应商及采购管理供应商产品是公司产品的组成部分68供应商管理的目的购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料保证公司产品质量的基本稳定促进供户提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系173供应商管理的目的购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料69供应商管理的工作范围选择和评价供应商对供应商的持续评价供应商考核（质量、交货期、服务等）供应商及采购相关的质量记录管理合格供应商清单新供应商评价表供应商审计报告供应商评价标准174供应商管理的工作范围选择和评价供应商70供应商管理的工作范围采购资料采购产品的标准相关要求采购的审批采购产品的检验检验标准及方法175供应商管理的工作范围采购资料71供应商管理的基本原则经过质量管理等确认合格的供应商方可作为供货单位采购人员只能从已经确认合格的供货单位采购物料物料接收部门只能接收来自合格供应商的物料供应商需定期进行重新确认176供应商管理的基本原则经过质量管理等确认合格的供应商方可作为供供应商审计的目的了解供应商的基本情况获悉供货的工艺质量信息查明供应商与现行药事法规的符合性查明供应商存在的偏差对需方质量的影响与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求177供应商审计的目的了解供应商的基本情况73供应商审核的层次产品层次：确认、改进供应商的产品质量，含正式供应前的产品或样品认可以及供货过程中的来料质量检查；工艺过程层次：包括供应商审核时工艺过程的评审，也包括供应过程中因质量不稳定而进行的供应商现场工艺确认与调整；178供应商审核的层次产品层次：74质量保证体系层次：对供应商的整个质量体系和过程、参照ISO9000标准或其他质量体系标准而进行的审核；公司层次：供应商审核的最高层次考察供应商的质量体系，还要审核供应商的经营管理水平、财务与成本控制、计划制造系统、设计工程能力等各主要企业管理过程。179质量保证体系层次：75供应商审计方法基于现有信息的基础信息评审问卷调查现场审计180供应商审计方法基于现有信息的基础信息评审76供应商质量体系审核管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目标与计划、质量管理体系、质量评审；资源管理：总则、人力资源、其他资源：信息、基础设施、工作环境；过程管理：总则、与顾客相关的过程、设计与开发、采购、生产与服务运作、不合格品的控制、售后服务；监测、分析与改进：总则、监测、数据分析、改进181供应商质量体系审核管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目投诉18278什么是投诉？用户或其他人员提供口头或书面方式所报告的制药企业所售药品可能的或事实上的质量缺陷或药物不良反应。183什么是投诉？用户或其他人员提供口头或书面方式所报告的制药企业为什么要进行客户投诉处理？了解企业产品质量信息或了解产品存在潜在质量问题；进行产品质量的改进；投诉处理是制药企业持续改进的动力；展示公司的形象，反映出公司管理水平；保护消费者的利益184为什么要进行客户投诉处理？了解企业产品质量信息或了解产品存在投诉的分类严重投诉也称紧急投诉，有可能对用户造成伤害的产品质量问题或严重不良反应所引起的用户投诉。重要投诉不对用户造成伤害，但对企业形象带来负面影响或长远的观点看会影响产品销售。185投诉的分类严重投诉81轻微投诉引起投诉的药品缺陷不影响临床疗效，药品符合质量指标。其他咨询性投诉恶意投诉186轻微投诉82投诉的来源患者医生医院药店批发商药检所、政府部门本公司销售员、医药代表187投诉的来源患者83投诉的方式信函传真电话来人188投诉的方式信函84投诉处理部门的职责及时与客户沟通，对客户投诉登记备案。判别每一