缺血性卒中二级预防的疾病综合管理

缺血性卒中二级预防的疾病综合管理卒中仍是中国巨大的医疗和经济负担来自中国国家卒中数据库(CNSR)，共涉及14702例缺血性卒中患者，结果显示1：现存卒中患者750万每年有250万中国人新发卒中每年有160万中国人死于卒中卒中超过心脏病，是我国人群总死亡第一位原因利用国家卫生服务调查数据，推算中国脑血管病直接经济负担及其变化情况，结果显示2：≥30岁人群脑血管病直接经济负担从1993年的84.73亿元上升至2008年的1031.25亿元，去除物价影响后，实际增长5.3倍，年均增速为13.1％LiuL,etal.Stroke,2011;42(12):3651-3654;陈静,等.中华流行病学杂志,2014;35(11):1263-1266REACH研究显示：40%的脑血管病患者

合并冠心病或外周动脉疾病CAD:冠状动脉病；CVD：脑血管病；PAD：外周动脉病共68236例患者入组REACH研究，其中18992例患有脑血管病(CVD)。脑血管病患者中，卒中53.7%，TIA27.7%，卒中合并TIA18.5%RötherJ,etal.CerebrovascDis,2008;25:366-374多部位血管病变患者更易发生缺血事件将仅含多危险因素(≥3个)的患者的病变部位设为0，包括有无症状性的劲动脉斑块及踝臂指数降低的人群；多部位动脉粥样硬化性心血管疾病指CVD、CAD、PAD中至少包含两项。5.31%12.58%21.14%26.27%有多部位动脉粥样硬化性心血管疾病的患者比单一部位患者发生缺血事件的概率增加约1倍缺血事件：血管源性死亡、MI、卒中、伴或不伴入院StegPG,etal.JAMA,2007;297(11):1197-1206Nonemultiple

riskfactorsonly(n=11587)1location(n=42716)2location(n=9542)3location(n=1132)048121620242832CVDeathNonfatalMINonfatalStrokeCVDeathMIand/orStrokeCVDeathMIStrokeand/orHospitalizationPatients,%SymptomaticDiseaseLocations,No.卒中危险分层工具ESSEN评分中

所列危险因素大部分为血管因素ESRS(EssenStrokeRiskScore)是基于CAPRIE研究卒中亚组的卒中预测模型，有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险危险因素分数年龄<65岁0年龄65-75岁1>75岁2高血压1糖尿病1既往心肌梗死1其他心血管疾病(除外心肌梗死和房颤)1周围血管病1吸烟1除本次事件外的既往TIA或缺血性卒中1总分90-2分：低危患者；3-6分：高危患者；7-9分：极高危患者CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348:1329-39缺血性卒中二级预防的关键脑卒中二级预防的关键在于：对脑卒中病因的诊断及危险因素的认识医生应充分利用现有的有循证医学证据的检查手段，对患者进行全面的风险评估及病因诊断针对不同病因，并根据危险因素的多寡和严重程度，对不同复发风险的患者进行分层，制定出具有针对性的个体化的治疗方案2010中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中华神经科杂志.2010;43(2):154-160中国指南中所列的缺血性卒中危险因素不可干预因素年龄性别种族家族遗传可干预因素高血压吸烟糖尿病心脏病血脂异常大量饮酒缺乏体力活动颈动脉狭窄中华神经科杂志.2015;48(8):629-643.缺血性卒中二级预防的综合管理非药物治疗药物治疗生活方式的改变药物治疗主要内容根据病因的进行的抗栓治疗危险因素的控制高血压糖尿病高血脂2014中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南：

心源性缺血性卒中二级预防的抗栓药物推荐病因推荐治疗方案房颤可以接受抗凝治疗：华法林(IA)不能接受抗凝治疗：氯吡格雷+阿司匹林(IA)急性心肌梗死阿司匹林(IA)左心室血栓华法林(IIB)瓣膜性心脏病风湿性二尖瓣：华法林(IIIC)已规范使用抗凝剂仍出现栓塞事件复发的风湿性二尖瓣：华法林+抗血小板(IIIC)二尖瓣脱垂：抗血小板(IIIC)二尖瓣关闭不全：华法林(IIIC)二尖瓣钙化：抗血小板或华法林(IVD)主动脉瓣病变：抗血小板(IIIC)有人工机械瓣膜：华法林(IIB)有人工生物瓣膜或风险较低的机械瓣膜：华法林(IIB)抗凝已达标仍出现缺血性卒中：华法林+抗血小板(IIIC)扩张性心肌病华法林或抗血小板(IIIC)心力衰竭抗血小板(IIIC)中华神经科杂志.2010;48(4):258-273氯吡格雷在卒中领域中国获批适应症：近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用氯吡格雷非心源性缺血性卒中二级预防：

抗凝vs抗血小板？WARSS研究是一项多中心、双盲、随机研究，共纳入2206例缺血性卒中患者，平均随访10个月。结果显示与阿司匹林相比，华法林不能降低卒中复发发生风险，同时显著增加出血事件发生率17.8%16.0%华法林vs阿司匹林HR1.13(0.92-1.38)P=0.25卒中或死亡发生率(%)MohrJP,etal.NEnglJMed,2001;345(20):1444-14512009年ATT荟萃分析结果显示，

阿司匹林有效预防缺血性卒中的发生2009年ATTMeta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究阿司匹林更优阿司匹林更差二级预防HR0.78(0.61-0.99)P=0.04年事件率比(95%CI)阿司匹林vs安慰剂AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-18602009

ATTMeta分析：阿司匹林显著增加颅外大出血、出血性或致死性出血性卒中发生风险2009年ATTMeta分析，纳入6项一级预防研究以及16项二级预防研究2.69(1.25-5.76)1.39(1.08-1.78)1.74(1.20-2.53)颅外大出血出血性卒中致死性出血性卒中阿司匹林更优阿司匹林更差年事件率比(95%)阿司匹林vs安慰剂AntithromboticTrialists'(ATT)Collaboration,etal.Lancet,2009;373(9678):1849-1860CAPRIE研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低

包括缺血性卒中在内的缺血事件终点发生风险复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043CAPRIE研究：前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339CAPRIE研究：氯吡格雷胃肠道出血事件

发生率显著低于阿司匹林CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫降低

缺血性卒中复发风险与氯吡格雷无显著差异PRoFESS研究是一项随机双盲，2×2析因设计，共纳入20332例缺血性卒中/TIA患者，其中18%中国患者，长期随访2.5年。SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫

较氯吡格雷出血事件发生风险显著增加颅内出血包括致死性或非致死性出血性卒中、眼内出血、非卒中颅内出血1.42(1.11-1.83)1.15(1.00-1.32)出血事件HR(95%CI)大出血事件颅内出血事件氯吡格雷组更优阿司匹林+缓释双嘧达莫组更优SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251不同的病因，不同的治疗选择心源性缺血性卒中非心源性缺血性卒中抗凝药√抗血小板药√√中华神经科杂志.2010;43(2):154-160缺血性卒中二级预防中抗血小板治疗的

指南推荐-首选氯吡格雷卒中后加患者二字卒中后加患者二字中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.Stroke.2014;45:2160-2236.中国专家共识建议：轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗21天，随后氯吡格雷单药治疗90天轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90天。此后氯吡格雷、阿司匹林可作为长期二级预防一线用药(I/A)2014TIA与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识1短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.氯吡格雷在卒中领域中国获批适应症：近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用氯吡格雷权威指南推荐：轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗，此后氯吡格雷单药可作为长期二级预防一线用药轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90天。此后氯吡格雷、阿司匹林可作为长期二级预防一线用药

(I/A)2014TIA与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识1轻型缺血性脑卒中患者(NIHSS评分≤3分)给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天后，可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药(I/A)2014中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南21.短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.2.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志2015;48(4):258-273.氯吡格雷在卒中领域中国获批适应症：近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用氯吡格雷药物治疗主要内容根据病因的进行的抗栓治疗危险因素的控制高血压糖尿病高血脂高血压增加卒中复发风险纳入1个月内发生卒中的662例患者进行的基于人群的队列研究，随访至48个月(平均随访24个月)。AlterM,etal.Stroke,1994;25(8):1605-1610061218243036421020304050%卒中复发累积风险P=0.01NoHTN(N=252)HTN(N=369)卒中后时间(月)降压治疗显著降低卒中复发风险7项随机对照研究的Meta分析，共涉及15527例发生过卒中或TIA的患者。RashidP,etal.Stroke,2003;34(11):2741-2748PROGRESS研究：患者基线血压水平越高，

接受降压治疗更显著降低卒中复发风险PROGRESS研究(培哚普利预防卒中复发研究)是一项随机安慰剂对照研究，共纳入6105例5年内患过TIA或卒中的患者，排除SAH(蛛网膜下腔出血)。ArimaH,etal.JHypertens,2006;24(6):1201-1208缺血性卒中二级预防指南

对降压药物的选择没有明确的推荐降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、脑卒中的特点和患者3方面因素(II,B)2014中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.LIFE研究：与阻滞剂相比，糖尿病合并高血压患者使用ARB更显著降低心血管事件发生风险“氯沙坦干预降低高血压患者终点事件(LIFE)研究”是一项随机、双模拟、平行试验。1195例糖尿病患者亚组分析，平均随访4.7年。复合心血管事件：心血管死亡、心梗、卒中复合心血管事件发生率阿替洛尔(n=609)氯沙坦(n=586)23%18%随访时间(月)LindholmLH.Lancet,2002;359(9311):1004-1010降压治疗的血压目标水平？在参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下收缩压≥140/舒张压≥90mmHg(I,A)启动降压标准：启动降压时机：发病数天后(I,A)中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.高血糖显著增加缺血性卒中复发风险对卒中数据库(StrokeDataBank)中1273例缺血性卒中患者进行的前瞻性研究，中位随访13个月。糖尿病史患者，2年缺血性卒中复发风险显著增加166.3%5年卒中复发风险显著增加2110%RR1.663(1.142-2.423)纳入370例卒中发作患者，其中351例患者生存时间>2天，98%进入为期5年的队列分析。HR2.1(0.95-4.4)HierDB,etal.Stroke,1991;22(2):155-161HankeyGJ,etal.Stroke,1998;29(12):2491-2500ADVANCE研究：长期随访5年，强化降糖显著降低包括卒中在内的主要复合终点事件发生率ADVANCE研究纳入11140例年龄≥55岁的2型糖尿病患者，随机分入标准血糖控制组或强化血糖控制组。强化治疗组接受格列齐特缓释片联合其他药物，HbA1c控制在≤6.5%；标准治疗组接受格列齐特缓释片治疗，HbA1c控制在≤7.3%。中位随访5年。主要复合终点事件为主要大血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管相关死亡)和主要微血管事件(新发或恶化的肾病和视网膜病变)的复合终点。10%HR0.90(0.82to0.98)20.0%18.1%ADVANCE

CollaborativeGroup.NEnglJMed,

2008;358(24):2560-2572降糖治疗的血糖目标水平？HbA1c<7%(I,B)糖尿病血糖控制靶目标：对于高危2型糖尿病患者血糖过低可能带来危害(增加病死率，I,A)。成年人中糖尿病高危人群的定义：在成年人(>18岁)中，具有下列任何一个及以上的糖尿病危险因素者：(1)年龄≥40岁；(2)有糖调节受损史；(3)超重(BMI≥24kg/m2)或肥胖(BMI≥28kg/m2)和(或)中心型肥胖(男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm)；(4)静坐生活方式；(5)一级亲属中有２型糖尿病家族史；(6)有巨大儿(出生体重≥4kg)生产史或妊娠糖尿病史的妇女；(7)高血压［收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)］，或正在接受降压治疗；(8)血脂异常［高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.91mmol/L(≤35mg/dl)、甘油三酯≥2.22mmol/L(≥200mg/dl)］，或正在接受调脂治疗；(9)动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者；(10)有一过性类固醇糖尿病病史者；(11)多囊卵巢综合征(PCOS)患者；(12)长期接受抗精神病药物和(或)抗抑郁药物治疗的患者。(参考：中国2型糖尿病防治指南(2013年版))中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.血清胆固醇水平与缺血性卒中

发生风险呈正相关一项前瞻性队列研究，共纳入787443例参与者，其中6328例发生缺血性卒中。随访10年。EbrahimS,etal.BMJ,2006;333(7557):22SPARCL研究：

强化降脂可显著降低缺血性卒中复发风险SPARCL研究(强化降胆固醇治疗预防卒中研究)共纳入4731例无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或TIA病史的受试者，接受阿托伐他汀80mg(n=2365)或安慰剂(n=2366)治疗，中位随访时间4.9年。16%11.2%13.1%AmarencoP,etal.NEnglJMed,2006;355(6):549-559HPS研究：糖尿病患者在现有最佳治疗基础上，联合他汀类药物显著降低卒中发生率HPS研究(英国医疗研究委员会与英国心脏病基金会心脏保护研究)：一项大规模随机双盲研究，共纳入20536例高危患者，其中5963例为糖尿病患者。随访5年。CollinsR,etal.Lancet,2003;361(9374):2005-2016采用他汀治疗进行二级预防

显著降低脑血管事件发生风险17%一项纳入61项研究，共涉及187038例患者的荟萃研究，平均试验时间为140周(2.7年)。其中二级预防研究共28项。NaciH,etal.QJM,2013;106(4):299-3062014中国卒中二级预防指南推荐对于LDL-C≥2.6mmol/L的非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，推荐强化他汀类药物治疗以降低脑卒中和心血管事件风险（I，A）对于LDL-C<2.6mmol/L的缺血性脑卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀类药物治疗（II，C）由颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%~99%）导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件风险，推荐目标值为LDL-C≤1.8mmol/L（I，B）中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.缺血性卒中二级预防的综合管理非药物治疗药物治疗生活方式的改变颈动脉狭窄进展

显著增加同侧脑血管事件发生风险共纳入62例患者，65处无症状颈动脉狭窄(ACS)≥50%。中位随访18.9个月。对各危险因素与同侧脑血管事件发生风险之间的关系进行分析，结果显示：颈动脉狭窄进展患者的同侧脑血管事件发生风险显著增加6倍。MonoML,etal.CerebrovascDis,2012;34:343–350NASCET研究：CEA显著降低同侧颈动脉

中重狭窄患者卒中复发风险北美症状性颈动脉内膜切除试验(NASCET)在美国、加拿大50个中心开展，比较了颈动脉内膜剥脱术(CEA)和内科保守方法治疗颈动脉疾病在卒中二级预防中的疗效，研究随访8年。患者颈动脉狭窄分层：严重狭窄(70-99%)、重度狭窄(50-69%)、轻度狭窄(<50%)(年)BarnettHJ,etal.NEnglJMed,1998;339(20):1415-1425CAVATAS研究：

CAS长期预防卒中发生与CEA相似一项多中心、随机研究。共纳入504例由于颈动脉狭窄而进行血管内介入治疗(n=251)或颈动脉内膜剥脱术(n=253)。CAS：颈动脉血管成形及支架植入术无同侧卒中生存率CAVATASinvestigators.Lancet,2001;357:1729-1737但是，荟萃分析结果显示，CAS在30天内卒中或死亡风险较CAE显著增加荟萃分析，共纳入2项队列研究和8项CEA和CAS比较的随机双盲对照研究，共涉及患者3580例。BrahmanandamS,etal.JVascSurg,2008;47:343-349指南关于CEA部分的推荐推荐意见对于近期发生TIA或6个月内发送缺血性脑卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄(70%-99%)的患者，如果预计围手术期死亡和卒中复发<6%，推荐进行CEA或CAS治疗(I类，A级证据)。CEA或CAS的选择应依据患者个体化情况(II级推荐，B级证据)。对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性脑卒中合并同侧颈动脉颅外段中度狭窄(50%-69%)的患者，如果预计围手术期死亡和卒中复发<6%，推荐进行CEA或CAS治疗(I类，A级证据)。CEA或CAS的选择应依据患者个体化情况(II级推荐，B级证据)。颈动脉颅外段狭窄程度<50%时，不推荐行CEA或CAS治疗(I类，A级证据)。当缺血性脑卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治疗指征时，如果无早期再通禁忌症，应再2周内进行手术(II级推荐，B级证据)。中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.SAMMPRIS研究：

缺血性卒中患者采用颅内动脉支架植入术的主要终点事件累积发生率显著高于积极药物治疗SPMMPRIS研究是一项前瞻性、随机研究，纳入451例发病30天内的TIA或非致残性缺血性卒中患者且存在颅内大动脉严重狭窄70-99%，随机接受积极药物治疗(n=227)或联合Wingspan支架植入术(n=224)，其中积极药物组采用抗血小板治疗、血管危险因素强化管理以及生活方式的改变，美国共50家中心参与研究。中位随访32.4个月。主要终点事件：入组后30天内卒中或死亡、或入组30天后靶动脉区缺血性卒中、或随访中靶动脉血运重建后30天内任何卒中或死亡DerdeynCP,etal.Lancet,2014;383:333-341指南关于颅内外动脉狭窄血管内治疗的推荐推荐意见：对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄≥70%的缺血性脑卒中或TIA患者，在标准内科药物治疗无效的情况下，可选择血管内介入治疗作为内科药物治疗的辅助技术手段，但患者的选择应严格和慎重(III级推荐，C级证据)。推荐意见：症状性颅外椎动脉粥样硬化性狭窄患者，内科药物治疗无效时，可选择支架置入术作为内科药物治疗辅助技术手段(II级推荐，C级证据)。中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.缺血性卒中二级预防的综合管理非药物治疗药物治疗生活方式的改变10年生存分析：吸烟显著增加包括卒中在内的血管事件/死亡发生风险纳入1589例首次中或复发性卒中患者。经过10年的随访，记录所有的死亡、卒中复发和急性MI。血管事件：卒中、MIKimJ,etal.Stroke,2012;43:3173-3178被动吸烟同样增加缺血性卒中发生风险SHS：二手烟*OR根据年龄、婚姻状态、教育背景、运动、饮酒量、BMI、SBP、TC、TG、高血压和糖尿病史、CHD或卒中家族史进行校正基于人群进行的横断面研究，研究观察二手烟和心血管疾病之间的关系，特别是PAD和卒中。纳入中国北京从未吸烟的1209例女性。HeY,etal.Circulation,2008;118:1535-1540Framingham研究：

戒烟显著降低卒中发生风险不吸烟者曾经吸烟者吸烟者采用framingham心脏研究中的患者，共纳入4255例未发生卒中或TIA的患者，随访26年，评估吸烟对卒中发生的影响。Framingham研究显示：戒烟2年后卒中风险明显下降，5年后接近不吸烟者的水平。WolfPA,etal.JAMA,1988;259(7):1025-1029关于吸烟的指南推荐推荐意见建议有吸烟史的缺血性脑卒中或TIA患者戒烟(I级推荐，A级证据)。建议有吸烟史的缺血性脑卒中或TIA患者避免被动吸烟，远离吸烟场所(II级推荐，B级证据)。可能有效的戒烟手段包括劝告、尼古丁替代产品或