试述早期胃癌的外科治疗现状和面临问题

试述早期胃癌的外科治疗现状和面临问题[摘要]随着我国经济社会发展和人民健康意识的提升，我国胃癌的早期诊断率不断提升。外科手术治疗作为早期胃癌的有效治疗手段，在早期胃癌的治疗中发挥着越来越重要的作用。在确保早期胃癌R0切除的前提下，尽可能保存残胃功能、降低对胃癌病人术后生活质量的影响，是早期胃癌外科治疗的研究主线。随着越来越多临床研究的发表，早期胃癌的功能保留手术已逐渐被大家所接受。尽管如此，早期胃癌的外科治疗仍有一些问题亟待解决。此文结合北京大学肿瘤医院对于早期胃癌的临床诊疗经验，述评了我国早期胃癌外科治疗的现状和面临的若干问题。[关键词]早期胃癌；功能保留手术胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的恶性肿瘤之一。胃癌的分期是影响胃癌预后的重要因素，早期胃癌的五年生存率在东亚人群可达90%以上。和日韩等东亚国家不同，我国的胃癌病人以局部进展期为主，早期胃癌的占比较低[1]。根据中国胃肠肿瘤外科联盟的数据，在全国95家胃癌诊疗中心2014—2017年的胃癌手术病例共134111例，其中早期胃癌约占19.7%[2]。随着我国人民生活水平的提高和胃镜筛查技术的普及，我国早期胃癌病人的检出率正不断增加。近年来，早期胃癌的治疗手段已经有了快速进展。根治性R0切除是治愈早期胃癌的唯一手段。根据早期胃癌的TNM分期、病理类型、病变大小等特点，可选择内镜手术、腹腔镜或开放切除的外科手术。对于不符合内镜手术适应证或存在内镜治疗禁忌证的病人，外科手术是标准的早期胃癌治疗方式[3]。近年来，国内外同道对早期胃癌的外科治疗做出了诸多探索，如何在保证根治性R0切除的基础上，最大程度的缩小外科手术范围、减少手术创伤和降低对生活质量的影响，是早期胃癌外科治疗研究的焦点。一、早期胃癌的开放手术与腹腔镜手术开放手术是内镜手术适应证之外的早期胃癌病人的标准治疗方式。腹腔镜手术具有创伤小，病人术后恢复快等优势，中、日、韩等国目前均有相关临床研究评估腹腔镜技术在胃癌手术中的应用。日本JCOG0703研究已经证实腹腔镜辅助远端胃癌根治术在早期胃癌治疗中的安全性[4]。韩国的KLASS01研究、日本的JCOG0912等Ⅲ期研究结果也提示，腹腔镜辅助胃癌手术能够在保证安全的前提下达到与开放手术相同的肿瘤学结果[5-6]。而我国胃癌诊疗规范中提出对于临床Ⅰ期胃癌，腹腔镜手术可以作为根治性远端胃切除常规手术入路。腹腔镜下全胃切除手术效果目前尚无定论，仅推荐在临床研究中开展[3]。二、早期胃癌手术范围的要求NCCN指南中并没有单独指出早期胃癌手术与进展期胃癌手术的区别。欧洲胃癌诊疗指南中则对早期胃癌的手术范围有单独要求：对于淋巴结阴性的病人，淋巴结清扫范围根据原发肿瘤位置行D1＋α（D1＋第7组淋巴结）或D1＋β（D1＋第7、8a及9组淋巴结）清扫。对于淋巴结阳性的早期胃癌病人，该指南建议行标准胃癌D2根治术[7]。而日本JGCA胃癌治疗指南对早期胃癌的手术范围界定更加具体：对于cT1期的肿瘤，大体切缘距离推荐为至少2cm。对于淋巴结阴性者，可根据肿瘤位置行改良胃切除术，包括保留幽门胃切除术及近端胃切除术；对于淋巴结阳性病人，则行标准手术，包括全胃切除术及远端胃切除术。在该指南中，淋巴结阴性的T1a及部分T1b（分化型，肿瘤直径≤1.5cm）病人可行D1淋巴结清扫术，其他T1bN0病人则行D1＋淋巴结清扫术；淋巴结阳性病人则推荐行标准的D2淋巴结清扫术[8]。三、早期胃癌的功能保留手术随着对早期胃癌研究的深入，早期胃癌的手术逐渐由标准化逐渐向个体化、精细化、微创化发展。一方面是内镜手术、腹腔镜手术和机器人手术逐渐取代传统的开腹手术，另一方面是手术范围和淋巴结清扫范围也逐渐缩小，早期胃癌的传统标准手术主要包括根治性远端胃切除手术、根治性全胃切除手术等，逐步精细化为根治性近端胃切除手术、保留幽门的胃切除手术、局部胃切除手术等，而淋巴结清扫范围也缩小为D1或D1+。部分需要行外科手术干预治疗的早期胃癌，现在通过内镜下手术也可取得根治[9]。相比传统标准术式，保留幽门和（或）贲门的手术方式在R0切除的基础上减少了胃的切除范围，从而保存了部分胃功能和容量，这种优化的早期胃癌术式称为功能保留性胃切除术（function-preservinggastrectomy，FPG）。（一）近端胃切除术对于胃食管结合部癌和胃上部癌，根治性全胃切除手术是标准的手术方式。但是全胃切除术后往往会出现营养代谢障碍，在能够获得长期生存的早期胃癌病例上尤为明显。早期胃上部癌的病人，如手术切除有条件保留远端一半以上的功能残胃，可以考虑行近端胃切除手术。近端胃切除术是指在确保肿瘤R0切除的基础上，切除包括贲门在内的口侧部分胃，并且保留幽门[10]。第5版《日本胃癌治疗指南》中指出，早期胃上部癌病人，如果行根治性切除手术后能保留远端一半以上的功能残胃，建议行近端胃切除手术[8]。部分学者对近端胃切除手术的安全性存在担忧。相较于根治性全胃切除术，近端胃切除术未清扫远端胃周淋巴结。但是，日本学者Hiroharu等通过回顾性研究发现：对于较小（长径不超过4cm）的胃食管结合部癌，发生远端胃周淋巴结转移的概率较低，建议行近端胃切除术[11]。学者Yura等也报告了相似的研究，认为T2和T3期胃上部癌病人发生远端胃周淋巴结转移的概率极低。他们分别对第No.4d、No.5、No.6和No.12a组淋巴结进行研究，发现其发生转移的概率均不足1%（分别为0.99%、0%、0%和0.006%）。这也为T2和T3期胃上部癌病人不做第No.4d、No.5、No.6和No.12a组淋巴结的清扫的观点提供了依据[12]。而对于长径不超过4cm胃食管结合部癌和T2和T3期胃上部癌病人，目前尚无高质量证据可行近端胃切除术。因此，近端胃切除手术需严格把握手术适应证，仅推荐作为研究性手术在部分有经验的中心谨慎开展。随着我国胃食管结合部和胃上部癌发病比例的上升以及对胃癌周围淋巴结转移规律认识的逐渐深入，越来越多的外科同道们开始关注近端胃切除术。但需要注意的是，近端胃切除术式也有其固有的缺陷。最为学者们所担忧的是术后高发反流性食管炎。这是因为近端胃切除手术破坏了贲门部的解剖结构，并且对于幽门的保留增加了胃排空时间。诸多原因造成了近端胃切除术后较易出现反流性食管炎并发症。理想的术式应该能同时兼顾保留胃功能和较低的术后反流性并发症发生率，为此，外科学家们做出了诸多探索。然而，公认的理想重建方式尚未确立[10]，不同近端胃切除消化道重建方式的抗反流效果还需要进一步的前瞻性研究证实。（二）保留幽门的胃切除手术保留幽门的胃切除术（pyloruspreservinggastrectomy，PPG）主要适用于胃良性疾病或早期胃癌病人。该术式保留了胃的贲门和幽门，仅切除胃中段部分，对胃的生理功能和上消化道正常解剖影响较小。可以减少术后并发症的发生概率，提升病人术后的生活质量。在2018年第5版《日本胃癌治疗指南》中，PPG的适应证为胃中部1/3、病灶远端距离幽门4cm以上（肿瘤下缘距离下切缘2cm，下切缘距离幽门管至少2cm）、临床分期为cT1N0M0的早期胃癌[8]。PPG手术保留了部分幽门区域血供和迷走神经（保留幽门和近端2cm以上的胃窦及相应部位的血供，保留腹腔迷走神经肝支、幽门支，选择性保留腹腔支),从而最大程度的保存幽门生理功能。PPG的手术方式依据手术入路分为开腹PPG、腹腔镜辅助PPG、全腹腔镜PPG和机器人辅助的PPG等。早期胃癌手术方式的选择，既需要遵循胃癌根治手术的基本原则，同时也要尽可能减少手术创伤并保留胃的功能，在此前提下可根据不同中心的硬件器械设备（如腹腔镜、机器人等设备）以及术者的手术经验等条件，选择恰当的术式。相比开放手术，腹腔镜可以提供更清晰的视野，一方面能够帮助确认肿瘤的阴性切缘，另一方面也可以帮助术者在手术过程中厘清幽门部的血供及辨认迷走神经肝支，从而尽可能保留幽门功能。因此目前LAPPG为主流方式。对于早期胃中部癌，根治性远端胃切除是传统的标准术式，由于切除范围较大，术后更容易发生胆汁反流性胃炎、营养不良等远期并发症[13]。相较传统的手术，PPG手术术后发生倾倒综合征和胆汁反流性疾病的概率明显较低。有研究显示，PPG手术和传统远端胃切除术后发生倾倒综合征的发生率分别为0～13%和4%～46%，同时发生腹泻、胆汁反流性胃炎的概率也明显更低[14]。并且这种生活质量的改善，随着随访时间的延长更加明显。对于PPG手术的担忧主要在于保留幽门部会对幽门区域淋巴结清扫或手术的根治性产生影响。在保留与肝固有动脉及胃右血管伴行的迷走神经肝支及幽门支时，将无法彻底清扫No.5、12淋巴结。而对于胃中部癌，No.5、6淋巴结均在第1站淋巴结清扫范围内。然而有研究发现，胃体中部1/3癌的No.5、6淋巴结转移率和肿瘤侵犯深度显著相关[15]。早期胃癌的No.5淋巴结转移率仅为0～0.5%。因此，就淋巴结转移风险而言，PPG淋巴结清扫的范围可以有效覆盖胃中段的早期胃癌的淋巴结转移组别。在完善和准确的术前诊断前提下，早期胃体癌实行PPG手术的安全性是可以得到保障的。并且从远期预后来看，PPG术后5年存活率约在93%～98%[16]。许多回顾性分析也表明，传统的LADG和LAPPG在总存活率、无复发存活率均无统计学差异[17-18]。（三）保留迷走神经手术胃周迷走神经对胃十二指肠的自主功能起到重要的调节作用，损伤后病人易发生腹泻、胆石症、消化道功能障碍及胃肠激素分泌异常。对于迷走神经的保留可以很大程度上保存残胃及十二指肠功能。保留迷走神经手术的关键在于术中保护肝丛和腹腔神经节。术中清扫No.1、No.2、No.5、No.9和No.12淋巴结时可能会损伤肝丛及肝丛发向十二指肠的分支。由于胃周腹腔动脉均被厚的结缔组织包被，淋巴结位于血管神经鞘被膜外侧，呈碟状排列，因此在保留神经基础上的淋巴结根治性清扫是可行的[19]。日本传统的PPG手术要求同时完整得保留迷走神经的肝支及腹腔支。由于迷走神经肝支特殊的解剖位置和相对呈白色外观，相比于传统开腹手术，腹腔镜下更容易对其进行识别和留存，所以大多数情况下都有条件保留迷走神经肝支。争议主要集中在迷走神经腹腔支，这主要是因为腹腔支与胃左动脉在解剖上关系密切，即使在腹腔镜的放大效应下，术者也容易将迷走神经腹腔支与血管周围淋巴和结缔组织混淆，因此在保留腹腔支的基础上完成No.7淋巴结清扫通常难度较大。有研究显示，在早期胃中部癌病人行前哨淋巴结导航手术过程中，观察到No.7淋巴结可疑受侵的概率可达5.2%[20]。第14版的日本《胃癌处理规约》已将No.7淋巴结划分为D1清扫范围。韩国的KLASS-04研究也未对保留迷走神经腹腔支做出要求[21]。综上，对于施行PPG的早期胃癌病人，术中在保证No.7淋巴结彻底清扫的基础上，可以根据情况决定是否保留迷走神经腹腔支；若术中发现可疑淋巴结侵犯或神经浸润，则须将神经纤维与可疑受侵的淋巴结从动脉膜外整块清扫，以保证根治性为第一位。（四）腹腔镜下胃局部切除术与术中前哨淋巴结活检腹腔镜下胃局部切除手术是外科保留功能胃切除手术的极致。对于不适用于内镜下切除的早期胃癌病人，胃局部切除手术可以在保证根治性切除的基础上最大限度的保留胃的功能、减小对早期胃癌病人术后生活质量的影响。Nakada等通过对不同胃癌切除术后病人生活质量比较，认为胃局部切除手术后病人的生活质量在各个方面均优于标准术式组[22]。相较于内镜下胃癌切除手术，胃局部切除手术不仅减少了术后切缘阳性发生概率，而且具备了腹腔淋巴结清扫的条件。对于内镜下切除困难的早期胃癌，或早期胃癌合并可疑腹腔淋巴结转移的病人，胃局部切除不失为一个合适的选择。相对于传统胃癌根治术或其他早期胃癌的功能保留术式，腹腔镜下胃局部切除术进一步缩小了手术切除，特别是淋巴结清扫的范围。这在使病人获得生存收益的同时，也增加了手术全风险。因此，在早期胃癌病人接受胃局部切除术时，除了要确保完整的切除原发病灶，对于淋巴结转移状态的判断及可疑转移淋巴结的清扫是学者们关注的重点。早期胃癌病人的肿瘤浸润深度不同，淋巴结转移状态也会存在差异。如果肿瘤仅限于黏膜层，其淋巴结转移的概率为3%，但如果肿瘤侵入黏膜下层，其淋巴结转移概率可达20%[23]。目前尚无任何好的技术能够在术前准确地判定淋巴结是否存在转移。常规评估主要是通过影像学手段进行评估，而主要参数则是淋巴结的大小。多平面重建对胃癌病人淋巴结分期的准确率约为78%[24]，而其判定早期胃癌淋巴结是否转移的准确性可能更低。早期胃癌淋巴结转移率较低，体积较小，因此常规影像学检查手段难以评估早期胃癌的淋巴结情况。目前对淋巴结转移的评估主要是通过对相关临床病理因素的分析进而预测淋巴结转移的风险，建立预测模型。早期胃癌淋巴结转移的主要危险因素包括肿瘤大小、浸润深度、淋巴管侵犯、神经浸润、分化程度及溃疡形成等[24]。近些年也有研究者希望通过前哨淋巴结来判断胃周的转移转移状态：前哨淋巴结无肿瘤细胞转移，则表明其他区域淋巴结无肿瘤转移[20]。前哨淋巴结导航技术，是一种通过术前或术中在肿瘤原发灶附近注射染料，术中通过示踪技术对可能发生淋巴结转移的区域进行判断的技术，已经广泛应用于乳腺癌、下肢黑色素瘤的治疗。从第6版《AJCC胃癌TNM分期》及第14版《日本胃癌处理规约》开始提出前哨淋巴结的概念。许多单中心的研究显示，在早期胃癌病人中前哨淋巴结示踪技术的检出率在90%~100%之间，准确度在85%~100%之间，与黑色素瘤和乳腺癌的结果相当[25]。但是胃周的淋巴引流非常复杂，通过检测前哨淋巴结来判断早期胃癌的精确性存在很大差异，因此对前哨淋巴结检测的应用还有很大争议。相关文献报道其假阴性率可达15%~20%[26]。2004年日本临床肿瘤组的JCOG0302试验检验了胃癌前哨淋巴结检测的可行性及准确性，研究中纳入内镜切除适应证外的早期胃癌病人，利用术中浆膜下注射ICG，先肉眼观察进行前哨淋巴结活检，通过术中快速冰冻切片和术后的HE染