抗生素在泌尿生殖系统的应用课件

一、泌尿系统感染尿路感染（urinarytractinfection,UTIs)最常见的是膀胱炎和肾盂肾炎在美国，65岁以下妇女，1/3有一次以上的UTLs致病细菌常为埃希氏大肠杆菌，在美国70%~90%的社区，50%医院的获得性尿路感染致病细菌1分类1非复杂性下尿路感染2复杂性尿路感染3复发尿路感染21非复杂性下尿路感染定义：指不合并有代谢、功能或解剖的异常，近期未接受泌尿外科手术和器械检查的患者急性细菌性膀胱炎是女性常见病，常伴有尿道炎25%~30%的女性发病年龄在20~40岁之间应用阴道隔膜杀精剂危险性增高，使阴道的乳酸杆菌群减少，大肠杆菌粘附上皮细胞能力增强，增加细菌在阴道繁殖的危险性新的性伙伴、性交后排尿延迟、尿路感染史是危险因素33复发性尿路感染定义：来自尿路以外的细菌新感染（再感染）；或来自尿路内同一病原菌持续存在95%以上女性复发感染是再感染，不是持续感染，一般不存在尿路异常女性第一次感染后，27%在27月内至少有一次复发尿路感染一周内复发，应进行尿分析、尿培养、药敏测定——确定病原菌寻找原因：感染结石、单侧感染性肾萎缩、单侧重复或异位输尿管、尿路异物、感染性尿道旁腺54病原体粪便-会阴-尿理论：感染细菌主要来自肠道细菌对复发细菌尿患者的尿和粪便分离克隆出来的E.大肠杆菌分析，证实尿路感染主要致病的菌株存在患者直肠内6急性膀胱炎的主要致病菌E.大肠杆菌80%S.腐生葡萄球菌5~15%其他：变形杆菌、克雷百杆菌、肠球菌男性：E.大肠杆菌、肠杆菌7复杂性尿路感染的病原体E.大肠杆菌假单胞菌、肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌、肠球菌厌氧菌、支原体、衣原体、真菌86诊断下尿路感染：下尿路刺激症状，尿频、尿急、尿痛，血尿（40%），下腹部和耻骨上痛，很少高热；镜检、尿培养复发和难治尿路感染：B超、静脉肾盂造影、膀胱镜检查-原因男性原发膀胱炎少见-寻找原因108治疗InfectionsDiseasesSociety确定五种类型1女性急性非复杂性（下尿路）尿路感染2急性非复杂性肾盂肾炎3复杂性尿路感染和男性尿路感染4无症状细菌尿5复发性尿路感染（抗生素预防）129预防绝经后雌激素缺乏女性

Estrogen：增强阴道和尿道上皮，降低阴道PH，利于乳酸杆菌繁殖，减少阴道尿路病原菌的繁殖，降低再感染的发病率复发性尿路感染的女性停用杀精剂阴道隔膜和润滑剂14是否抗生素预防方案？抗生素治疗时间？

15细菌毒力和机体防御的机制16一膀胱的初步防御反应

尿液冲刷低PH值和低渗环境尿中的盐、尿素、有机酸抑制细菌的生长乳铁蛋白其他：T-H蛋白、低分子糖、分泌性IgA、尿路分泌的黏液17二UPEC的毒力因素包括1溶血素、细胞毒坏死因子2含铁产气杆菌素3荚膜4脂多糖18四1型菌毛介导的细菌侵入

膀胱上皮细胞包裹UPEC有利于细菌的生长、致病动物实验证实，膀胱上皮细胞内细菌的生存率大于细胞外1型菌毛中的FimH介导了UPEC的膀胱上皮细胞内裹1避免了尿液的冲刷2为细菌提供了营养丰富的外部环境3更多的细菌处于静止状态，为细菌的进一步感染致病或复发创造了条件20五膀胱的进一步反应1膀胱上皮细胞的片状脱落，中性粒细胞浸润和细胞因子的参与上皮细胞的片状脱落为机体的防御措施之一，排出细菌感染的细胞2细菌脂多糖刺激膀胱上皮细胞分泌IL-6和IL-8IL-6扩大释放中性粒细胞的信号，尿中IL-6浓度

与感染严重程度成正比。

IL-8对中性粒细胞起趋化作用。细菌侵入几小时后，就能检测到IL-6、IL-821抗生素的分类23一抗生素的作用机制1阻断细胞壁的合成：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、杆菌肽类2阻止核糖体蛋白的合成：氨基糖甙类、四环素、氯霉素、红霉素3损伤细胞浆膜影响通透性：多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素4影响叶酸代谢：磺胺类、异烟肼、乙胺丁醇5阻断DNA、RNA的合成：喹喏酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、甲硝唑24临床常用的几种抗生素二喹喏酮类三大环内脂类：红霉素、交沙霉素、阿奇霉素四磺胺类：复方新诺明五甲硝唑与替硝唑六氨基糖甙类：链霉素、丁卡、立克菌星七四环素：四环素、土霉素、强力霉素26临床常用的几种抗生素八氯霉素：透过血脑屏障对厌氧菌有效。再障和颗粒白细胞减少是副作用九多肽类：多粘菌素、杆菌肽、万古霉素十抗结核药十一磷霉素十二抗真菌药：两性霉素B、咪唑类、制霉菌素十三抗病毒药：病毒唑、无环鸟苷27新氟喹诺酮类药物及其在泌尿外科感染中的应用28作用机制：

抑制DNA旋转酶阻断DNA的合成细菌对喹喏酮类产生耐药主要是渗透入细胞壁的药量减少和对旋转酶的亲和力下降抗菌谱：

广谱抗生素，对G+球菌和G-需氧菌均有效对绿脓杆菌包括内酰胺酶耐药的对喹喏酮仍敏感对G+球菌，以环丙沙星、氧氟沙星最好对肠道细菌最敏感，如沙门、志贺、布氏杆菌、嗜血流感杆菌、结核杆菌、分枝杆菌有效除第四代外对厌氧菌均无效对肠球菌、肺炎球菌、奴卡菌效果差30分类AndrioleV.在1997年Toronto的ICAAC上提出的分类第一代喹诺酮类药物主要对革兰氏阴性菌效果良好，常用于治疗尿路感染。代表性药物：奈啶酸(nalidixicacid)

西诺沙星(cinoxacin)

吡哌酸(pipemidic)等第二代喹诺酮类药物抗菌谱更广多用于泌尿系统和呼吸系统感染31分类早二代还对革兰氏阳性菌有效代表性药物：诺氟沙星(Norfloxacin,NFLX)

氧氟沙星(Ofloxacin)

环丙沙星(Ciprofloxacin)

罗美沙星(Lomefloxacin)

氟罗沙星(Flerofloxacin)

依诺沙星(enoxacin)等新二代对肺炎球菌作用更强代表性药物：左氧氟沙星（levofloxacin)

司帕沙星(sparfloxacin)

格帕沙星(grepafloxacin)

加替沙星(gatifloxacin)

妥舒沙星(tosufloxacin)等32分类第三代喹诺酮类药物抗菌谱更广，对革兰氏阳性菌和厌氧菌作用都很好，且较少发生耐药，代表性药物有：莫西沙星(moxifloxacin)

克林沙星(clinafloxacin)

曲伐沙星(trovafloxacin)等33

喹诺酮类药物的特点

对革兰阴性菌具有十分优秀的活性有些品种对厌氧菌和诸如分支杆菌，军团病菌以及支原体、衣原体也有良好的活性作用机制是抑制细菌DNA合成过程中的DNA促旋酶细菌的自然耐药频率很低目前尚未发现质粒介导耐药性的发生。相反，在适当的环境中，无论体内或体外，喹诺酮均可使细菌的质粒破损34喹诺酮类药物的特点口服生物利用度好，体内代谢稳定，其中许多品种还可做成非肠道制剂，因此，具有更大的用药灵活性对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性消除半衰期长，可一天一次或二次给药毒副反应小，临床耐受性良好与其它抗生素制剂相比，氟喹诺酮的实际疗效价格相对便宜35喹诺酮类药物的不良反应氟喹诺酮类抗菌药物不良反应的发生率为1.6～4.8%胃肠系统反应发生率为1.2～3.8%。表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，一般均较轻，不需停药。中枢神经系统反应发生率为0.2～1.9%。表现为烦躁、失眠、欣快感、震颤、头痛、头晕、神情恍惚、步态不稳、惊厥等，故有癫痫病史者不宜应用。36

过敏和皮肤反应发生率为0.2～1.6%。皮肤反应为皮疹、瘙痒、红斑和光敏反应。

关节病萘啶酸，环丙沙星可引起关节痛，停药后消失。本品种药物可抑制关节软骨发育，故不宜用于孕妇和儿童患者。

肝肾功能损害

肝功能异常表现为ALT、ALP轻度暂时性升高，肾功能变化亦见BUN或Cr轻度上升。发生率分别为0.9～4.3%和0.1～0.7%37

其他实验室异常

嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少、血尿酸增高、溶血性贫血、在pH6.5～7.5%时出现结晶尿等。38与其他药物相互作用(1)因抑制肝脏的药酶系统，使茶碱、咖啡因的代谢减慢，血药浓度上升，产生中毒症状。依诺沙星的影响最强、环丙沙星次之、培氟沙星再次之，诺氟沙星和氧氟沙星的影响不明显。其他新品种无明显影响(2)与非甾体抗炎药，如布洛芬等合用，可诱发癫痫39(3)

对消化系统药物的影响：喹诺酮类药物与镁、铝盐合用可降低药物吸收，使血中药物浓度显著减少凡影响胃排空的药物均能影响喹诺酮类药物的吸收。甲氰咪胍等组胺Ｈ２受体阻滞剂可减慢萘啶酸、诺氟沙星、环丙沙星从肾小管清除，使血药浓度升高。（4)

对抗凝剂的影响：喹诺酮类药物抑制华法令的对映异构体的羟化，使代谢减慢导致血浓度上升，可能引起出血(5)对其它抗生素的影响：喹诺酮类与氯霉素、利福平合用可产生拮抗作用，与氨基糖甙类或β-内酰胺类合用时无影响。40

喹诺酮类药物存在的问题

与β－内酰胺和其它药物相比对革兰阳性球菌(尤其是链球菌和肠球菌)的活动相对较低，对厌氧菌并非最佳抗菌剂，但有的喹诺酮品种，如司氟沙星对厌氧菌的活性有较大改善。喹诺酮广泛使用，耐药菌出现的速度加快，尤其是对甲氧西林耐药的葡萄球菌、肠球菌、空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟菌和假单胞菌(通常由多极突变引起)尤为明显一些品种能抑制茶碱类药物的代谢，或引起与所用剂量相关的轻度胃肠道副作用、神经毒性和光敏性。41喹诺酮类药物存在的问题喹诺酮类药物可致某些实验动物承重关节病重要注意事项：临床上应对儿童和青少年禁用（18岁以下）同时对孕妇和哺乳期妇女禁用(尽管其致畸可能性极小)。肾功能损伤者用药时须调整用药剂量

尽管喹诺酮有这些不足，但由于具有其它药物无法替代的特点，已广泛用于泌尿系统的治疗，并且取得了满意的疗效42新氟喹诺酮类药物的抗菌活性

80年代来，新氟喹诺酮类药物(早二代)不断出现，该类药物中含有氟原子，对组织穿透力增强，口服后生物利用度增高，在体内分布广泛，可用于各种感染的治疗。43新开发(新二代+三代)的喹诺酮类药物对氟喹诺酮类药物的结构加以改变，保留对革兰氏阴性杆菌和绿脓杆菌活性，增加其对革兰氏阳性菌、厌氧菌和细胞内病原体的活性，改善药代动力学性质并降低不良反应。44氟喹诺酮类对肠杆科菌均有强大抗菌作用，大肠杆菌克雷白杆菌阴沟肠杆菌产气肠杆菌变形杆菌属沙门菌属流感杆菌，但有些品种对绿脓杆菌、不动杆菌等的抗菌作用较差。45泌尿系统感染感染仅次于心血管疾病与肿瘤，位于死因的第3位，其中泌尿系统感染致休克死亡者居第3位，说明它是人类健康所面临的最严重的威胁之一途径上行感染（为主，大肠杆菌E.Coli多见）血行感染（葡萄球菌多见）淋巴感染直接感染细菌的菌毛是引发感染的关键 Ì型菌毛与膀胱上皮的甘露聚糖受体粘合，引发膀胱炎 P型菌毛与肾盂尿露上皮的受体粘合，引发肾盂肾炎46泌尿系统感染致病菌革兰氏阴性杆菌最常见大肠杆菌约占85%以上变形杆菌、克雷白希菌属、粪链球菌、绿脓杆菌等占15%革兰氏阳性球菌金黄色葡萄球菌、无乳链球菌等其它淋球菌、衣原体、支原体、霉菌、原虫或病毒47用药原则选用敏感度高而合适的抗菌药是治疗的关键尿液中的药物浓度应比血液中的高数百倍数小时就应使尿液无菌，维持7-10天，直至患者体温正常，症状消失，细菌培养转阴后2周治疗过程中出现耐药可以同时应用两种或两种以上的抗菌药物慢性泌感肾功损害时需选用对肾功影响小，蓄积作用少的抗菌药物总之，尽早用药，恰当用药，并维持足够的用药时间48新氟喹诺酮类药物在泌尿外科的应用临床常用的品种中，环丙沙星对革兰阴性和阳性菌的抗菌能力最强。对绿脓杆菌等需氧革兰氏阴性菌有较强活性。怀疑有绿脓杆菌感染，应再加上一种氨基苷类药物。氟喹诺酮类对革兰阳性球菌亦具抗菌活力，但较对肠杆菌科细菌差。环丙沙星和氧氟沙星、对军团病菌属、支原体属、衣原体属亦有一定的抗微生物作用。49目前临床上常用的有1.诺氟沙星(Norfloxacin，NFLX)：抗菌谱广，包括革兰氏阳性和阴性菌，对绿脓杆菌和其它革兰氏阴性杆菌的作用较氨基糖甙类强。口服吸收良好，0.2g,每日2～4次。2.环丙沙星(Ciprofloxacin)：目前所用的喹诺酮中，环丙沙星为一种广谱的抗菌素，对革兰氏阳性和阴性菌均有作用，对绿脓杆菌最有活力。剂量：0.2～0.4g,每日2次,静脉注射。503.氧氟沙星(Ofloxacin)

对革兰氏阳性球菌的作用优于NFLX。-剂量0.2g,每日2～3次左旋氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌谱与氧氟沙星类似，但抗菌活性比氧氟沙星大一倍，副作用(尤其是对中枢神经系统)也较轻。4.罗美沙星(Lomefloxacin)

作用与性能与NFLX相似。-剂量0.2g,每日2～3次5.氟罗沙星(Flerofloxacin)

抗菌作用与氧氟沙星相似，半衰期长达10小时。-剂量:每日0.4g。51格帕沙星(grepafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的抗菌活力与环丙沙星相似，对葡萄球菌(甲氧西林敏感的金葡菌，MSSA)、淋球菌、沙眼衣原体亦有良好的作用