头孢菌素 2课件

头孢菌素头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位小提示：大部份第一代的头孢菌素的英文是以“ceph-”开首，尤其是北美洲及澳大利亚等国家。欧洲则以“cef-”为开首，较新的第一代头孢菌素及其后的世代都是以此为开首的。头孢菌素的历史1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁岛海滩土分离出顶头孢顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质头孢菌素的历史1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢头孢菌素作用机制及耐药机制作用机制：干扰细菌细胞壁的合成作用靶位：转肽酶头孢菌素作用机制及耐药机制耐药机制：细胞壁通透性降低与青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力与结合率降低产生β-内酰胺酶细菌自溶酶缺乏

头孢菌素的分类根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。头孢菌素类作用比较表分代代表性药物抗菌活性对β－内酰胺酶稳定性G+菌G－菌金葡菌G－杆菌第一代头孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代头孢呋辛＋＋＋＋＋＋＋＋第三代头孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代头孢吡肟＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋头孢菌素的不良反应6.双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力↓抑制乙醛脱氢酶→血中乙醛积聚→醉酒样症状如恶心、呕吐等，发生于用药72h后服药期间和停药3天内应忌酒关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很低有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉反应发生率是不一样的有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。第一代抗革兰阳性需氧菌活性强抗少数革兰阴性需氧杆菌活性Gram-positive Gram-negativeMSSA(金黄色葡萄球菌)大肠杆菌PSSP(青霉素敏感菌)肺炎克雷伯杆菌链球菌组 变形杆菌草绿色链球菌第一代：

头孢唑啉（先锋Ⅴ），6g/d抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、大肠杆菌、克雷伯杆菌绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药注意肾功损害与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物勿联合应用

第一代：头孢拉定（先锋Ⅵ、泛捷复）抗菌谱同头孢唑啉出现尿糖假阳性肾功不全慎用或减量第二代抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴性需氧菌活性增强几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性第二代：

头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信）对G+与G-杆菌均有效对呼吸、泌尿系统等感染有效与利尿剂合用加重肾功不全肝肾双相排泄，可以透过血脑屏障

第二代口服头孢菌素：头孢丙烯（施复捷）中、重度感染较好疗效

头孢克洛（希刻劳）用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、皮肤软组织感染等以上两种抗生素的口服吸收率高头孢呋辛酯（西力欣片）第三代头孢菌素的适应症严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆）

对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对绿脓杆菌抗菌作用差肝－肾双相排泄，60%以原形从肾脏排出前列腺浓度也较高半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂可以透过血脑屏障第三代：

头孢地嗪（莫敌）是首次应用于临床的兼有生物反应调节作用的抗生素，对免疫应答有增强效应激活巨噬细胞，提高吞噬能力提高CD4T淋巴细胞CD4+/CD8+比值增加第三代：

头孢哌酮（先锋必）对绿脓杆菌良好作用对大肠杆菌高度亲和力胆汁浓度高为主要特点之一广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系统感染应用本药时饮酒或接受含乙醇药物者可以出现戒酒硫样反应个别病例可以出现PLT减少、凝血酶原时间延长，甚至出血。第三代：

头孢他啶（复达欣、凯复定）抗菌谱广，抗菌活性好对多种β-内酰胺酶稳定对Ｇ+球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者可通过血脑屏障可引起二重感染第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂头孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、铃兰欣）属于深谱、广谱抗生素增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属等的活性胆系浓度高可引起二重感染用于各种重症感染第四代两个特点抗菌谱扩大抗阳性菌活性：与头孢曲松相似抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌；也包括产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌对-内酰胺酶稳定；诱导ESBL活性低第四代：

头孢吡肟 （马斯平）对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效对G+球菌作用增强对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强MRSA、MRSE耐药第四代

头孢匹罗

对多种β-内酰胺酶稳定

国外头孢菌素市场状况

全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以及大环内酯类抗生素(约占5%)。

国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%。2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了11.7%。到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10%的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯。国外头孢菌素产品研发状况头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-氨基头孢烯酸(7-ACA)则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。

当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。国内头孢菌素类药物市场及发展态势

抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35%左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%。据有关数据显示，2009年主要年产量过百吨的26个抗生素品种总量为4.02万吨，预计2010年达到4.4万吨，同比增长9.45%，其中8大头孢菌素类品种将占总量的24.55%。从药品制剂终端市场方面统计数据来看，2009年，国内头孢菌素类药品市场总规模为280亿元，2005—2009年其销售规模的平均增长率为25.36%。另据中国化学工业协会信息部数据显示，2009年，国内22个城市样本医院用药中，全身用抗感染药物用药金额达到了157.33亿元，其中头孢菌素类药物为86.06亿元，占据了全身用抗感染药物市场的54.70%，比上一年增长了22.54%。头孢菌素类药物的前5位品种分别是：第二代品种头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺和头孢哌酮/舒巴坦钠。数据显示，第二代品种在前5位品种中占据3席，用药金额占前5位品种的62.23%，表现出特有的竞争力。2010年全国小头孢菌素类高峰论坛中，权威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨；第二方阵的6大品种年产量为300~700吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三方阵是年产量300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。

与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量不断增加。随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激烈；生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%。我国头孢菌素类药物研发起步较晚，但发展趋势较快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。头孢菌素类抗生素的研究近况头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到第四代头孢菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)敏感及对β-内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。新型头孢菌素类抗生素为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。国家已经制订了“十二五”医药科技发展规划，在发展经济与振兴国药的背景下，建议国内头孢生产企业和研究机构应重点在以下几方面重点投入：(1)“国家级化学药品开发指南”中重点开发的头