2022年医学专题-口服降糖药的选择与联合应用

口服降糖药的选择(xuǎnzé)与联合应用第一页，共六十七页。目录(mùlù)糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择(xuǎnzé)联合治疗病例分享第二页，共六十七页。糖尿病的临床(línchuánɡ)后果严重糖尿病终末期肾病(shènbìnɡ)主要致病原因心血管死亡率增加(zēngjiā)2-4倍青壮年主要致盲原因非外伤性下肢截肢主要致病原因第三页，共六十七页。糖尿病的治疗(zhìliáo)目的有效、平稳降糖降低(jiàngdī)血压、血脂等各项指标缓解症状最根本(gēnběn)的目的是降低心血管并发症第四页，共六十七页。糖尿病综合管理(guǎnlǐ)的五驾马车第五页，共六十七页。降糖药分类(fēnlèi)降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物第六页，共六十七页。促进(cùjìn)胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑(sāizuò)烷二酮类增加肌肉(jīròu)的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制剂抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢常用降糖药物的作用机制肝脂肪肌肉肠胰腺双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类降糖第七页，共六十七页。Stumvoll,M.etal,TheLancet2005；365（April9）：1333－1346部位(bùwèi)机理(jīlǐ)药物(yàowù)GI-tractlivermuscleadiposetissue延迟胃肠排空抑制胰高血糖素的释放抑制葡萄糖的吸收刺激GLP-1的释放增加肌肉胰岛素的敏感性抑制NEFA的释放脂肪再分布(内脏到皮下)调节脂肪激酶的释放抑制葡萄糖的生成增加肝脏胰岛素的敏感性刺激胰岛素释放刺激胰岛素的生物合成抑制ß-cell凋亡刺激ß-cell分化胰淀粉样多肽类似物-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂GLP-1/DPP-IV抑制剂二甲双胍格列酮类口服降糖药的作用机制格列奈类第八页，共六十七页。目录(mùlù)糖尿病治疗的目的和策略口服(kǒufú)降糖药的选择联合治疗病例分享第九页，共六十七页。口服(kǒufú)降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗(zhìliáo)续贯治疗方案第十页，共六十七页。选择(xuǎnzé)口服降糖药的内容有效性降低(jiàngdī)心血管并发症安全性耐受性经济性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972第十一页，共六十七页。DCCT/EDIC，NEnglJMed2005;353:2643-53.DCCT长期随访:血糖控制(kòngzhì)达标降低心脑血管风险心血管事件(shìjiàn)非致死(zhìsǐ)性心梗、卒中和心血管死亡相对危险降低P=0.016P=0.018第十二页，共六十七页。2007年ESC/EASD新指南(zhǐnán)

接近正常的血糖水平（HbA1c≤6.5％）能够降低大血管(xuèguǎn)并发症——推荐级别Ⅰ证据水平AESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.第十三页，共六十七页。ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.Diabetescare,2007,30(1):s4-s41Type2diabetesmellitusPracticaltargetsandtreatments,Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup,2002TheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesfortheanagementofDiabetesMellitus:TheAACESystemofIntensiveDiabetesSelf-Management2002update中国糖尿病防治(fángzhì)指南,中华医学会糖尿病学会,2003不同糖尿病防治(fángzhì)指南一致强调

血糖的全面达标ADA1IDF2AACE/ACE3中国糖尿病防治指南4HbA1c(%)<7.0<6.5<6.5<6.5FPG(mmol/l)5-7.2<6.1<6.1<6.12hPG(mmol/l)<10<7.8<7.8<7.8第十四页，共六十七页。干预HbA1C降低（％）生活方式1-2二甲双胍1.5胰岛素1.5-2.5磺脲类1.5TZDs0.5-1.4α糖苷酶抑制剂0.5-0.8Exenatide（GLP－1类似物）0.5-1.0格列奈类1-1.5Pramlintide（胰淀粉样多肽类似物）0.5-1.0AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972降糖疗效(liáoxiào)比较第十五页，共六十七页。MorrishNJ,etal.Diabetologia.2001;44[suppl2]:S14-S21.伦敦瑞士华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那奥克兰亚利桑那缺血性心脏病脑血管疾病其他

绝大多数糖尿病患者(huànzhě)最终死于心脑血管疾病糖尿病死亡原因(yuányīn)分布第十六页，共六十七页。降糖药研究心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPPNS吡格列酮PROactive次要终点心血管事件风险降低罗格列酮DREAMNS罗格列酮ADOPTNS罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险各种(ɡèzhǒnɡ)降糖药与心血管受益

第十七页，共六十七页。干预低血糖体重增加水肿胃肠道反应乳酸性酸中毒肝毒性价格贵经验少二甲双胍＋＋胰岛素＋＋＋磺脲类＋＋＋TZDs＋＋＋＋α糖苷酶抑制剂＋＋Exenatide＋＋＋格列奈类＋＋＋Pramlintide＋＋＋＋各种(ɡèzhǒnɡ)降糖药的安全性和经济性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972Exenatide：GLP－1类似物Pramlintide：胰淀粉(diànfěn)样多肽类似物第十八页，共六十七页。口服(kǒufú)降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊(tèshū)治疗续贯治疗方案第十九页，共六十七页。2型糖尿病治疗(zhìliáo)流程超重(chāozhòng)、肥胖患者(BMI≥24kg/m2)非超重(chāozhòng)患者(BMI≥24kg/m2)加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂饮食、运动、控制体重+二甲双胍3个月后HbA1c＞6.5%加用胰岛素饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂3个月后HbA1c＞6.5%3个月后HbA1c＞6.5%中国2型糖尿病防治指南2007.第二十页，共六十七页。根据糖代谢(dàixiè)情况选择药物代谢状态降糖药餐后高血糖α糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.第二十一页，共六十七页。根据体重、脏器功能情况选择降糖药轻－中度2型糖尿病的一线(yīxiàn)治疗饮食(yǐnshí)运动控制不佳胰岛素抵抗(dǐkàng)胰岛素缺乏肥胖消瘦或消瘦但有临床证据显示胰岛素抵抗正常肝功能异常肝功能正常肝功能异常肾功能正常肾功能和心功能异常心功能、心衰α糖苷酶抑制剂、TZDs或格列奈类α糖苷酶抑制剂、双胍类α糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类α糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类异常心功能、心衰正常肾功能和心功能异常肾功能α糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类任何药物α糖苷酶抑制剂、TZDs或格列奈类注：均为轻中度功能障碍第二十二页，共六十七页。华人(huárén)糖尿病以餐后血糖升高为主中国(zhōnɡɡuó)内地美国(měiɡuó)JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286DiabetesCare2000:1108第二十三页，共六十七页。华人(huárén)饮食结构以碳水化合物为主2002年中国居民营养(yíngyǎng)调查中国(zhōnɡɡuó)城市居民碳水化合物供能占47%第二十四页，共六十七页。占每日功能(gōngnéng)的百分比（％）与英美人群(rénqún)相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高JHumHypertension:2003;17(9):623-30我国饮食结构中淀粉类比重大(zhòngdà)第二十五页，共六十七页。*p<0.058.46.8HbA1c治疗(zhìliáo)前治疗(zhìliáo)后6个月摄入碳水化合物热卡/总热卡>50%患者(huànzhě)HbA1c

降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646阿卡波糖对以碳水化合物为主的饮食结构疗效最好第二十六页，共六十七页。FPG>=7.0&2hPG>=11.12h-PG>=11.1FPG>=7.0CHIPHIFH糖尿病人群(rénqún)中以老年居多患病率（％）JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286第二十七页，共六十七页。糖尿病患者多合并(hébìng)各种并发症CardiovascDiabetol.2006Nov3;5:23糖尿病和高血压患者(huànzhě)（n＝2339）糖尿病的治疗应注重心血管受益(shòuyì)和各个重要脏器的安全性第二十八页，共六十七页。阿卡波糖降低(jiàngdī)IGT和糖尿病患者的心血管风险P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究(yánjiū)（IGT）MeRIA7（DM）高血压心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死发病风险2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–161.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.第二十九页，共六十七页。根据患者的脏器功能(gōngnéng)选择药物注意事项TZD双胍类磺脲类非磺脲类促泌剂胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌√√心血管疾病慎用√√肝功能不全慎用√√√√肾功能异常慎用√√√老年患者慎用√√√√单独使用可致低血糖√√√不能与血管内含碘造影剂合用√第三十页，共六十七页。针对华人优化降糖方案(fāngàn)的基础药物——阿卡波糖适合华人的饮食结构降低IGT和糖尿病的心血管风险(fēngxiǎn)安全性更佳可与其他所有降糖药联合应用目前唯一获得IGT适应症的降糖药第三十一页，共六十七页。口服(kǒufú)降糖药的选择口服(kǒufú)降糖药的选择的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案第三十二页，共六十七页。续贯治疗(zhìliáo)方案诊断(zhěnduàn)第一步第二步第三步初始(chūshǐ)治疗联合治疗强化治疗生活方式＋二甲双胍/阿卡波糖＋磺脲类/格列酮类/格列奈类/胰岛素强化胰岛素治疗HbA1C≥7.0%HbA1C≥7.0%AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972第三十三页，共六十七页。目录(mùlù)糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例(bìnglì)分享第三十四页，共六十七页。亚洲(yàzhōu)糖尿病管理调查：中国血糖控制情况PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45调查了中国30家三甲(sānjiǎ)医院专科糖尿病中心（N=2702）<7%患者(huànzhě)：41.1%第三十五页，共六十七页。联合用药患者比例(bǐlì)达到60％PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-4539.3%第三十六页，共六十七页。单药无法长期有效控制(kòngzhì)血糖常规(chángguī)治疗磺脲类/胰岛素治疗7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%随机化后时间(shíjiān)（年）036912159876中位HbA1c（%）UKPDS33.Lancet1998;352:837–853第三十七页，共六十七页。UKPDS49：

联合治疗是糖尿病患者(huànzhě)最终解决方案UKPDS49.JAMA.1999;281:2005-2012第三十八页，共六十七页。指南(zhǐnán)推荐：大部分患者需要联合治疗DiabetesCare.2009;32:1–11,绝大多数患者需要(xūyào)超过1个药物的治疗第三十九页，共六十七页。9年血糖(xuètáng)达标率糖尿病单一药物治疗(zhìliáo)疗效差UKPDS4925－65岁新诊断(zhěnduàn)的糖尿病患者（n＝4075），分别接受单独的饮食、胰岛素、磺脲类和二甲双胍治疗JAMA1999；281：2005－2012第四十页，共六十七页。血糖(xuètáng)达标率JAMA1999；281：2005－201225－65岁新诊断的糖尿病患者（n＝4075），分别接受单独的饮食、胰岛素、磺脲类和二甲(èrjiǎ)双胍治疗UKPDS49糖尿病单一治疗疗效逐年(zhúnián)减退第四十一页，共六十七页。UKPDS33：

强化治疗(zhìliáo)达标的主要障碍是低血糖HbA1c(%)每100病人年发生严重低血糖的病例数010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常规强化UKPDS33:Lancet1998;352:837–53第四十二页，共六十七页。7698HbA1c(%)10OADmonotherapyDietOADcombinationOAD+basalinsulinOADmonotherapy

uptitrationDurationofdiabetesOAD

+multipledaily

insulininjections常规续贯治疗(zhìliáo)不利于血糖达标第四十三页，共六十七页。OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsDietOADmonotherapyOADcombinationsOADsuptitrationDurationofdiabetes7698HbA1c(%)10早期联合治疗更利于(lìyú)血糖达标第四十四页，共六十七页。2型糖尿病联合(liánhé)治疗的目的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态(zhuàngtài)降低并发症的发生率和病死率第四十五页，共六十七页。2型糖尿病联合降糖疗法(liáofǎ)的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c>7.5%联合(liánhé)应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物第四十六页，共六十七页。联合应用的可能(kěnéng)选择磺酰脲类瑞格列奈那格列奈二甲(èrjiǎ)双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 胰岛素TZD与胰岛素都可引起水肿(shuǐzhǒng)，因此应避免合用第四十七页，共六十七页。阿卡波糖磺脲格列柰噻唑烷二酮二甲双胍胰岛素药物根据作用机制的分类和可能(kěnéng)的配伍促进受损胰腺(yíxiàn)分泌胰岛素延缓(yánhuǎn)胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学（14版）补充胰岛素第四十八页，共六十七页。阿卡波糖与二甲双胍联合(liánhé)用于超重的2型糖尿病患者疗效明显增加PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.HbA1c变化(biànhuà)(%)空腹血糖值(mmol/L)p<0.0001p=0.0395二甲(èrjiǎ)双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者（n=83），治疗时间:24周阿卡波糖：3×100mg，二甲双胍：2x850mg第四十九页，共六十七页。阿卡波糖与胰岛素合用减少(jiǎnshǎo)低血糖发生风险实用(shíyòng)临床医学2004;5:7-9低血糖发生(fāshēng)次数P<0.001n=8286250255075100预混人胰岛素

预混人胰岛素+拜唐苹(Glucobay)®第五十页，共六十七页。阿卡波糖与磺脲类药物合用(héyòng)减少低血糖发生率DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51.格列本脲组阿卡波糖

+格列本脲组阿卡波糖组0%5%10%15%20%25%30%29％10％0低血糖发生(fāshēng)比例（％）n＝842型糖尿病患者(huànzhě)阿卡波糖(acarbose)100mg/日;优降糖3.5mg/日第五十一页，共六十七页。糖尿病患者(huànzhě)多合并各种并发症CardiovascDiabetol.2006Nov3;5:23糖尿病和高血压患者(huànzhě)（n＝2339）糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要(zhòngyào)脏器的安全性第五十二页，共六十七页。阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者(huànzhě)的心血管风险P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究(yánjiū)（IGT）MeRIA7（DM）高血压心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死发病风险2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–161.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.第五十三页，共六十七页。目录(mùlù)糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例(bìnglì)分享第五十四页，共六十七页。病例(bìnglì)1CSHL女性，72岁，身高158cm,体重70kgT2DM10年，现口服格列本脲5mgbid，二甲双胍0.25tid，近半年来，血糖控制不满意(mǎnyì)、间断有低血糖发生，来就诊。有HT10年，现服硝苯地平10mgbid，依那普利10mgbid,血压控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年，现服消心痛10mgtid,AP80mgqd,仍有劳累性心绞痛发作有血脂异常，服辛伐他汀20mgqn第五十五页，共六十七页。病例(bìnglì)1查体BP130/75mmHg足背动脉搏动(bódòng)较弱化验FBG13.2mmol/L，PBG2h18.6mmol/L，HbA1c10.9%，发作时最低血糖2.8mmol/LTG1.8mmol/L，TC4.2mmol/L，LDL2.7mmol/L眼底动脉硬化和棉絮样渗出，尿RT尿蛋白（+），潜血++，镜检（-）UAE37ug/min第五十六页，共六十七页。病例(bìnglì)2老年女性肥胖有T2DM，HT，IHD有血脂异常，血糖控制不满意，有低血糖的发生有肾脏(shènzàng)、视网膜的病变第五十七页，共六十七页。病例(bìnglì)1停格列本脲格列吡嗪5mgtid,二甲双胍0.5

tid.诺和灵N

6u睡前注射血脂、血压(xuèyā)、冠心病的药物不变2周，FBG10.６（13.2）mmol/L，PBG2h16.５（18.6）mmol/L，没有低血糖发生诺和灵N

8u睡前注射2周，FBG

7.4mmol/L，PBG2h13.９mmol/L，拜糖平50mg,tid２周，FBG

7.0mmol/L，PBG2h8.９mmol/L半年后，HbA1c６.9%，体重６７ｋｇ

第五十八页，共六十七页。病例(bìnglì)1启示2型糖尿病存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对性或绝对性减少大多数2型糖尿病的治疗需要联合(liánhé)用药选择作用机制不同的药物联合应用，可以使降糖作用增加，而副作用不增加或减少（低血糖少、体重减轻）第五十九页，共六十七页。病例(bìnglì)2SZHP男性56岁，口干、多饮、体重下降2周2周前，无明显诱因出现(chūxiàn)口干、多饮，体重下降了5kg，查血糖18.5mmol/L，尿RtGLU(++++),Ket(+),PBG2hHi，诊断T2糖尿病，糖尿病酮症否糖尿病的家族史,本人不抽烟，少量喝酒查体：身高170cm，体重60kg，血压、心肺-第六十页，共六十七页。病例(bìnglì)2化验(huàyàn)TG2.01mmol/L，TC5.41mmol/L，LDL3.12mmol/L.FBG17.4mmol/L，H