2022年医学专题-抗生素化疗药1磺胺药

化学治疗药物(yàowù)(ChemotherapeuticAgents)化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物(yàowù)治疗统称为化学治疗或称化学疗法。金鸡纳树(jīnjīnàshù)炼丹术砒霜第一页，共三十九页。本章(běnzhānɡ)内容磺胺类药物(yàowù)及抗菌增效剂喹诺酮类药物抗结核药抗抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药第二页，共三十九页。理想的抗菌药物应具备(jùbèi)以下条件：对致病菌有高度的选择性；细菌对其不易产生(chǎnshēng)抗药性；对机体的毒副反应少；具有优良的药代动力学性质（如迅速吸收达到有效血药浓度、维持时间长等）；性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；使用方便，价格低廉。MagicBullet第三页，共三十九页。

第一节磺胺类药物(yàowù)及抗菌增效剂AntibacterialSulfonamidesAgents

andAntibacterialSynerists第四页，共三十九页。sulfonamides磺胺类药物(yàowù)定义：具有对氨基(ānjī)苯磺酰胺基结构的合成药物。第五页，共三十九页。发现(fāxiàn)1908年，德国化学家在研究偶氮染料是首次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺）；1932年，德国科学家发现磺胺米柯定(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染；通过构效关系(guānxì)研究，百浪多息中的对氨基苯磺酰胺结构才是药物的有效部分；1935年，再次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），并发现其在体内体外都有抗菌活性。而且从服用百浪多息病人的尿中分离出了乙酰-氨基苯磺酰胺。第六页，共三十九页。从副作用发现(fāxiàn)新药A.恶心、呕吐、胃纳减退(jiǎntuì)、腹泻、头痛等B.过敏反应较为常见C.中性粒细胞减少溶血性贫血及血红蛋白尿D.肝脏损害。可发生黄疸，高胆红素血症和新生儿核黄疸E.肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿氢氯噻嗪格列齐特第七页，共三十九页。磺胺类药物的发现和研究(yánjiū)对药物化学的意义开创了化学治疗的新纪元启示人们从体内(tǐnèi)代谢产物中寻找新药

开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径启发人们从研究药物的副作用来发现新药第八页，共三十九页。全身(quánshēn)感染用药可分为短效磺胺类（t1/2<10h）中效磺胺类（t1/2=10~24h）长效磺胺类（t1/2>24h）第九页，共三十九页。短中效磺胺(huánɡàn)药

磺胺(huánɡàn)二甲嘧啶(SM2)

磺胺(huánɡàn)嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）

三磺合剂第十页，共三十九页。短中效磺胺(huánɡàn)药磺胺(huánɡàn)异恶唑

(SIZ)

磺胺(huánɡàn)甲恶唑(SMZ)

磺胺乙基胞嘧啶

第十一页，共三十九页。长效磺胺(huánɡàn)药

磺胺(huánɡàn)甲氧嘧啶

(SMD)

磺胺(huánɡàn)多辛

肠道感染用药柳氮磺胺吡啶

第十二页，共三十九页。局部(júbù)感染用药

磺胺(huánɡàn)嘧啶银(SD-Ag)

磺胺(huánɡàn)醋酰钠(SA)

第十三页，共三十九页。命名(mìngmíng)规定：磺酰胺基上的氮为N1芳香氨基上的氮为N4以苯磺酰胺为母核，注明(zhùmínɡ)取代基以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置2-（对氨基(ānjī)苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SD第十四页，共三十九页。命名(mìngmíng)

5-甲基-3-（对氨基(ānjī)苯磺酰胺基）异恶唑

4-氨基(ānjī)-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SMZ

5-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异恶唑4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-苯磺酰胺SIZ第十五页，共三十九页。磺胺类药物的作用(zuòyòng)机制

Wood-Fields学说(xuéshuō)

磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成(héchéng)，从而干扰细菌的正常生长所致。第十六页，共三十九页。谷氨酸食物(shíwù)+二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸(yèsuān)二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶对氨苯甲酸一碳单位(dānwèi)核酸合成+↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)第十七页，共三十九页。代谢(dàixiè)拮抗

设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死(zhìsǐ)合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。

设计(shèjì)原理？第十八页，共三十九页。理化(lǐhuà)性质磺酰氨基的性质①酸性：由于磺酰基的强吸电子性，使N1上电子密度降低，易释出质子而呈酸性。N1上有吸电子基时，使酸性增强(zēngqiáng)。②磺酰胺基比较稳定，不易水解。SO2NHR1

R2HN第十九页，共三十九页。名称pKa可溶于SN10.43NaOH溶液SD6.48NaCO3溶液SA5.38NaHCO3溶液磺胺(huánɡàn)药物多难溶于水，利用其酸性可制成钠盐，配制成水针剂。因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水剂时，须防CO2。近似四面体，硫原子处于中心(zhōngxīn)位置，整个基团的电子极化度较小不易受到H+或OH-的进攻，故不易水解第二十页，共三十九页。理化(lǐhuà)性质③重金属离子取代反应(fǎnyìng)：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子所取代，生成不同颜色的难溶性沉淀。与硫酸铜的呈色SA蓝绿色沉淀(chéndiàn)SD黄绿色沉淀

紫色沉淀SMZ草绿色沉淀药典规定的鉴别方法第二十一页，共三十九页。理化(lǐhuà)性质芳伯氨基的性质①碱性：由于对位磺酰胺基吸电子的影响，使芳氨基的碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸中，但不能形成(xíngchéng)稳定的盐。SO2NHR1

R2HN酸碱性第二十二页，共三十九页。理化(lǐhuà)性质芳伯氨基的性质②自动氧化：一般游离子磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则较易发生氧化，尤其其在空气中受日光(rìguāng)照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，安瓿内充N2以隔绝空气。SO2NHR1

R2HN第二十三页，共三十九页。理化(lǐhuà)性质芳伯氨基的性质③重氧化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成(shēnɡchénɡ)重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）SO2NHR1

R2HN第二十四页，共三十九页。合成(héchéng)以磺胺(huánɡàn)嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。第二十五页，共三十九页。下面主要介绍两种合成方法：（1）对乙酰氨基苯磺酰氯法乙酰苯胺与氯磺酸反应，引入磺酸基，然后与过量的氯磺酸反应，形成(xíngchéng)氯磺酰基，接着与相应的胺缩合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺类药物。磺胺(huánɡàn)甲噁唑的合成第二十六页，共三十九页。（1）对乙酰氨基(ānjī)苯磺酰氯法第二十七页，共三十九页。（2）对氨基(ānjī)苯磺酰胺法以对氨基(ānjī)苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。第二十八页，共三十九页。磺胺类药物(yàowù)的构效关系对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺(huánɡàn)药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效。SO2NHR1

R2HN第二十九页，共三十九页。磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失。苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。磺胺类药物(yàowù)的抗菌活性和解离常数pka值有密切关系，当pka值为6~7.4时抗菌作用最强。磺胺类药物(yàowù)的构效关系SO2NHR1

R2HN第三十页，共三十九页。

抗菌增效剂

Antibacterialsynerists

是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。抗菌增效剂是指抗菌药物和其他(qítā)药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。

第三十一页，共三十九页。磺胺(huánɡàn)甲恶唑+甲氧苄啶复方(fùfāng)新诺明5:1甲氧苄氨嘧啶(mìdìnɡ)第三十二页，共三十九页。作用(zuòyòng)机理和构效关系增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断从概率(gàilǜ)角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍选择性：对二氢叶酸还原酶的差异对人的亲和力是对细菌的10000至60000分之一，所以(suǒyǐ)，毒性小第三十三页，共三十九页。Trimethoprim的合成(héchéng)

+甲氧丙氰第三十四页，共三十九页。3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一种(yīzhǒnɡ)合成方法第三十五页，共三十九页。以没食子酸为原料生成3，4，5-三甲氧基苯甲醛3，4，5-三甲氧基苯甲醛与β-甲氧丙氰生成β甲氧基-α-（3，4，5-三甲氧基苯甲叉基）-丙氰，在与硝酸胍环和生成TMP3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一种合成(héchéng)方法：以香兰醛为原料，经溴化、水解、甲基化制得。第三十六页，共三十九页。重点内容1，重点药物–磺胺嘧啶–甲氧苄氨嘧啶2，磺胺的基本结构(jiégòu)和分类3，抗代谢学说4，作用机制和增效的原理5,化学治疗药物第三十七页，共三十九页。第三