血友病诊治进展

关于血友病诊治进展第1页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六22022/11/29血友病（hemophilia，HA）

隐性遗传，男性发病，约1/3者为基因突变

全球约40万血友病患者，我国有80000~120000名血友病X染色体连锁的先天性出血性疾病

FⅧ/FⅨ基因突变导致水平缺乏所致血友病A型(FⅧ缺乏)为主，1/10000～1/5000

血友病B型(FⅨ缺乏)1/30000～1/25000

A型血友病比B型更常见，约占血友病总数的80%-85%定义特征类型第2页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六32022/11/29自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤出血程度与凝血因子水平相一致负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏膜或内脏的自发性出血外伤或手术时过量出血临床表现轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血2/3患者有家族出血史，检测到FⅧ或FⅨ水平缺乏合理的治疗提高了存活到65岁以上的病人数（国外）第3页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六42022/11/29血友病常见出血部位关节出血

口腔出血

肌肉出血

鼻出血第4页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六52022/11/29关节畸形及血肿第5页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六62022/11/29

临床表现：肌肉萎缩

（血友病关节）第6页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六72022/11/29每年几次关节出血肿胀？出血部位？关节功能？第7页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六82022/11/29

人口学特征

美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上的病人数治疗合并症长期关怀我国？关怀成本

第8页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六92022/11/29血友病严重程度与出血

重型 中间型 轻型

因子水平2-5%轻微损伤出血因子水平<2%特征是自发出血因子水平5-40%严重损伤、外科手术侵入性检查时出血

关节血肿每周约出血1-2次有关节受累

每月可出血1次可以从不出血关节受累罕见

第9页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六102022/11/29血友病诊断家族史临床病史筛选血小板正常仅APTT延长确诊

FⅧ/FⅨ水平降低除外其他疾病携带者和胎儿进行基因诊断就近医院，标本送检实验室诊断确定治疗方案类型，告知第10页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六112022/11/29血友病A发病机制

F8基因第1内含子内的Int1h-1序列，与基因外2个高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一发生染色体内的同源重组导致F8基因不能合成正常FⅧ

第11页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六122022/11/29血友病A发病机制FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8基因编码合成基因缺陷每个血友病A家系含基因缺失、插入和点突变等65%为单核苷酸突变内含子1倒位突变FⅧ合成障碍

内含子22倒位突变2%~5％为重型45%～50%为重型

FⅧ基因拷贝数变异：

大片段缺失，见于3%~5%重型血友病A

大片段重复，见于0.6%~0.7%

血友病A

内源性凝血活酶生成障碍出血第12页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六132022/11/29血友病B发病机制FⅨ由位于X染色体Xq27的F9基因编码合成

基因缺陷(类型复杂、无明显突变热点)FⅨ合成障碍内源性凝血活酶生成障碍

出血

第13页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六142022/11/29血友病基因诊断方式

直接基因诊断

间接基因诊断第14页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六152022/11/29血友病A直接基因诊断检测方法：Southern印迹法（Southernblot）长链PCR（long-distancepolymerasechainreactionLD-PCR）反向PCR（inversepolymerasechainreactionI–PCR）改良后的LD-PCR

双步PCR法，分别对Int1h-1与Int1h-2片段扩增分析F8基因拷贝数变异的检测

外显子电泳条带缺失推测大片段缺失

实时荧光定量PCR（real-timequantitativePCR）

液相色谱多重PCR（liquidchromatography-quantitative

multiplexPCR）

多重连接依赖的探针扩增技术（multiplexligation-dependentprobeamplification）

AccuCopy多重荧光竞争PCR第15页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六162022/11/29血友病A直接基因诊断基因突变类型

F8基因其他突变的检测——可发生在全部序列中

至今已报道突变2,107种

错义突变983种

无义突变208种

剪接位点突变158种

小缺失突变357种

大缺失突变255种

插入突变146种

直接核苷酸测序法是检测突变的“金标准”

DNA测序法可在98%的患者中发现突变所在第16页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六172022/11/29血友病A间接基因诊断限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）PCR方法检测复等位基因—

可用于产前诊断及携带者的诊断PCR方法检测短重复顺序（STR）多重荧光PCR法进行多态性遗传连锁分析：

4个距F8基因1.5Mb内STR位点

2个F8基因内STR位点产前诊断加用性别位点——牙釉蛋白基因（amelogeningene，Amelo）第17页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六182022/11/29血友病B直接基因诊断F9基因直接检测——直接核酸测序法F9基因拷贝数变异检测方法：

Accu-Copy多重荧光竞争PCR法

实时荧光定量PCR

多重连接依赖的探针扩增技术第18页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六192022/11/29血友病B间接基因诊断多重PCR多态性遗传连锁分析：

西方人群在MseI、BamHⅠ、XmnⅠ、TaqⅠ、MnlⅠ、HhaⅠ等位点识别力较高对中国汉族人群中Ⅸ基因外的6个多态位点（DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别能力达到99.99%第19页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六202022/11/29

提倡：有规律的输入相应凝血因子保证血浆因子浓度长期维持一定水平，减少反复出血和关节致残血友病治疗第20页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六212022/11/29加拿大3250万人口，2921名病人1969年在蒙特利尔儿童医院开办首家血友病诊疗中心1978年血友病综合防治原则和家庭治疗为中心的提议被认可20世纪80年代有10所中心；目前有24所中心美国：1975年开始建立

目前141所中心法国：6200万人口

35所中心

发达国家较早建立中心，开展综合医疗血友病综合关怀的概念起源于20世纪40年代末期的英国血友病治疗中心1976年美国建立HemophiliaTreatmentCentre（HTC）网络第21页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六222022/11/29中国血友病综合医疗现状

诊断治疗滞后：超30％患者不治疗或偶尔治疗治疗后不理解为何要替代治疗仅不足10％患者接受预防治疗存在问题：治疗药物严重短缺（现在好转，已有3种基因重组FⅧ/FⅨ）诊疗系统有待完善，专业医疗队伍薄弱（成立了省级专家组）血友病中心无法覆盖全国范围（成立了省级中心和市级分中心）第22页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六第23页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六242022/11/2924

血友病诊疗中心是实现综合治疗的最佳平台企业政府相关学科护理医生HTC患者及家庭社会关注1、提高诊疗水平2、建立协作队伍3、专业培训和经验交流1、接受规范化诊疗，减少致残2、从单纯治疗到综合治疗3、从阶段治疗到终身管理4、开展预防治疗1、协助医院提高病患管理能力2、帮助社会关爱和管理病患3、共建社会保障系统1、开展系统全面的登记工作2、建立全国协作网络3、开展相关临床研究4、加强基础研究第24页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六第25页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六262022/11/29血友病综合诊疗中心其他相关科室及成员核心血友病诊疗中心相关科室密切合作儿科、血液科骨科、妇产科耳鼻喉科、口腔科医生遗传学家心理学家理疗师血液实验室血库影像科血液科医生协调护士社会相关人员家长社会工作者

综合医疗中心的构成第26页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六27综合关怀给患者带来的益处控制年出血例次降低关节致残率提高关节功能延长患者寿命提高生存质量实现像正常人一样生活、工作和学习的梦想合理使用有限的医疗费用，减轻家庭负担第27页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六28骨科：矫形手术的注意事项耳鼻喉科:切除腺体和扁桃体口腔科：换牙遗传学家:遗传咨询并指导婚育、判断胎儿健康状态心理医生帮助解决血友病出血和慢性病变带来的心理障碍就学/就业/社会关系困难儿科：儿童血友病极早期指导治疗妇产科：产前诊断、血友病携带者的分娩第28页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六292022/11/29积累医学常识预防治疗的理由转变按需治疗的观念教导家属接受最新医学进展，保护关节功能患者靶关节保护用好医保政策

给患者及家属反复讲道理，患教会是最好的方式第29页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六302022/11/29目的：通过每2-3天输注一次凝血因子制品实现因子水平维持>1%有计划的治疗，提高因子水平上升一个等级显著改变疾病的自然病程降低出血次数，保护关节功能发生极其昂贵的费用：慈善总会已对17岁以下患者援赠医保、农合已报销70%血友病的预防治疗第30页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六312022/11/29替代和预防治疗策略年龄治疗疼痛和

严重出血改善靶关节改善正常活动

和日常活动最轻的肌肉

骨骼疾病接近正常的

肌肉骨骼及

心理社会发展增加因子替代治疗的强度05初级预防（不出血或第二次关节出血之前）二级预防（第二次关节出血之后）三级预防（关节疾病发作之后）短期预防间歇治疗10152025303540对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响第31页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六322022/11/29根据预防治疗开始时间模式 定义 初级预防 定期连续治疗

2岁以前开始或第1次关节出血前开始次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗）

2岁以后开始或第2次或更多次关节出血后开始

B.由于频繁出血，周期性(短期)治疗

血友病的预防治疗第32页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六332022/11/29

2013中国专家共识血友病的预防治疗剂量

国际上：Malmo方案：每次25～40U/kg血友病A型tiw

血友病B型biwUtrecht方案：每次15～30U/kg血友病A型tiw

血友病B型biw

血友病诊断与治疗中国专家共识（2013年版）

中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案：血友病A型：FⅧ10U/kg，biw

血友病B型：FIX10U/kg，qw

国内目前的预防治疗剂量大部分为10U/kg，biw第33页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六

血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接（儿童）江苏省新农合：1.

2-18周岁患者2.每周注射2支250IU拜科奇每季度最多12支全年最多48支

新农合按照所有药品单价支付70%3.若年度用药超出48支，新农合按照最多48支的费用结算，超出部分的部分有患者或援助项目承担中华慈善援助项目：1.

2-18周岁2.

中重度血友病患者3.已治疗6周、每周2次的拜科奇预防治疗的患者4.符合慈善要求的经济证明/财务标准5.每个季度患者购买12支

慈善援助12支6.每年申请4次例：儿童一年预防治疗需要96支，总费用为107712元中华慈善总会援助50%（53856）元医保报销70%，病人全年实际自费16156元第34页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六

18岁以上中（重）度患者

实行年度打包付费，每年总费用为8万（封顶）—按照每出血使用500IU重组人凝血因子Ⅷ

3支治疗计算所定价格限额结算标准，按实际发生费结算

新农合支付70%，超出部分由患者承担

血友病患者大病补偿政策（成人）第35页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六362022/11/29

目前治疗HA患者出血唯一有效方法

反复输注会产生

FⅧ/FⅨ抑制物优势不足

输注rFⅧ/FⅨ制剂第36页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六372022/11/29

何为抑制物和暴露日？

反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或灭活外源性FⅧ/FⅨ

的同种异体抗体称为凝血因子抑制物（FⅧ/FⅨinhibitor）

暴露日（ED）指患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数第37页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六382022/11/29暴露日与抑制物的关系

多在替代治疗的最初50ED内产生抑制物前20ED是抑制物产生的最高危险期超过100ED再产生的风险明显减小（免疫耐受）*HayCR．PalmerB，ChalmersE，eta1．IncidenceoffactorⅧinhibitorsthroughoutlifeinseverhemophiliaAintheUniteKingdom．Blood．2011.117：6367-6370.第38页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六392022/11/29抑制物的发生率（国外）轻中型HA

约3–13%HA抑制物发生率约5–7%

重型HA约25–30%*WightJ,PaisleyS.TheepidemiologyofinhibitorsinhaemophiliaA:asystematicreview.Haemophilia2003;9:418–35.第39页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六402022/11/29王鸿利王学锋赵永强

孙竞

抑制物的发生率（国内）HA抑制物3.9%(56/1435)，其中重型4.2%(48/1108)，中型4.2%，轻型2.5%。HA抑制物发生率9.3%(20/215)，累计发生率11.6%(45/215)，重型13.83%。334例HA抑制物发生率6.3%，其中重型8.4%，19%可为高反应型。200720092008第40页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六412022/11/29抑制物的实验室诊断Bethesda法Nijmegen法有较高的特异性及敏感性简便、经济，但敏感性较差当抑制物滴度>0.6BU/ml，认为存在抑制物第41页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六422022/11/291理论上或既往有效的凝血因子替代治疗出现无效或出血加重3轻/中型患者，可恶化为重型血友病的临床出血表现2对重型患者的出血部位、频率或严重程度的改变不明显

抑制物产生后临床表现第42页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六432022/11/29

抑制物的分型低滴度高滴度抑制物滴度<5BU/mLFⅧC水平>5%临床无出血或轻度出血抑制物滴度≥5BU/mLFⅧC水平≤5%临床有出血或严重出血第43页，共53页，2022年，5月20日，4点57分，星期六442022/11/29

抑制物的分型低反应型高反应型

输注FⅧ后

抑制物滴度升高5BU/mL以上