d第四章 巴比妥类课件

第四章巴比妥类药物的分析

Chapter4TheanalysisofBarbitals本章基本要求掌握本类药物的化学结构与分析方法的关系掌握本类药物主要化学性质和鉴别反应掌握本类药物的含量测定方法：银量法、溴量法了解本类药物的其他含量测定方法：酸量法、紫外分光光度法、非水滴定法了解苯巴比妥、司可巴比妥的特殊杂质检查FundamentalrequirementsMasteringtherelationshipbetweenchemicalstructuresandanalysismethodsMasteringthemainchemicalpropertiesandidentificationtestsMasteringtheassaysdeterminationmethods:ArgentimetrictitrationandbromometrictitrationFamiliarwithotherdeterminationmethods:acidometrictitration,UVandnon-aqueoustitrationFamiliarwiththespecificimpuritytestsofphenobarbitalandsecobarbitalTheStructuresofsomeBarbitalsnameR1R2commentsBarbitone－C2H5－C2H5Phenobarbitione－C2H5－C6H5

CH3Secobarbital－CH2CH=CH2－CH(CH2)2CH3

CH3Amobarbital－C2H5－CH2CH2CH

CH3CH3Nembutal－C2H5－CH(CH2)2CH3

Cyclobarbital－C2H5Hexobarbital－CH3N1上CH3取代

CH3Pentothalsodium－C2H5－CH(CH2)2CH3C2上硫取代物的钠盐Generalproperties巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末。在空气中较稳定，加热多能升华。微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂中；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。熔点最低者为96℃，最高者为205℃。其环状结构遇酸、氧化剂、还原剂，一般情况不会破裂，但与碱液共沸时则水解开环。ThecharacteristicsofbarbitalsWeakacidity

巴比妥类药物基本结构中的环状酰脲结构具有1，3-二酰亚胺基团，能使其分子互变异构形成烯醇式结构，在水溶液中可以发生二次电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性，可与强碱形成水溶性的盐类。Hydrolysis巴比妥类药物基本结构中具有酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水解产生氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。Theequationoftautomerismanddoubleionization(互变异构与二次电离反应式)：﹣pK1=8﹢﹢﹣pK2=12Reactionwithstrongbase++ReactionwithheavymetalionsReactionwithcobalticsalt(钴盐）

在碱性溶液中可与钴盐反应生成紫堇色配位化合物，可用于鉴别和含量测定。本反应在无水条件下比较灵敏，而且生成的有色产物也较稳定。因此，所用试剂均不含水分Reactionwithcupricsalt（铜盐）于吡啶溶液中可与铜盐反应，生成紫堇色或难溶性紫色物质；含硫巴比妥类药物显绿色。因此，可用这一反应区别或鉴别巴比妥类药物和硫代巴比妥类药物。masterReactionwithvanilin(香草醛)

因巴比妥类药物分子结构中具有活泼氢，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，产生棕红色产物。

UV

在酸性溶液中，5,5-取代和1,5,5-取代巴比妥类药物因不电离，几乎无明显的紫外吸收。在碱性溶液中，因电离具有共轭体系的结构，故产生明显的紫外吸收，其吸收光谱随电离级数的不同而变化。硫代巴比妥类药物则不同，在酸性或碱性药物中，均有较明显的紫外吸收，如图。UVabsorptionspectrumofthiopentalsodiumHClsolution(0.1mol/L)--------NaOHsolution(0.1mol/L)——Ultravioletandvisiblespectroscopy

Principles:

Radiationinthewavelengthrange200nm-700nmispassedthroughasolutionofacompound.Theelectronsinthebondswithinthemoleculebecomeexcitedsothattheyoccupyahigherquantumstateandintheprocessabsorbsomeoftheenergypassingthroughthesolution.Themorelooselyheldtheelectronsarewithinthebondsofthemolecule,thelongerthewavelength(lowertheenergy)oftheradiationabsorbed.Instrumentation:UVspectrophotometercomponents:Thelightsources–adeuteriumlampfortheUVregionfrom190–350nmandaquartzhalogenortungstenlampforthevisibleregionfrom350–900nm.Themonochromator–usedtodispersethelightintoitsconstituentwavelengthswhicharefurtherselectedbytheslit.Themonochromatorisrotatedsothatarangeofwavelengthsispassedthroughthesampleastheinstrumentscansacrossthespectrum.Theoptics–maybedesignedtosplitthelightbeamsothatthebeampassesthoughtwosamplecompartmentsandinsuchadoublebeaminstrument,ablanksolutioncanthenbeusedinonecompartmenttocorrectthereadingorspectrumofthesample.Theblankismostcommonlythesolventinwhichthesampleisdissolved.

Applicationsinpharmaceuticalanalysis:

Arobust,workhorsemethodforthequantificationofdrugsinformulationswherethereisnointerferencefromexcipients.DeterminationofthepKavaluesofsomedrugs.Determinationofpartitioncoefficientsandsolubilitiesofdrugs.Usedtodeterminethereleaseofdrugsfromformulationswithtime,e.g.indissolutiontesting.Canbeusedtomonitorthereactionkineticsofdrugdegradation.TheUVspectrumofadrugisoftenusedasoneofanumberofpharmacopoeialidentitychecks.Limitations:

Onlymoderatelyselective.Theselectivityofthemethoddependsonthechromophoreoftheindividualdrugs,e.g.acoloureddrugwithanextendedchromophoreismoredistinctivethanadrugwithasimplebenzeneringchromophore.Notreadilyapplicabletotheanalysisofmixtures.TheUVabsorptionofbarbitonegroupisrelatedtoitsionization.Underacidicconditions,thebarbitonegroupdoesnotionize.Butunderbasicconditions,itisionized.Theionizationofbarbitalmoleculeshaschromophores.Therefore,anobviousabsorptionappears.Thiopentalsodiumisdifferent.Ithasobviousabsorptionundereitheracidicorbasicconditions.FigureaboveshowstheUVabsorptionspectraofasolutionofbarbitalin0.05mol/LH2SO4,buffer(pH=9.9)and0.1mol/LNaOH.AccordingtotheUVofbarbitalsinsolutionswithdifferentpH,itcanbeapplytoidentificationandassay.UVapplicationinbarbitalsABMicroscopiccrystalsofbarbitalandphenobarbitalA.BarbitalcrystalB.Phenobarbitalcrystal第二节鉴别实验

Section2IdentificationtestsTheidentificationofmalonureadrugs(丙二酰脲类鉴别实验)Reactionwithsilversalt(review)Reactionwithcupricsalt

(review)

Thisidentificationhasalreadyappliedinphenobarbital,amobarbitalanditssaltandsodiumsecobarcital.MeltingpointdeterminationTheidentificationofsodiumphenobarbital

ChP(2000)USP(24)Theidentificationofsodiumsecobarbital

Identificationofsodiumsalt(钠盐）

一般采用焰色反应和与醋酸氧铀锌反应。

Identificationthespecificsubstituentgroupsorelements(利用特殊取代基或元素)Unsaturatedsubstituentgroup(不饱和取代基)

Reactionwithiodinesolution(Inasimilarway，reactionwithbrominesolution)Reactionwithpotassiumpermanganate(高锰酸钾)

eg.：secobarbital

Aromaticsubstituentgroup(芳香取代基)

Nitration

含芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸钾及硫酸共热，可发生硝化反应，生成硝基化合物。

Reactionwithsulfuricacid-sodiumnitrite(硫酸-亚硝酸钠)

苯巴比妥类药物含有苯环取代基，可与亚硝酸硫酸反应，生成橙黄色产物，并随即转成橙红色。此反应原理估计为苯环上的亚硝基化反应。Reactionwithformaldehyde-sulfuricacid(甲醛-硫酸)

苯巴比妥与甲醛硫酸反应，生成玫瑰红色环。机理及产物结构至今不明。Identificationsulfurelement(硫元素)

硫代巴比妥类药物分子结构中因含有硫元素，故可在氢氧化钠溶液中与铅离子反应，生成白色沉淀；加热后，沉淀转变为黑色硫化铅。该鉴别试验可供硫代巴比妥类与巴比妥类药物的鉴别。第三节特殊杂质检查

Section3SpecificImpurityTestsSpecificimpuritiesofphenobarbital

Syntheticprocedure(合成工艺）:苯乙酰胺苯乙酸乙酯hydrolysis、esterification

[condensation]AcidificationEthylation

familiar2-苯基丁烯二酸二乙酯2-苯基丙二酸二乙酯

Specificimpuritiesofsecobarbital

Synthesiticprocedure

：[Condensation]Cyclization[丙烯化][成盐]Impuritytests

Theclarityofsolution

在水中极易溶解，溶液应澄清，否则表明含有水不溶性杂质。

Neutralorbase

substances

主要为合成过程中产生的酰脲、酰胺类物质。第四节含量测定方法ArgentimetrictitrationBromometrictitrationAcid-basetitrationUltravioletspectroscopyArgentimetrictitrationPrinciple

巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，可与重金属离子定量地形成盐。Method

取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40ml使溶解，再加新鲜配制的3％无水碳酸钠溶液15ml，照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1mol/l）滴定，即得。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/l）相当于23.22mg的C12H12N2O3。ApplicationChP(2000)

：

规定用此法测定苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及他们制剂的含量。masterBromometrictitrationPrinciple

取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥，可与溴定量的发生加成反应