放射性口腔黏膜炎防治的研究进展课件

放射性口腔黏膜炎防治的研究进展Preventionandtreatmentofradiation-inducedoralmucositis2019/11/261.放射性口腔黏膜炎防治的研究进展PreventionandCONTENTS01目录0203040506流行病学病因分析临床分级临床症状预防措施护理与治疗11/27/20222.CONTENTS01目录0203040506流行病学病因分析前言放射性口腔黏膜炎（Radiation-inducedoralmucositis，ROM）是头颈部肿瘤放疗最为常见的并发症之一，是由正常口腔黏膜组织在放疗过程中受到电离辐射损伤所致的。表现为口腔黏膜充血、红斑、疼痛，随着剂量增加，出现溃疡和进食困难，严重者甚至中断放疗。因此，ROM防治是至关重要的。11/27/20223.前言放射性口腔黏膜炎（Radiation-inducedoABC流行病学分析ROM发生于几乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及近2/3的下咽或喉癌患者。据统计，接受常规放疗的患者有97%获得ROM，有34%出现严重的ROM；接受超分割放疗的患者100%会出现ROM，出现严重ROM的则有56%。据分析，放疗联合化疗后，3-4度急性放射性口腔黏膜炎的风险是单纯放疗的1.4-1.51倍；而且，同期化疗显著增加3-4度放射性口腔黏膜炎的发生率。11/27/20224.ABC流行病学分析ROM发生于几乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及病因分析与ROM相关的风险因素有病人的治疗方案(合并化疗)，累积放疗剂量高，吸烟，BMI指数低，年龄>65岁，女性，不良的口腔卫生习惯，既往牙周疾病史，涎腺分泌功能紊乱，营养不良状态及糖尿病。11/27/20225.病因分析与ROM相关的风险因素有病人的治疗方案(合并化疗)，发病机制A口腔黏膜的上皮细胞更新快，通常是7-14天/次，而放射线会引起细胞DNA链及染色体断裂等细胞损伤，进而导致细胞周期中断及细胞凋亡。直接作用C放射线能激活抑癌基因p53、核转录因子-kB（NF-kB）等转录因子，NF-kB的激活能引发促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-ɑ、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的生成，而这些促炎细胞因子能引发间质细胞和上皮细胞之间的信号传递，减少上皮细胞的氧合作用，最终导致上皮基底细胞的损伤和死亡。介导作用B放疗导致机体内的水分子被放射线产生活性氧如过氧化氢自由基、超氧阴离子自由基、羟自由基等，引发机体的氧化应激，从而促进细胞、组织和血管的损伤。放射线产生活性氧导致细胞凋亡D唾液有99%为水分，其余的为各种无机盐、消化性和免疫性蛋白，起着消化、冲洗、免疫、保护和润滑等多种功能[19]。放疗后口腔黏膜脆性增加，容易破溃，同时唾液腺受到放射线损伤，导致唾液分泌量减少，口腔自洁作用降低，从而促进了细菌、真菌和病毒在受损粘膜上增殖，从而加重口腔黏膜反应。病原微生物的伤害11/27/20226.发病机制A口腔黏膜的上皮细胞更新快，通常是7-14天/次，而临床分级分级标准0级1级2级3级4级WHO无症状和体征红斑、轻度疼痛疼痛性红斑，水肿，或溃疡，但能够进食疼痛性红斑，水肿或溃疡，仅能进流食不能进食，需要肠外或肠内支持NCI/CTC无症状和体征黏膜红斑不连续的片状伪膜反应直径≤1.5cm连续的伪膜反应（连续斑块）直径>1.5cm坏死或深溃疡，可能伴有轻微外伤或擦伤引起的出血RTOG无症状和体征黏膜红斑不连续的片状反应直径<1.5cm连续片状反直径>1.5cm坏死或深溃疡，可能伴有出血11/27/20227.临床分级分级标准0级1级2级3级4级WHO无症状和体征红斑、临床症状11/27/20228.临床症状11/26/20228.预防措施premunition11/27/20229.预防措施premunition11/26/20229.有研究统计，放疗技术、放疗剂量、放疗分割方式、放疗部位也会影响ROM的发生率和严重度。旋转调强放疗（VolumetricModulatedArcTherapy，VMAT）能减少口腔黏膜的照射剂量，与常规放疗（IntensityModulatedRadiationTherapy，IMRT）相比能降低放射性口腔炎的严重程度。虽然VMAT技术提高了头颈肿瘤的疗效,但与IMRT相比ROM的发生率和严重程度却无明显改善。1.从放疗的角度出发11/27/202210.1.从放疗的角度出发11/26/202210.2.一般的口腔卫生护理建议放疗前进行口腔科全面检查、改善口腔卫生。推荐患者每天饭后和睡前都要用软牙刷和氟化牙膏刷牙，每月更换一次牙刷。所有牙齿表面必须刷，舌头应该轻轻刷，以帮助清除食物残渣和细菌。每天至少使用一次牙线。此外，应避免烟酒和酒精类漱口水。11/27/202211.2.一般的口腔卫生护理建议放疗前进行口腔科全面检查、改善口3.放疗时辰一项对头颈癌患者的放疗时间和急性口腔黏膜炎的严重程度作了评估，发现上午组（08-11:00h）和下午组（15:00-18:00h）的Ⅲ/Ⅳ级黏膜炎分别为38%和26%(P=0.08)，这可能表明了由于正常黏膜的细胞周期中存在昼夜节律，故通过改变照射时间来预防黏膜炎的发生率是可行的。.11/27/202212.3.放疗时辰一项对头颈癌患者的放疗时间和急性口腔黏膜炎的严4.药物预防01毛果芸香碱初步研究发现，接受放疗的患者使用毛果芸香碱可以保留唾液腺功能，但仍然需要双盲随机研究来总结其预防粘膜炎的疗效。02细胞因子全身给药粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）后，活化的嗜中性粒细胞的局部积累增强了口腔粘膜防御机制。03氨磷汀氨磷汀对唾液腺具有显着的放射保护作用，并且对术后放疗联合卡铂导致的口腔黏膜有预防作用。但总而言之，应进一步随机试验氨磷汀对接受放疗和化疗的患者的有益作用。04谷氨酰胺有些研究提示谷氨胺显著降低了口腔膜炎的严重程度，但仍缺乏大型研究对此进行更详细的分析。11/27/202213.4.药物预防01毛果芸香碱初步研究发现，接受放疗的患者使用护理与治疗Nursingandtreatment11/27/202214.护理与治疗Nursingandtreatment11/21.黏膜修复研究发现对粒-巨噬细胞集落刺激因子，成纤维细胞生长因子，表皮生长因子等11种生长因子和细胞因子类药物的临床研究进行的系统性评估发现，这些药物在修复口腔黏膜炎是有效的。缺乏有效的证据支持但MASCC/ISOO指南指出，头颈部肿瘤放疗中使用粒细胞集落刺激因子会降低局部肿瘤控制，因此，这仍需要更多的证据来支持。11/27/202215.1.黏膜修复研究发现对粒-巨噬细胞集落刺激因子，成纤维细胞利膜平（口腔溃疡防护剂）是一种假塑型流体，能覆盖于黏膜表面形成黏附性保护涂层。每天4次，不放疗的日子也需要使用，每次110-20mL，根据病情的程度而定。饭后喝睡前使用。2.涂层保护11/27/202216.利膜平（口腔溃疡防护剂）是一种假塑型流体，能覆盖于黏膜表面形3.镇痛治疗目前临床上常用利多卡因漱口液来缓解伴随轻度疼痛的ROM，配方是：利多卡因、庆大霉素、地塞米松和入生理盐水，但这没有强烈的证据支持这一点。常见的镇痛配方当出现重度疼痛时，推荐使用吗啡或芬太尼等强阿片类药物。重度疼痛护理11/27/202217.3.镇痛治疗目前临床上常用利多卡因漱口液来缓解伴随轻度疼痛治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，指导抗菌药物使用。LOREM1MASCC/ISOO指南和ESMO指南指出，强烈不推荐接受放疗的头颈部癌症患者使用PTA抗菌含片（多粘菌素、妥布霉素、两性霉素B）、BCoG（杆菌肽、克霉唑、庆大霉素）抗菌含片和PTA糊剂预防口腔黏膜炎（Ⅱ）。LOREM24.抗感染治疗11/27/202218.治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，Buntzel等发现在未给予氨磷汀治疗的14例患者中，有12例患者出现Ⅲ度或Ⅳ度的黏膜炎；给予氨磷汀组14例患者中未出现黏膜炎病（P<0.01）；12个月后对照组55%患者出现Ⅱ度黏膜炎，而氨磷汀组只有17%患者出现Ⅱ度的黏膜炎（P=0.05）。II度黏膜炎的治疗氨磷汀为半胱氨酸衍生物硫磷酸盐，在体内可被碱性磷酸酶水解脱磷酸变为活性代谢物――含自由巯基的WR-1065，发挥放疗保护作用。氨磷汀作用Brizel等研究发现，氨磷汀组患者Ⅱ度及Ⅱ度以上急性口干发生率从78%减至51%（P<0.0001）；Ⅱ度及Ⅱ度以上晚期口干发生率从57%减至34%（P=0.0019）；1年以后给予氨磷汀的实验组的较对照组的腮腺分泌功能好（72%vs49%；P=0.003）。缓解口干5.细胞保护11/27/202219.Buntzel等发现在未给予氨磷汀治疗的14例患者中，有126.低能量激光治疗A低能量激光治疗（LLLT）通常是指二极管激光器,包括红色和红外线波长，可能是通过调节活性氧以及促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的产生而起到治疗ROM作用。作用CMASCC/ISOO指南根据多项临床研究建议在不伴同步化疗的头颈部肿瘤放疗患者中应用波长为632nm的LLLT预防口腔黏膜炎。指南共识B一篇综述系统回顾了关于LLLT治疗放射性黏膜炎的29篇文献共30个研究，所有结果均提示LLLT能有效降低ROM的发生率及严重度，且不产生其他不良反应。临床证据11/27/202220.6.低能量激光治疗A低能量激光治疗（LLLT）通常是指二极多吃富含维生素B、C、E的蔬果，如西红柿、西瓜、胡萝卜等。7.饮食护理水果蔬菜鸡蛋羹含糖高的食物忌烟酒少量多餐，多吃软食，如蒸煮谷物、土豆泥和鸡蛋羹。远离含糖量高的食物和饮料，否则易损坏牙齿。忌食过热、过硬、过酸、辣、麻等食物，忌食烟酒，减少对溃疡刺激，促进溃疡修复。11/27/202221.多吃富含维生素B、C、E的蔬果，如西红柿、西瓜、胡萝卜等。7注意事项01进食后漱口。023年内不要拔牙，如必须拔牙，应向牙科医生说明放疗史，并在拔牙后遵医嘱使用抗生素。03有口腔感染时，需及时就诊。11/27/202222.注意事项01进食后漱口。023年内不要拔牙，如必须拔牙，应关于利膜平的使用问题11/27/202223.关于利膜平的使用问题11/26/202223.问：如果我放化疗时出现口腔溃疡，可以使用利膜平进行护理吗？答：可以的。利膜平是一种口腔溃疡防护剂，当出现口腔溃疡，这说明放射性口腔黏膜炎至少已经达到2级（WHO分级标准）。这时候，如果疼痛感比较强烈，需要使用膜平喷剂杀菌止痛，再使用利膜平含漱，通过口腔粘膜涂层覆盖保护黏膜，创造微环境促使口腔黏膜自我修复，以达到缓解治疗口腔黏膜炎、口腔溃疡的效果。问：口腔溃疡比较严重的，现在只能吃流食（一般到达了3度），1瓶利膜平能起效吗？答：这种情况至少需要使用2瓶以上利膜平才可以见效，因为溃疡面积已经达到了25-50%以上（或溃疡面积扩大），黏膜细胞需要更多的时间来恢复，因此需要增加利膜平的量和使用次数，一天至少4次，每次需要含漱25毫升利膜平。11/27/202224.问：如果我放化疗时出现口腔溃疡，可以使用利膜平进行护理吗？1问：如果放疗期间出现口干，是使用利膜平还是使用润口（人工津）？答：放疗期间出现口干，是口腔溃疡的前兆，需要使用利膜平进行缓解治疗，减少口腔粘膜炎的损伤；而人工津（润口）喷剂则是放疗结束后，若患者具有口干症状，则需要使用人工津喷剂进行滋润口腔，人工津不含糖分，可以吞服，一日若干次，按需使用。问：放疗结束后，是否需要继续使用利膜平？答：放疗结束后，口腔粘膜的损伤恢复需要较长一段时间，所以需要继续含漱利膜平治疗，直到口腔粘膜的损伤愈合为止。11/27/202225.问：如果放疗期间出现口干，是使用利膜平还是使用润口（人工津）THANKYOU11/27/202226.THANK11/26/202226.放射性口腔黏膜炎防治的研究进展Preventionandtreatmentofradiation-inducedoralmucositis2019/11/2627.放射性口腔黏膜炎防治的研究进展PreventionandCONTENTS01目录0203040506流行病学病因分析临床分级临床症状预防措施护理与治疗11/27/202228.CONTENTS01目录0203040506流行病学病因分析前言放射性口腔黏膜炎（Radiation-inducedoralmucositis，ROM）是头颈部肿瘤放疗最为常见的并发症之一，是由正常口腔黏膜组织在放疗过程中受到电离辐射损伤所致的。表现为口腔黏膜充血、红斑、疼痛，随着剂量增加，出现溃疡和进食困难，严重者甚至中断放疗。因此，ROM防治是至关重要的。11/27/202229.前言放射性口腔黏膜炎（Radiation-inducedoABC流行病学分析ROM发生于几乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及近2/3的下咽或喉癌患者。据统计，接受常规放疗的患者有97%获得ROM，有34%出现严重的ROM；接受超分割放疗的患者100%会出现ROM，出现严重ROM的则有56%。据分析，放疗联合化疗后，3-4度急性放射性口腔黏膜炎的风险是单纯放疗的1.4-1.51倍；而且，同期化疗显著增加3-4度放射性口腔黏膜炎的发生率。11/27/202230.ABC流行病学分析ROM发生于几乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及病因分析与ROM相关的风险因素有病人的治疗方案(合并化疗)，累积放疗剂量高，吸烟，BMI指数低，年龄>65岁，女性，不良的口腔卫生习惯，既往牙周疾病史，涎腺分泌功能紊乱，营养不良状态及糖尿病。11/27/202231.病因分析与ROM相关的风险因素有病人的治疗方案(合并化疗)，发病机制A口腔黏膜的上皮细胞更新快，通常是7-14天/次，而放射线会引起细胞DNA链及染色体断裂等细胞损伤，进而导致细胞周期中断及细胞凋亡。直接作用C放射线能激活抑癌基因p53、核转录因子-kB（NF-kB）等转录因子，NF-kB的激活能引发促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-ɑ、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的生成，而这些促炎细胞因子能引发间质细胞和上皮细胞之间的信号传递，减少上皮细胞的氧合作用，最终导致上皮基底细胞的损伤和死亡。介导作用B放疗导致机体内的水分子被放射线产生活性氧如过氧化氢自由基、超氧阴离子自由基、羟自由基等，引发机体的氧化应激，从而促进细胞、组织和血管的损伤。放射线产生活性氧导致细胞凋亡D唾液有99%为水分，其余的为各种无机盐、消化性和免疫性蛋白，起着消化、冲洗、免疫、保护和润滑等多种功能[19]。放疗后口腔黏膜脆性增加，容易破溃，同时唾液腺受到放射线损伤，导致唾液分泌量减少，口腔自洁作用降低，从而促进了细菌、真菌和病毒在受损粘膜上增殖，从而加重口腔黏膜反应。病原微生物的伤害11/27/202232.发病机制A口腔黏膜的上皮细胞更新快，通常是7-14天/次，而临床分级分级标准0级1级2级3级4级WHO无症状和体征红斑、轻度疼痛疼痛性红斑，水肿，或溃疡，但能够进食疼痛性红斑，水肿或溃疡，仅能进流食不能进食，需要肠外或肠内支持NCI/CTC无症状和体征黏膜红斑不连续的片状伪膜反应直径≤1.5cm连续的伪膜反应（连续斑块）直径>1.5cm坏死或深溃疡，可能伴有轻微外伤或擦伤引起的出血RTOG无症状和体征黏膜红斑不连续的片状反应直径<1.5cm连续片状反直径>1.5cm坏死或深溃疡，可能伴有出血11/27/202233.临床分级分级标准0级1级2级3级4级WHO无症状和体征红斑、临床症状11/27/202234.临床症状11/26/20228.预防措施premunition11/27/202235.预防措施premunition11/26/20229.有研究统计，放疗技术、放疗剂量、放疗分割方式、放疗部位也会影响ROM的发生率和严重度。旋转调强放疗（VolumetricModulatedArcTherapy，VMAT）能减少口腔黏膜的照射剂量，与常规放疗（IntensityModulatedRadiationTherapy，IMRT）相比能降低放射性口腔炎的严重程度。虽然VMAT技术提高了头颈肿瘤的疗效,但与IMRT相比ROM的发生率和严重程度却无明显改善。1.从放疗的角度出发11/27/202236.1.从放疗的角度出发11/26/202210.2.一般的口腔卫生护理建议放疗前进行口腔科全面检查、改善口腔卫生。推荐患者每天饭后和睡前都要用软牙刷和氟化牙膏刷牙，每月更换一次牙刷。所有牙齿表面必须刷，舌头应该轻轻刷，以帮助清除食物残渣和细菌。每天至少使用一次牙线。此外，应避免烟酒和酒精类漱口水。11/27/202237.2.一般的口腔卫生护理建议放疗前进行口腔科全面检查、改善口3.放疗时辰一项对头颈癌患者的放疗时间和急性口腔黏膜炎的严重程度作了评估，发现上午组（08-11:00h）和下午组（15:00-18:00h）的Ⅲ/Ⅳ级黏膜炎分别为38%和26%(P=0.08)，这可能表明了由于正常黏膜的细胞周期中存在昼夜节律，故通过改变照射时间来预防黏膜炎的发生率是可行的。.11/27/202238.3.放疗时辰一项对头颈癌患者的放疗时间和急性口腔黏膜炎的严4.药物预防01毛果芸香碱初步研究发现，接受放疗的患者使用毛果芸香碱可以保留唾液腺功能，但仍然需要双盲随机研究来总结其预防粘膜炎的疗效。02细胞因子全身给药粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）后，活化的嗜中性粒细胞的局部积累增强了口腔粘膜防御机制。03氨磷汀氨磷汀对唾液腺具有显着的放射保护作用，并且对术后放疗联合卡铂导致的口腔黏膜有预防作用。但总而言之，应进一步随机试验氨磷汀对接受放疗和化疗的患者的有益作用。04谷氨酰胺有些研究提示谷氨胺显著降低了口腔膜炎的严重程度，但仍缺乏大型研究对此进行更详细的分析。11/27/202239.4.药物预防01毛果芸香碱初步研究发现，接受放疗的患者使用护理与治疗Nursingandtreatment11/27/202240.护理与治疗Nursingandtreatment11/21.黏膜修复研究发现对粒-巨噬细胞集落刺激因子，成纤维细胞生长因子，表皮生长因子等11种生长因子和细胞因子类药物的临床研究进行的系统性评估发现，这些药物在修复口腔黏膜炎是有效的。缺乏有效的证据支持但MASCC/ISOO指南指出，头颈部肿瘤放疗中使用粒细胞集落刺激因子会降低局部肿瘤控制，因此，这仍需要更多的证据来支持。11/27/202241.1.黏膜修复研究发现对粒-巨噬细胞集落刺激因子，成纤维细胞利膜平（口腔溃疡防护剂）是一种假塑型流体，能覆盖于黏膜表面形成黏附性保护涂层。每天4次，不放疗的日子也需要使用，每次110-20mL，根据病情的程度而定。饭后喝睡前使用。2.涂层保护11/27/202242.利膜平（口腔溃疡防护剂）是一种假塑型流体，能覆盖于黏膜表面形3.镇痛治疗目前临床上常用利多卡因漱口液来缓解伴随轻度疼痛的ROM，配方是：利多卡因、庆大霉素、地塞米松和入生理盐水，但这没有强烈的证据支持这一点。常见的镇痛配方当出现重度疼痛时，推荐使用吗啡或芬太尼等强阿片类药物。重度疼痛护理11/27/202243.3.镇痛治疗目前临床上常用利多卡因漱口液来缓解伴随轻度疼痛治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，指导抗菌药物使用。LOREM1MASCC/ISOO指南和ESMO指南指出，强烈不推荐接受放疗的头颈部癌症患者使用PTA抗菌含片（多粘菌素、妥布霉素、两性霉素B）、BCoG（杆菌肽、克霉唑、庆大霉素）抗菌含片和PTA糊剂预防口腔黏膜炎（Ⅱ）。LOREM24.抗感染治疗11/27/202244.治疗前需要送口腔黏膜拭子进行细菌和真菌培养及做药物敏感试验，Buntzel等发现在未给予氨磷汀治疗的14例患者中，有12例患者出现Ⅲ度或Ⅳ度的黏膜炎；给予氨磷汀组14例患者中未出现黏膜炎病（P<0.01）；12个月后对照组55%患者出现Ⅱ度黏膜炎，而氨磷汀组只有17%患者出现Ⅱ度的黏膜炎（P=0.05）。II度黏膜炎的治疗氨磷汀为半胱氨酸衍生物硫磷酸盐，在体内可被碱性磷酸酶水解脱磷酸变为活性代谢物――含自由巯基的WR-1065，发挥放疗保护作用。氨磷汀作用Brizel等研究发现，氨磷汀组患者Ⅱ度及Ⅱ度以上急性口干发生率从78%减至51%（P<0.0001）；Ⅱ度及Ⅱ度以上晚期口干发生率从57%减至34%（P=0.0019）；1年以后给予氨磷汀的实验组的较对照组的腮腺分泌功能好（72%vs49%；P=0.003）。缓解口干5.细胞保护11/27/202245.Buntzel等发现在未给予氨磷汀治疗的14例患者中，有126.低能量激光治疗A低能量激光治疗（LLLT）通常是指二极管激光器,包括红色和红外线波长，可能是通过调节活性氧以及促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的产生而起到治疗ROM作用。作用CMASCC/ISOO指南根据多项临床研究建议在不伴同步化疗的头颈部肿瘤放疗患者中应用波长为632nm的LLLT预防口腔黏膜炎。指南共识B一篇综述系统回顾了关于LLLT治疗放射性黏膜炎的29篇文献共30个研究，所有结果均提示LLLT能有效降低ROM的发生率及严重度，且不产生其他不良反应。临床证据11/27/202246.6.低