蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件

生物大分子分子动力学模拟中国科学技术大学生命科学学院施蕴渝生物大分子分子动力学模拟中国科学技术大学生命科学学院1

在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上开始了新一轮大规模国际合作

----结构基因组计划----大规模测定蛋白质三维结构。

在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上2

2000年4月

在英国召开第一届国际结构基因组会议

美、英、法、德、加拿大、荷兰、以色列、意大利、日本、9个国家开始结构基因组计划的合作

2001年4月在美国召开第二届会议，中国参加达成协议，为结构基因组国际组织的形成作准备

2000年4月在英国召开第一届国际结构基因组会3美国1998年DOE开始支持结构基因组计划

2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建7个中心

日本科技厅支持20个实验室参与，日本理化所，

核磁中心

欧洲

工业界，大制药公司Merck,Roche，Novgen,Compaq，MSI,

Syrrx美国1998年DOE开始支持结构基因组计划

2000年9月美4结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离纯化，测定和分析蛋白质的三维结构。以蛋白质为药物作用的靶分子，为药物设计和药物筛选奠定基础。

发展结构基因组的研究方法结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白5

规模化测定蛋白质三维结构---结构基因组计划人体约3-4万个基因大约10万个蛋白，大约有1000-2000种不同的折叠类型，目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白，大约有700种不同的折叠类型。

规模化测定蛋白质三维结构6蛋白质三维结构测定X射线晶体学多维核磁共振波谱学蛋白质三维结构测定X射线晶体学多维核磁共振波谱学7

8

9

10结构基因组计划的主要科学目标I．

规模化地测定蛋白质的三维结构1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式生物的蛋白质。1b.基于序列相似性提供结构模型1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息结构基因组计划的主要科学目标11发展结构基因组的方法学

I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的蛋白质家族的方法2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的方法2c.规模化地数据收集方法2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模型结构的方法2f.优化支持结构测定的信息系统2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学功能的生物信息学方法发展结构基因组的方法学

I．2a.按照结构或功能意义选择来代12

PDBHoldingsList:10-Jul-2001

MoleculeType

Proteins,Peptides,andVirusesProtein/NucleicAcidComplexesNucleicAcidsCarbohydratestotalExp.Tech.X-rayDiffractionandother117015605801412855NMR19267338442387TheoreticalModeling28819230330total139156529871815572

PDBHoldingsList:10-Jul-2013

14人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件

但是仅仅DNA碱基序列还不足以对复杂的生命现象进行全面的解释

人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件

15

一切重要的生命活动都离不开蛋白质，蛋白质是生命活动的主要承担者

生长，运动，呼吸，消化，免疫，代谢，生殖，光合作用，以至于神经活动都离不开蛋白质

一切重要的生命活动都离不开蛋白质，蛋白质是生命活动的主要16

17

18

19

20

21

22

重要疾病构象病

23

24创新药物的研究与发现

从过去相对盲目地大量合成，大量筛选

发展为首先确定药物作用的靶分子，在此基础上来设计、筛选药物

创新药物的研究与发现

从过去相对盲目地大量合成，大量筛选

发25基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合引起了医药工业新的革命

基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合26蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件27

28

这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。

生命科学和技术前沿和新的制高点

这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。

生29

30蛋白质的结构层次蛋白质的结构层次31

32氨基酸氨基酸33一级结构一级结构34二级结构二级结构35结构域结构域36结构域结构域37三级结构三级结构38四级结构四级结构39科学问题蛋白质结构与功能关系蛋白质折叠与蛋白质稳定性动力学规律与功能关系分子识别与分子相互作用酶催化反应机理蛋白质中电子转移离子输运科学问题蛋白质结构与功能关系40光合反应中心

量子产率高于任何已知的

光电池光合反应中心

量子产率高于任何已知的

光电池41信号传导路径

分子相互作用的网络信号传导路径

分子相互作用的网络42α，β构象转变

分子构象病α，β构象转变

分子构象病43蛋白质-核酸相互识别作用

基因表达与调控

蛋白质-核酸相互识别作用

基因表达与调控44

酶-常温常压下的高效催化剂

酶-常温常压下的高效催化剂

45

酶-底物，配基相互作用

酶-底物，配基相互作用46科学-技术

规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴定技术；

蛋白质晶体生长技术；

蛋白质X-射线晶体结构解析技术；

蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；

同步辐射技术；

核磁共振波谱技术，

计算机过程自动控制，

生物信息学和计算机辅助药物分子设计。

科学-技术

规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴47实验X-射线晶体衍射多维核磁共振波谱电镜三维重构中子衍射紫外，红外，CD，拉曼，ESR，原子力显微镜实验X-射线晶体衍射48

49细胞生物学分子生物学

X-射线晶体学核磁共振波谱学

结构生物学

计算生物学和生物信息学

生物化学细胞生物学分子生物学

X-射线晶体学核磁共振波谱50细胞生物学分子生物学生物化学

物理学

结构生物学

化学

数学

计算机科学

细胞生物学分子生物学生物化学

物理学结51计算生物学

生物大分子计算机模拟客观世界

实验实验结果物理模型

计算机实验

模拟结果

计算生物学

生物大分子计算机模拟客观世界实验实验结果物理52计算机模拟

二次世界大战期间

LosAlamosNationalLab.

分子动力学模拟计算机模拟

二次世界大战期间

LosAlamosNati53参考书1、ComputerSimulationofLiquidM.P.AllenandD.J.Tildosley，19872、MolecularModellingPrinciplesandApplicationAdrewRLeach，1996参考书1、ComputerSimulationofLi54

3、ComputerSimulationofBiomolecularSystemsTheoreticalandExperimentApplication,VolI,II,III，1993WilfredF.vanGunsteren,PaulK.WeinerandAnthonyJ.Wilkinson4、ComputationalBiochemistryandBiophysicsO.M.Becker,A.D.Mackerell,Jr.B.RouxandM.Watanable2001

3、ComputerSimulationofBiom55分子力场基本假设：忽略电子运动，分子体系能量作为核位置的函数根据小分子拟合的参数可推广到大分子体系分子力场基本假设：56势函数势函数57原子类型(GROMOS)43a1溶液,43b1真空OC=ONTNH2OMCO-NLNH3OAOH糖，脂NR芳环OW水NZArgNH2NNH肽NEArgNH原子类型(GROMOS)43a1溶液,43b1真空58AllatomVersusExtendedatom

CHCH1CH联合原子CH2CH2CH3CH3CH4CH4CR1芳环碳HCHAllatomVersusExtendedatom59BondBondAngleBondBondAngle60二面角二面角61蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件62DihedralAngleδ＝０或πCosδ＝±1.0n=1,2,3,4,5,6sp3-sp3n=3,δ＝０sp2-sp2n=2,δ＝πDihedralAngle63蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件64InproperDihedralAngleC–Cα-N-Oξ0=0保持平面结构Cα-N–C-Cβξ0=35.26o保持四面体构型Cγ-Cδ1-Cε1-Cζξ0=0保持六元环平面结构InproperDihedralAngle65蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件66非键相互作用Excludedatompairs非键相互作用Excludedatompairs67范德华相互作用

Lennard-Jones12-6函数A=4εσ12B=４εσ6范德华相互作用

Lennard-Jones12-6函数68蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件69静电相互作用静电相互作用70电荷基团NHCOCHCH2CH3部分原子电荷电荷基团NH部分原子电荷71常用力场CHARMMAMBERGROMOSOPLSCFFUFFECEPPMMFFDRMM3常用力场CHARMM72经验力场参数的优化实验数据IR，Raman,晶体结构，蒸汽压，量热，密度QM计算经验力场参数的优化实验数据73溶剂模型ExplicitWaterModelTIP3PJorgensenetal1983SPCBerendsenetal1981SPC/EBerendsenetal1987TIP4PJorgensenetal1984ST2溶剂模型ExplicitWaterModel74蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件75参数

r(OH)HOHq(O)q(H)q(M)r(OM)SPC/E1.0109.47–0.84720.42380.00.0TCP4P0.9572104.520.00.52-1.040.8参数r(OH)HOH76蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件77Implicitwatermodel溶剂化自由能将分子由真空转移到溶液中引起的自由能的改变蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件78非极性自由能贡献

溶剂可接近表面Sak，

σk表面张量的量纲

非极性自由能贡献

溶剂可接近表面Sak，

σk表面张量的量纲79surfaceareaAI(rN)ofatomiisdefinedusingtheapproximateanalyticalexpressionofHaseletal.(1988):surfaceareaAI(rN)ofatomi80静电自由能连续介质模型

εe=80

εi=2-4

静电自由能连续介质模型εe=80εi=2-481

PoissonequationandPoisson-Boltzmannequation

PoissonequationandPoisson-82boundaryconditions:

boundaryconditions:

83数值计算方法(1)有限差分法(FDM)(2)有限元法(FEM)(3)边界元法(BEM)数值计算方法84Boundaryintegralequations

Boundaryintegralequations85问题有限差分法DelphiII600个原子185-3nmgrid195MHzSGI25min问题有限差分法DelphiII86广义波恩模型广义波恩模型87

SemianalyticalTreatmentofSolvationforMolecularMechanicsandDynamicsW.C.Stilletal,J.Am.Chem.Soc.1990,112,6127-6129

SemianalyticalTreatmentofS88Born模型和Onsager模型

Born模型和Onsager模型

89

ΔGpol等于电荷为q,半径为R的带电离子由真空转移到介质中所作的功

ΔGpol等于电荷为q,半径为R的带电离子由真空转移到介质90

分子中N个电荷q1,q2……qN,半径R1，R2,……RN总静电自由能

库仑相互作用+Born项

分子中N个电荷q1,q2……qN,半径R1，R2,……RN91

广义波恩模型

fGBBorn半径

广义波恩模型

fGBBorn半径92正确性当两个电荷重叠，i=j,rij=0,fGB=Ri还原为Born方程当两个电荷足够接近，rij<0.1Rij结果与将偶极子放在介质球形腔中引起介质极化Onsager计算的反应场能量接近(差10%)当两个电荷相距较远，rij>2.5Rij结果接近于库仑作用+Born作用正确性当两个电荷重叠，i=j,rij=0,fGB=93生物大分子分子动力学模拟中国科学技术大学生命科学学院施蕴渝生物大分子分子动力学模拟中国科学技术大学生命科学学院94

在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上开始了新一轮大规模国际合作

----结构基因组计划----大规模测定蛋白质三维结构。

在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上95

2000年4月

在英国召开第一届国际结构基因组会议

美、英、法、德、加拿大、荷兰、以色列、意大利、日本、9个国家开始结构基因组计划的合作

2001年4月在美国召开第二届会议，中国参加达成协议，为结构基因组国际组织的形成作准备

2000年4月在英国召开第一届国际结构基因组会96美国1998年DOE开始支持结构基因组计划

2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建7个中心

日本科技厅支持20个实验室参与，日本理化所，

核磁中心

欧洲

工业界，大制药公司Merck,Roche，Novgen,Compaq，MSI,

Syrrx美国1998年DOE开始支持结构基因组计划

2000年9月美97结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离纯化，测定和分析蛋白质的三维结构。以蛋白质为药物作用的靶分子，为药物设计和药物筛选奠定基础。

发展结构基因组的研究方法结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白98

规模化测定蛋白质三维结构---结构基因组计划人体约3-4万个基因大约10万个蛋白，大约有1000-2000种不同的折叠类型，目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白，大约有700种不同的折叠类型。

规模化测定蛋白质三维结构99蛋白质三维结构测定X射线晶体学多维核磁共振波谱学蛋白质三维结构测定X射线晶体学多维核磁共振波谱学100

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103结构基因组计划的主要科学目标I．

规模化地测定蛋白质的三维结构1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式生物的蛋白质。1b.基于序列相似性提供结构模型1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息结构基因组计划的主要科学目标104发展结构基因组的方法学

I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的蛋白质家族的方法2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的方法2c.规模化地数据收集方法2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模型结构的方法2f.优化支持结构测定的信息系统2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学功能的生物信息学方法发展结构基因组的方法学

I．2a.按照结构或功能意义选择来代105

PDBHoldingsList:10-Jul-2001

MoleculeType

Proteins,Peptides,andVirusesProtein/NucleicAcidComplexesNucleicAcidsCarbohydratestotalExp.Tech.X-rayDiffractionandother117015605801412855NMR19267338442387TheoreticalModeling28819230330total139156529871815572

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107人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件

但是仅仅DNA碱基序列还不足以对复杂的生命现象进行全面的解释

人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重大的事件

108

一切重要的生命活动都离不开蛋白质，蛋白质是生命活动的主要承担者

生长，运动，呼吸，消化，免疫，代谢，生殖，光合作用，以至于神经活动都离不开蛋白质

一切重要的生命活动都离不开蛋白质，蛋白质是生命活动的主要109

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115

重要疾病构象病

116

117创新药物的研究与发现

从过去相对盲目地大量合成，大量筛选

发展为首先确定药物作用的靶分子，在此基础上来设计、筛选药物

创新药物的研究与发现

从过去相对盲目地大量合成，大量筛选

发118基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合引起了医药工业新的革命

基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合119蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件120

121

这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。

生命科学和技术前沿和新的制高点

这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。

生122

123蛋白质的结构层次蛋白质的结构层次124

125氨基酸氨基酸126一级结构一级结构127二级结构二级结构128结构域结构域129结构域结构域130三级结构三级结构131四级结构四级结构132科学问题蛋白质结构与功能关系蛋白质折叠与蛋白质稳定性动力学规律与功能关系分子识别与分子相互作用酶催化反应机理蛋白质中电子转移离子输运科学问题蛋白质结构与功能关系133光合反应中心

量子产率高于任何已知的

光电池光合反应中心

量子产率高于任何已知的

光电池134信号传导路径

分子相互作用的网络信号传导路径

分子相互作用的网络135α，β构象转变

分子构象病α，β构象转变

分子构象病136蛋白质-核酸相互识别作用

基因表达与调控

蛋白质-核酸相互识别作用

基因表达与调控137

酶-常温常压下的高效催化剂

酶-常温常压下的高效催化剂

138

酶-底物，配基相互作用

酶-底物，配基相互作用139科学-技术

规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴定技术；

蛋白质晶体生长技术；

蛋白质X-射线晶体结构解析技术；

蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；

同步辐射技术；

核磁共振波谱技术，

计算机过程自动控制，

生物信息学和计算机辅助药物分子设计。

科学-技术

规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴140实验X-射线晶体衍射多维核磁共振波谱电镜三维重构中子衍射紫外，红外，CD，拉曼，ESR，原子力显微镜实验X-射线晶体衍射141

142细胞生物学分子生物学

X-射线晶体学核磁共振波谱学

结构生物学

计算生物学和生物信息学

生物化学细胞生物学分子生物学

X-射线晶体学核磁共振波谱143细胞生物学分子生物学生物化学

物理学

结构生物学

化学

数学

计算机科学

细胞生物学分子生物学生物化学

物理学结144计算生物学

生物大分子计算机模拟客观世界

实验实验结果物理模型

计算机实验

模拟结果

计算生物学

生物大分子计算机模拟客观世界实验实验结果物理145计算机模拟

二次世界大战期间

LosAlamosNationalLab.

分子动力学模拟计算机模拟

二次世界大战期间

LosAlamosNati146参考书1、ComputerSimulationofLiquidM.P.AllenandD.J.Tildosley，19872、MolecularModellingPrinciplesandApplicationAdrewRLeach，1996参考书1、ComputerSimulationofLi147

3、ComputerSimulationofBiomolecularSystemsTheoreticalandExperimentApplication,VolI,II,III，1993WilfredF.vanGunsteren,PaulK.WeinerandAnthonyJ.Wilkinson4、ComputationalBiochemistryandBiophysicsO.M.Becker,A.D.Mackerell,Jr.B.RouxandM.Watanable2001

3、ComputerSimulationofBiom148分子力场基本假设：忽略电子运动，分子体系能量作为核位置的函数根据小分子拟合的参数可推广到大分子体系分子力场基本假设：149势函数势函数150原子类型(GROMOS)43a1溶液,43b1真空OC=ONTNH2OMCO-NLNH3OAOH糖，脂NR芳环OW水NZArgNH2NNH肽NEArgNH原子类型(GROMOS)43a1溶液,43b1真空151AllatomVersusExtendedatom

CHCH1CH联合原子CH2CH2CH3CH3CH4CH4CR1芳环碳HCHAllatomVersusExtendedatom152BondBondAngleBondBondAngle153二面角二面角154蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件155DihedralAngleδ＝０或πCosδ＝±1.0n=1,2,3,4,5,6sp3-sp3n=3,δ＝０sp2-sp2n=2,δ＝πDihedralAngle156蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件157InproperDihedralAngleC–Cα-N-Oξ0=0保持平面结构Cα-N–C-Cβξ0=35.26o保持四面体构型Cγ-Cδ1-Cε1-Cζξ0=0保持六元环平面结构InproperDihedralAngle158蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件159非键相互作用Excludedatompairs非键相互作用Excludedatompairs160范德华相互作用

Lennard-Jones12-6函数A=4εσ12B=４εσ6范德华相互作用

Lennard-Jones12-6函数161蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件162静电相互作用静电相互作用163电荷基团NHCOCHCH2CH3部分原子电荷电荷基团NH部分原子电荷164常用力场CHARMMAMBERGROMOSOPLSCFFUFFECEPPMMFFDRMM3常用力场CHARMM165经验力场参数的优化实验数据IR，Raman,晶体结构，蒸汽压，量热，密度QM计算经验力场参数的优化实验数据166溶剂模型ExplicitWaterModelTIP3PJorgensenetal1983SPCBerendsenetal1981SPC/EBerendsenetal1987TIP4PJorgensenetal1984ST2溶剂模型ExplicitWaterModel167蛋白质折叠与分子动力学模拟(第一讲)课件168参数

r(OH)HOHq(O)q(H)q(M)r(OM)SPC/E1.0109.47–0.84720.42380.00.0TCP4P0.9572104.520.00.52-1.040.8参