药物合成反应课程-第1节-复习资料课件

《药物合成反应》授课内容与教学安排

在药物化学的大学科背景下，以人类疾病为切入点，介绍相关的生物和药理学知识与概念，引入相关的治疗药物，以代表性药物为案例介绍药物合成反应的相关知识要点，使学生逐步对以药物为目标产物的化学合成反应有整体性认识。

第一章、药学导论1周 第二章、抗感染性疾病药物2-3周 第三章、抗肿瘤药物4-5周 第四章、中枢神经系统用药物6-7周 第五章、外周神经系统用药物8-9周 第六章、镇痛和非甾体抗炎药物10周 第七章、心血管用药物11-12周 第八章、消化系统用药物13-14周 第九章、药物合成反应与生产工艺的优化15-16周

《药物合成反应》授课内容与教学安排1《药物合成反应》课程要求和评分标准课程要求：遵守课堂纪律，认真做课堂笔记，不无故缺课。双语教学，掌握专业英语词汇。认真完成布置的课后自修内容和课后小作业。小测验和考试时，自觉遵守考试纪律。评分标准：平时成绩：30分(5-6次小测验及课后作业平均成绩)期末考试：70分其它：缺课一次扣5分作弊、抄袭得0分

《药物合成反应》课程要求和评分标准2第一章、药学导论第一节、药物化学的发展历史第二节、现代药物开发第三节、药物代谢动力学与药剂学基础第四节、药物命名第一章、药学导论3第一节、药学化学的发展历史药物是指可以用来预防、治疗和诊断疾病，可以调节人体生物功能和保持身体健康的特殊的化学物质。问题二：药物化学是怎样的一门学科？药物化学是一门发现和发明药物，阐明药物的化学性质，研究药物与人体相互作用的综合性学科。问题一：什么是药物？一、药物化学的基本概念第一节、药学化学的发展历史药物是指可以用来预防、治疗和诊断疾4问题三：药物化学与化学之间是怎样的关系？药物化学是一门化学与生命科学（生物学，生理学，医学）相互交叉的综合性科学。“基于化学，高于化学”问题四：药物化学与有机化学在合成研究方面有什么不同？研究对象：具有特殊生物学活性的有机分子合成目的：利用现有的有机合成方法去寻求最简单、最经济、最安全的途径用来大量制备高纯度的药物分子。问题三：药物化学与化学之间是怎样的关系？药物化学是一门化学与5二、药物化学的发展历史1、几千年以前至18世纪末：草药时代1.1人类寻找和尝试使用具有药用效果的植物和动物。偶然的发现仔细的观察1.2民间医生以草药处方的形式使药用植物的发现得以传承和不断的完善。二、药物化学的发展历史1、几千年以前至18世纪末：草药时代162、19世纪：化学时代2.1化学的发展使人类对于物质基础的认识提升到了分子水平。化学家们开始从药用植物中寻找具有生物活性的单一化合物—活性成分。

二、药物化学的发展历史1806年鸦片吗啡Morphine1819年咖啡咖啡因Caffeine1820年金鸡纳树皮奎宁Quinine

1860年古柯叶可卡因Cocaine2、19世纪：化学时代2.1化学的发展使人类对于物质基础72、19世纪中后期：化学时代2.2化学家们开始从更多已知的有机物中寻找具有生物活性的化合物，并通过化学方法改造天然药物。二、药物化学的发展历史1846年乙醚Diethylether麻醉

1847年氯仿Chloroform麻醉1869年水和氯醛Chloralhydrate镇静

1899年阿司匹林Aspirin解热消炎镇痛2、19世纪中后期：化学时代2.2化学家们开始从更多已知83、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3.1随着对药物结构的认识，药物化学家寻找天然药物分子的构效关系，通过结构修饰/改造寻找结构简化的药用类似物。PaulEhrlich(1854-1915)二、药物化学的发展历史3.21907年胂凡纳明Arsphenamine（606）早期用于治疗梅毒1912年新胂凡纳明（914）化学治疗的概念:“魔术子弹”3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端393、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3.31903年巴比妥Barbital

镇静催眠抗惊厥二、药物化学的发展历史3.41905年普鲁卡因

Procaine局部麻醉从可卡因到普鲁卡因：构效关系与天然产物结构简化法3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3104、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.1基于先导化合物结构的药物设计方法主导了这一阶段药物的迅速发展，并建立了许多有效的药物研发策略。二、药物化学的发展历史GerhardDomagk1898-1953

4.21935年百浪多息Prontosil

磺胺类抗菌药4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.114、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.31940年青霉素

Penicillinb-内酰胺类抗生素

AlexanderFleming1881-1955HowardW.Florey1898-1968ErnstB.Chain1907-1979二、药物化学的发展历史4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.124、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.4新型抗生素、半合成与全合成抗生素的发展头孢霉素1948金霉素1948链霉素1944红霉素1952氯霉素1947萘啶酸1962阿莫西林1964头孢氨苄1967二、药物化学的发展历史4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.134.20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.5各种药物的迅速和全面发展二、药物化学的发展历史4.20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代145、20世纪70年代至今：众多学科整合的理性化时代5.1药物设计的重点从先导化合物的结构转向了药物靶点的研究。5.2生物学、化学、计算机科学的革命与有机整合也带来了药物化学革命性的发展。杜塞酰胺1995二、药物化学的发展历史组合化学高通量筛选化学信息学生物统计分子生物学结构生物学基因组学蛋白质组学生物克隆生物芯片计算机辅助药物设计虚拟药物筛选依那普利19885、20世纪70年代至今：众多学科整合的理性化时代5.115第二节、现代药物开发-从概念到上市

问题一：药物开发的基本程序是什么？问题二：一个药物的开发要多少年？问题三：一个药物的开发要多少钱？第二节、现代药物开发-从概念到上市问题一：药物开发的基本程16一、基础研究阶段—药物靶点的发现1、在分子层面上寻找和解释疾病的根源(高校/研究机构/药厂)2、药物靶点

Drugtargets:与疾病形成相关的生物大分子~5003、受体

Receptors:(跨膜)蛋白—通过与信使分子键合传递信息(~45%)，不同的组织/器官受体有不同亚型—专一性/副作用3.1

化学信使Chemical

messengers:神经递质、激素(配体Ligand)3.2激动剂Agonists:拟天然信使，激活受体3.3拮抗剂

Antagonists:与受体键合，抑制天然信使结合

一、基础研究阶段—药物靶点的发现1、在分子层面上寻找和解释疾173.4受体类型：

G-蛋白偶联受体：7T激酶连接受体：多元

细胞内受体:伴侣素一、基础研究阶段—药物靶点的发现3.4受体类型：一、基础研究阶段—药物靶点的发现18一、基础研究阶段—药物靶点的发现4、酶

Enzymes:维持生命体系运转，催化体内化学反应的蛋白质(~28%)专一性与高效性4.1底物Substrates:酶催化反应所用的化学物质

4.2活性位点Activesites:能够让底物结合的凹陷或裂隙，

键合作用Binding：离子键、氢键、偶极作用、范德华力诱导契合：专一性催化机理：降低反应的活化能趋近效应，亲核性/酸碱催化性基团，金属离子配位，底物结构扭曲一、基础研究阶段—药物靶点的发现4、酶Enzymes:维194.3同工酶

Isonzymes:生物体内催化相同反应而分子结构不同的酶4.4

酶抑制剂

Enzymeinhibitors:能够抑制酶的催化活性的化合物可逆与不可逆/竞争性与非竞争性

亲和力与专一性

同工酶选择性抑制剂减少药物的不良反应一、基础研究阶段—药物靶点的发现4.3同工酶Isonzymes:生物体内催化相同反应205.1离子浓度:与酶催化活性和信号传递密切相关5.2通道分类:电压门控

Voltage-gated/

配体门控Ligand-gated5.3

药物分类：阻滞剂:

激活剂:一、基础研究阶段—药物靶点的发现5、离子通道

IonChannels:跨膜并形成通道的蛋白质复合物，在信号分子的作用下能够开放钠、钾、钙和氯离子的通道(~6%)

5.1离子浓度:与酶催化活性和信号传递密切相关一、基础216、核酸

Nucleic

acids:由核苷酸或脱氧核苷酸通过3’,5’-磷酸二酯键连接而成的一类生物大分子,贮存遗传信息和传递遗传信息，分为脱氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA。(~3%)一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.1脱氧核糖核酸Deoxyribonucleicacid,DNA:双螺旋6、核酸Nucleicacids:由核苷酸或脱氧核苷酸22一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.2核糖核酸Ribonucleic

acid,RNA:mRNA,tRNA,rRNA单链

转录

Transcription

与转译

Translation一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.2核糖核酸Ribo23二、原型药物发现阶段—先导化合物发现与优化1、先导化合物

Lead

compounds：是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。1.1先导化合物的获得(5,000~10,000，1~2年)

天然产物草药活性成分、内源性活性物质、代谢物质

已知药物及代谢产物

化合物库的高通量筛选计算机辅助的药物设计和虚拟药物筛选二、原型药物发现阶段—先导化合物发现与优化1、先导化合物L24二、原型药物发现阶段—先导化合物的筛选与优化1.2先导化合物的优化：提高药效，减小毒副作用临床前候选药物(~250，1~2年)类似物的合成生物活性测试

构效关系(Structure-ActivityRelationship,SAR)和药效团（Pharmacophore)的确定-药效所必需的分子结构特征药物代谢动力学特性、毒性的初步测定基于靶点和药物代谢动力学的药物结构再设计、再合成、再评价最优化的先导化合物转入开发和临床前试验二、原型药物发现阶段—先导化合物的筛选与优化1.2先导化25三、临床前评价阶段1、临床前评价：在体外和不同动物模型上进行多种药物方面的研究向FDA提出新药临床试验申请

(InvestigationalNewDrugApplication,IND)(~5，1~3年)毒理学：短期/长期药理学药物代谢药物稳定性药物剂型设计为临床试验设计提供参考依据三、临床前评价阶段1、临床前评价：在体外和不同动物模型上进行26四、临床评价阶段1.2临床II期：药物的疗效、药物动力学和短期安全性

IIa期少量病人：是否有疗效和不良反应

IIb期较多病人：100-500人；~2年双盲法—医生病人都不知道药物还是安慰剂确定最佳的剂量和给药方式1、临床评价：检验候选药物的疗效，揭示药物的不良反应，共分为4期。（1~2，5~7年）1.1临床I期：药物安全性和耐受剂量的基本衡量健康的志愿者：20-100人；1~1.5年四、临床评价阶段1、临床评价：检验候选药物的疗效，揭示药物的271.3临床III期：试验方案与II期类似，病例数增多，获取药物疗效与安全性的统计学数据1000-5000名病人~3年

IIIa期药物注册前疗效与安全性的评估

IIIb期药物注册后与以上市药物比较长期安全性/不良反应四、临床评价阶段1.4临床

IV期：上市以后，监测药物安全性/毒副作用/未知作用病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍药品安全性和长期有效性不同人群/适应症/与其他药品的相互作用1.3临床III期：试验方案与II期类似，病例数28五、新药申请和批准阶段1、新药申请Newdrugapplication,NDA：400-700卷

药物的用途

有关疗效和安全性的科研与临床数据药物生产、质量控制、分析方法的详细资料

广告宣传材料2、FDA对呈报的申请进行详细的调查核实，最终批准上市，2~3年

评价标准：疗效好、起效快、作用时间长、不良反应少

上市后，任何生产和分析方法的改变必须得到FDA的批准

后期出现严重不良反应的药物，FDA有权要求药物退市五、新药申请和批准阶段1、新药申请Newdrugapp29六、从概念到上市：10~15年、10~20亿美元化学合成：1克级1公斤级10公斤级100公斤1吨级反应条件路线优化合成、纯化工艺优化质量控制六、从概念到上市：10~15年、10~20亿美元化学30七、各阶段研发成本分布七、各阶段研发成本分布31八、研发新药与上市药物分类1、研发新药分类：创新药物-结构与疗效

A类：结构新颖、疗效优于同类药物

B类：结构类型已知、疗效优于同类现有药物

C类：结构新颖、疗效接近现有药物D类：结构类型已知、疗效接近现有同类药物我国目前以B、D类新药研发为主-投资小、成功几率大欧美国家B、D\A、C比例为3:1~6:12、已上市药物分类：专利保护与否专利药Proprietary

drugs:专利保护期内，独家生产销售，价格高非专利药Genericdrugs:专利保护过期，其他药厂仿制，价格降低授权非专利药Authorizedgenerics:6个月独占期八、研发新药与上市药物分类1、研发新药分类：创新药物-结构与32第三节、药物代谢动力学与药剂学基础问题一：什么是药物代谢动力学？研究病人给药以后药物在人体内是如何变化的科学，四个值得研究的因素：吸收、分布、代谢、排泄（ADME）问题二：什么是药剂学？如何将药物导入人体的方法，要依据靶器官和药物动力学的性质而定。问题三：它们与药物的结构有什么关系？第三节、药物代谢动力学与药剂学基础问题一：什么是药物代谢动力33一、药物作用的体内过程1、药物的临床活性取决于药物对机体的作用，但同时也取决于机体对药物的一系列作用。1.1药剂时相

Pharmaceuticalphase:药剂学

片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式

1.2动力时相

Pharmacokeneticphase：药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄1.3药效时相

Pharmacodynamicphase：药理学、毒理学药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学/物理变化，导致可以观察到的活性或毒性一、药物作用的体内过程1、药物的临床活性取决于药物对机体的作34二、化合物类药性Druglikeness

的概念2、5原则

Lipinski'sRuleofFive

相对分子量要≤500

正辛醇/水分配系数LogP≤5氢键供体≤5个氢键受体≤10个化合物同时不具备两个以上条件不具有类药性1、凡是成功的药物都具有类似的性质，类药性代表了理想化药物所具有的理化性质和结构特征。二、化合物类药性Druglikeness的概念2、5原则35三、药物的吸收Absorption1、口服药物必须通过肠壁细胞才能进入血液，因此药物到达靶点要两次通过细胞膜。1.2药物的亲/疏水性平衡疏水性—透膜亲水性—分散载体蛋白胞饮作用1.1细胞膜磷脂双分子层，两端亲水，中心疏水三、药物的吸收Absorption1、口服药物必须通过肠壁361.1血液分布静脉、心脏、动脉、毛细血管迅速分布于全身1min均匀/不均匀分布四、药物的分布Distribution1、药物进入血液后，随血液进入组织和器官的细胞的过程。1.2组织分布通过毛细血管离开供血系统直接进入体液与血浆蛋白结合的药物1.3细胞分布：透膜性1.4其它因素：疏水性、电荷1.1血液分布四、药物的分布Distribution1、372.血-脑屏障

Blood-brainbarrier,BBB脑毛细血管紧密，脂肪屏蔽覆盖脂溶性分子容易通过极性药物不易进入

控制中枢神经系统的不良反应四、药物的分布Distribution3.胎盘屏障

Placentalbarrier,PB母体和婴儿的血液分开脂溶性分子易透过孕妇服用药物易给胎儿带来伤害2.血-脑屏障Blood-brainbarrier,38五、药物的代谢Metabolism2、I相代谢引入极性基团，利于药物排泄细胞色素P450系列氧化代谢酶/水解酶分子中容易被代谢的结构

药物-1-代谢酶-药物-2相互作用

1、药物在体内所经历的生化反应，主要在肝脏中进行，目的是使药物的极性增加五、药物的代谢Metabolism2、I相代谢1、药物在393、II相代谢将一个极性分子连接到特定分子中适当官能团的轭合反应轭合后的药物更易被排泄五、药物的代谢Metabolism3、II相代谢五、药物的代谢Metabolism40五、药物的代谢Metabolism4、药物代谢实例1.地西泮五、药物的代谢Metabolism4、药物代谢41实例2.利多卡因五、药物的代谢Metabolism实例2.利多卡因五、药物的代谢Metabolism42六、药物的排泄Excretion2、排泄途径肺胆管汗液、唾液、乳汁肾脏尿液过滤再吸收1、药物及其代谢物从体内被排出的过程，肾脏是主要部位六、药物的排泄Excretion2、排泄途径1、药物及其代43七、给药方式和药物剂型2、给药方式口服给药首过效应

Firstpasseffect：在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血液循环的原形药量减少的现象。黏膜给药直肠给药吸入给药局部给药注射给药静脉、皮下、肌肉、膜内

1、药物剂型是指将药物制成适用于临床使用的形式，简称剂型，如片剂，注射剂，胶囊剂等，对应着不同的给药方式。七、给药方式和药物剂型2、给药方式1、药物剂型是指将药物制成44八、药物剂量1.1血浆药物浓度：血液中游离的药物浓度1.2药物半衰期：血药浓度降到一半所用的时间

t1/21.3稳态浓度：体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至消除的药物量和进入的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度。1、剂量是指为保证药物在治疗范围而又安全的浓度，必须确定的给药量和频率。2、药物耐受性：机体对药物反应性减弱，为维持药效而增加药剂量。

诱导酶效应细胞效应生理依赖八、药物剂量1.1血浆药物浓度：血液中游离的药物浓度1、45第四节、药物命名

问题一：一种药物有通常有几种名字？

化学名

Chemical

name

IUPAC/IUB，化学结构，新药报批，药品说明，冗长/专业

通用名

Internationalnon-proprietaryname,INN

WHO，结构与药理，官方非专利名称，使用广泛，<6个汉字

商品名

Tradename

药厂，商标/专利注册，必须与INN无关，包括所有成分和辅料有三种，分别是：化学名、通用名、商品名问题二：每一种名字都是有什么专业用途？第四节、药物命名问题一：一种药物有通常有几种名字？化学46一、药物化学名1、药物中常见的有机化合物类型与代表“官能团”1.1脂肪化合物Aliphaticcompounds：烷Alkane、烯Alkene、炔Alkyne烯烃异构：更高级取代基Z-同侧（顺）；E-异侧（反）己烷3-甲基-4-乙基-辛烷环己烷1-乙基-3-甲基-环己烷1-己烯环己烯E-4-甲基-3-庚烯Z-4-甲基-3-庚烯1-己炔3-庚炔E-4-亚乙基-2-辛炔一、药物化学名1、药物中常见的有机化合物类型与代表“官能团”471.2芳香化合物Aromatic

compounds：苯Benzene、稠芳环Polyaromatic

hydrocarbon一、药物化学名苯邻二甲苯间二甲苯对二甲苯苯乙烯萘蒽菲1.2芳香化合物Aromaticcompounds：苯481.3卤代物Halide、醇Alcohol、酚Phenol一、药物化学名1,2-二氯乙烷1-丁醇2-丁醇4,4,4-三氟-1-丁醇3-乙基-环丁醇5-甲基-2-庚醇1-氯-4-甲基苯苯酚间苯二酚苯甲醇4-羟甲基-苯酚手性

Chirality:镜像不能与原物重合。手性中心Chiral

center:有四个不同取代基的(碳)原子。绝对构型:最小取代基的背面看，顺时针R-/逆时针S-

对映异构体Enantiomers：互为镜像非对映异构体

Diastereomers：不互为镜像1.3卤代物Halide、醇Alcohol、酚P491.4醚Ether、环氧

Epoxide、醛Aldehyde、酮Ketone一、药物化学名乙醚乙基丁基醚/1-乙氧基丁烷3-甲氧基-5-甲基-庚烷3-氯-1,2-环氧丙烷2-甲基-丁醛4-氯-苯甲醛二苯甲酮1.4醚Ether、环氧Epoxide、醛Aldeh501.5羧酸Carboxylic

acid、酯Ester

、酰胺Amide、酰氯Acylchloride一、药物化学名4-羟基-丁酸苯甲酸3-氧代-丁酸乙酯丙二酸二乙酯特戊酰氯/2,2-二甲基-丙酰氯N,N-二甲基甲酰胺DMFN-叔丁基-3,3,3-三氟丙酰胺1.5羧酸Carboxylicacid、酯Est511.6胺Amine、氰Nitrile、硝基

Nitro类化合物一、药物化学名N-甲基苯胺氰基乙酸异丙酯3-硝基-4-氯-苯甲醛E-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛2-硝基苯基-乙氰E-1-环己烯基-2-硝基苯胺1.6胺Amine、氰Nitrile、硝基Nitr521.7杂环Heterocycliccompounds

类化合物：非常重要！！！一、药物化学名四氢呋喃四氢吡咯四氢噻吩氧杂环丁口丫丁啶硫杂环丁二氧六环吗啉哌嗪四氢吡喃哌啶四氢噻喃1-氮杂-4-硫杂二环[3,2,0]庚烷莨菪烷/8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]辛烷口丫庚因/氮杂卓口丫庚环1.7杂环Heterocycliccompounds531.7杂环Heterocycliccompounds

类化合物：一、药物化学名口恶唑咪唑噻唑呋喃吡咯噻吩吡唑异口恶唑吡啶嘧啶吡嗪喹啉异喹啉吩噻嗪1.7杂环Heterocycliccompounds541.7杂环Heterocycliccompounds

类化合物：非常重要！！！一、药物化学名苯并咪唑苯并噻唑吲哚苯并口恶唑口丫啶嘌呤喋啶1.7杂环Heterocycliccompounds55二、IUPAC命名规则一般命名规则以次序最高的官能团作为主要官能团，命名时放在最后。以含有主要官能团的最长碳链作为主链，靠近该官能团的一端标为1号碳。官能团排序：-COOH>-SO3H>-SO3NH2>-COOCO->-COOR>-COX>-CONH>-CN>-CHO>-CO->-OH>-NH2>-O->-S->>C=C<>-C≡C->-R>-X>-NO2

“找杂原子连接最多的碳C<N<O”如果化合物的核心是环系，母体应该选环状结构，每种不同的环按照自己的规则标1号碳。命名包括某些被广泛接受的取代基/化合物单元的通俗名。二、IUPAC命名规则一般命名规则官能团56三、药物化学命名实例

1.维生素A醋酸酯(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯三、药物化学命名实例(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,57三、药物化学命名实例

2.阿司匹林Aspirin

和扑热息痛Paracetamol

2-(乙酰氧基)-苯甲酸N-(4-羟基苯基)-乙酰胺三、药物化学命名实例2-(乙酰氧基)-苯甲酸N-(4-羟基苯58三、药物化学命名实例

3.盐酸美沙酮Methadonehydrochloride

4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐三、药物化学命名实例4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐59三、药物化学命名实例

4.奥美拉唑Omeprazole5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑三、药物化学命名实例5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-60三、药物化学命名实例

5.华法林WarfarinS-4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-苯并吡喃-2-酮三、药物化学命名实例S-4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁61四、药物通用名-词干1、有相同治疗效果或者类似化学结构的药物在命名时都包含相同的词干（词头/词缀）。西泮-azepam催眠镇静沙星-floxacin抗菌卡因-caine局部麻醉

洛芬-profen消炎镇痛四、药物通用名-词干1、有相同治疗效果或者类似化学结构的药物62四、药物通用名-词干伐他汀-vastatin调血脂霉素-mycin抗生素头孢cef-抗生素四、药物通用名-词干伐他汀-vastatin调血脂63五、药物商品名1、由药厂选定，受商标和专利保护。商品名包括：主要成分、其他成分、辅料。根据剂型和剂量，一种药物可以有多个商品名。安定®-罗氏吗丁啉®-杨森扶他林®-诺华五、药物商品名1、由药厂选定，受商标和专利保护。商品名包括：64五、药物商品名万艾可®-辉瑞达克宁®-杨森曲美®-太极对乙酰氨基酚，不同药厂的商品名有泰诺、百服咛、必理通五、药物商品名万艾可®-辉瑞达克宁®-杨森65《药物合成反应》授课内容与教学安排

在药物化学的大学科背景下，以人类疾病为切入点，介绍相关的生物和药理学知识与概念，引入相关的治疗药物，以代表性药物为案例介绍药物合成反应的相关知识要点，使学生逐步对以药物为目标产物的化学合成反应有整体性认识。

第一章、药学导论1周 第二章、抗感染性疾病药物2-3周 第三章、抗肿瘤药物4-5周 第四章、中枢神经系统用药物6-7周 第五章、外周神经系统用药物8-9周 第六章、镇痛和非甾体抗炎药物10周 第七章、心血管用药物11-12周 第八章、消化系统用药物13-14周 第九章、药物合成反应与生产工艺的优化15-16周

《药物合成反应》授课内容与教学安排66《药物合成反应》课程要求和评分标准课程要求：遵守课堂纪律，认真做课堂笔记，不无故缺课。双语教学，掌握专业英语词汇。认真完成布置的课后自修内容和课后小作业。小测验和考试时，自觉遵守考试纪律。评分标准：平时成绩：30分(5-6次小测验及课后作业平均成绩)期末考试：70分其它：缺课一次扣5分作弊、抄袭得0分

《药物合成反应》课程要求和评分标准67第一章、药学导论第一节、药物化学的发展历史第二节、现代药物开发第三节、药物代谢动力学与药剂学基础第四节、药物命名第一章、药学导论68第一节、药学化学的发展历史药物是指可以用来预防、治疗和诊断疾病，可以调节人体生物功能和保持身体健康的特殊的化学物质。问题二：药物化学是怎样的一门学科？药物化学是一门发现和发明药物，阐明药物的化学性质，研究药物与人体相互作用的综合性学科。问题一：什么是药物？一、药物化学的基本概念第一节、药学化学的发展历史药物是指可以用来预防、治疗和诊断疾69问题三：药物化学与化学之间是怎样的关系？药物化学是一门化学与生命科学（生物学，生理学，医学）相互交叉的综合性科学。“基于化学，高于化学”问题四：药物化学与有机化学在合成研究方面有什么不同？研究对象：具有特殊生物学活性的有机分子合成目的：利用现有的有机合成方法去寻求最简单、最经济、最安全的途径用来大量制备高纯度的药物分子。问题三：药物化学与化学之间是怎样的关系？药物化学是一门化学与70二、药物化学的发展历史1、几千年以前至18世纪末：草药时代1.1人类寻找和尝试使用具有药用效果的植物和动物。偶然的发现仔细的观察1.2民间医生以草药处方的形式使药用植物的发现得以传承和不断的完善。二、药物化学的发展历史1、几千年以前至18世纪末：草药时代1712、19世纪：化学时代2.1化学的发展使人类对于物质基础的认识提升到了分子水平。化学家们开始从药用植物中寻找具有生物活性的单一化合物—活性成分。

二、药物化学的发展历史1806年鸦片吗啡Morphine1819年咖啡咖啡因Caffeine1820年金鸡纳树皮奎宁Quinine

1860年古柯叶可卡因Cocaine2、19世纪：化学时代2.1化学的发展使人类对于物质基础722、19世纪中后期：化学时代2.2化学家们开始从更多已知的有机物中寻找具有生物活性的化合物，并通过化学方法改造天然药物。二、药物化学的发展历史1846年乙醚Diethylether麻醉

1847年氯仿Chloroform麻醉1869年水和氯醛Chloralhydrate镇静

1899年阿司匹林Aspirin解热消炎镇痛2、19世纪中后期：化学时代2.2化学家们开始从更多已知733、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3.1随着对药物结构的认识，药物化学家寻找天然药物分子的构效关系，通过结构修饰/改造寻找结构简化的药用类似物。PaulEhrlich(1854-1915)二、药物化学的发展历史3.21907年胂凡纳明Arsphenamine（606）早期用于治疗梅毒1912年新胂凡纳明（914）化学治疗的概念:“魔术子弹”3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3743、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3.31903年巴比妥Barbital

镇静催眠抗惊厥二、药物化学的发展历史3.41905年普鲁卡因

Procaine局部麻醉从可卡因到普鲁卡因：构效关系与天然产物结构简化法3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端3754、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.1基于先导化合物结构的药物设计方法主导了这一阶段药物的迅速发展，并建立了许多有效的药物研发策略。二、药物化学的发展历史GerhardDomagk1898-1953

4.21935年百浪多息Prontosil

磺胺类抗菌药4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.764、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.31940年青霉素

Penicillinb-内酰胺类抗生素

AlexanderFleming1881-1955HowardW.Florey1898-1968ErnstB.Chain1907-1979二、药物化学的发展历史4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.774、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.4新型抗生素、半合成与全合成抗生素的发展头孢霉素1948金霉素1948链霉素1944红霉素1952氯霉素1947萘啶酸1962阿莫西林1964头孢氨苄1967二、药物化学的发展历史4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.784.20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代4.5各种药物的迅速和全面发展二、药物化学的发展历史4.20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代795、20世纪70年代至今：众多学科整合的理性化时代5.1药物设计的重点从先导化合物的结构转向了药物靶点的研究。5.2生物学、化学、计算机科学的革命与有机整合也带来了药物化学革命性的发展。杜塞酰胺1995二、药物化学的发展历史组合化学高通量筛选化学信息学生物统计分子生物学结构生物学基因组学蛋白质组学生物克隆生物芯片计算机辅助药物设计虚拟药物筛选依那普利19885、20世纪70年代至今：众多学科整合的理性化时代5.180第二节、现代药物开发-从概念到上市

问题一：药物开发的基本程序是什么？问题二：一个药物的开发要多少年？问题三：一个药物的开发要多少钱？第二节、现代药物开发-从概念到上市问题一：药物开发的基本程81一、基础研究阶段—药物靶点的发现1、在分子层面上寻找和解释疾病的根源(高校/研究机构/药厂)2、药物靶点

Drugtargets:与疾病形成相关的生物大分子~5003、受体

Receptors:(跨膜)蛋白—通过与信使分子键合传递信息(~45%)，不同的组织/器官受体有不同亚型—专一性/副作用3.1

化学信使Chemical

messengers:神经递质、激素(配体Ligand)3.2激动剂Agonists:拟天然信使，激活受体3.3拮抗剂

Antagonists:与受体键合，抑制天然信使结合

一、基础研究阶段—药物靶点的发现1、在分子层面上寻找和解释疾823.4受体类型：

G-蛋白偶联受体：7T激酶连接受体：多元

细胞内受体:伴侣素一、基础研究阶段—药物靶点的发现3.4受体类型：一、基础研究阶段—药物靶点的发现83一、基础研究阶段—药物靶点的发现4、酶

Enzymes:维持生命体系运转，催化体内化学反应的蛋白质(~28%)专一性与高效性4.1底物Substrates:酶催化反应所用的化学物质

4.2活性位点Activesites:能够让底物结合的凹陷或裂隙，

键合作用Binding：离子键、氢键、偶极作用、范德华力诱导契合：专一性催化机理：降低反应的活化能趋近效应，亲核性/酸碱催化性基团，金属离子配位，底物结构扭曲一、基础研究阶段—药物靶点的发现4、酶Enzymes:维844.3同工酶

Isonzymes:生物体内催化相同反应而分子结构不同的酶4.4

酶抑制剂

Enzymeinhibitors:能够抑制酶的催化活性的化合物可逆与不可逆/竞争性与非竞争性

亲和力与专一性

同工酶选择性抑制剂减少药物的不良反应一、基础研究阶段—药物靶点的发现4.3同工酶Isonzymes:生物体内催化相同反应855.1离子浓度:与酶催化活性和信号传递密切相关5.2通道分类:电压门控

Voltage-gated/

配体门控Ligand-gated5.3

药物分类：阻滞剂:

激活剂:一、基础研究阶段—药物靶点的发现5、离子通道

IonChannels:跨膜并形成通道的蛋白质复合物，在信号分子的作用下能够开放钠、钾、钙和氯离子的通道(~6%)

5.1离子浓度:与酶催化活性和信号传递密切相关一、基础866、核酸

Nucleic

acids:由核苷酸或脱氧核苷酸通过3’,5’-磷酸二酯键连接而成的一类生物大分子,贮存遗传信息和传递遗传信息，分为脱氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA。(~3%)一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.1脱氧核糖核酸Deoxyribonucleicacid,DNA:双螺旋6、核酸Nucleicacids:由核苷酸或脱氧核苷酸87一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.2核糖核酸Ribonucleic

acid,RNA:mRNA,tRNA,rRNA单链

转录

Transcription

与转译

Translation一、基础研究阶段—药物靶点的发现6.2核糖核酸Ribo88二、原型药物发现阶段—先导化合物发现与优化1、先导化合物

Lead

compounds：是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。1.1先导化合物的获得(5,000~10,000，1~2年)

天然产物草药活性成分、内源性活性物质、代谢物质

已知药物及代谢产物

化合物库的高通量筛选计算机辅助的药物设计和虚拟药物筛选二、原型药物发现阶段—先导化合物发现与优化1、先导化合物L89二、原型药物发现阶段—先导化合物的筛选与优化1.2先导化合物的优化：提高药效，减小毒副作用临床前候选药物(~250，1~2年)类似物的合成生物活性测试

构效关系(Structure-ActivityRelationship,SAR)和药效团（Pharmacophore)的确定-药效所必需的分子结构特征药物代谢动力学特性、毒性的初步测定基于靶点和药物代谢动力学的药物结构再设计、再合成、再评价最优化的先导化合物转入开发和临床前试验二、原型药物发现阶段—先导化合物的筛选与优化1.2先导化90三、临床前评价阶段1、临床前评价：在体外和不同动物模型上进行多种药物方面的研究向FDA提出新药临床试验申请

(InvestigationalNewDrugApplication,IND)(~5，1~3年)毒理学：短期/长期药理学药物代谢药物稳定性药物剂型设计为临床试验设计提供参考依据三、临床前评价阶段1、临床前评价：在体外和不同动物模型上进行91四、临床评价阶段1.2临床II期：药物的疗效、药物动力学和短期安全性

IIa期少量病人：是否有疗效和不良反应

IIb期较多病人：100-500人；~2年双盲法—医生病人都不知道药物还是安慰剂确定最佳的剂量和给药方式1、临床评价：检验候选药物的疗效，揭示药物的不良反应，共分为4期。（1~2，5~7年）1.1临床I期：药物安全性和耐受剂量的基本衡量健康的志愿者：20-100人；1~1.5年四、临床评价阶段1、临床评价：检验候选药物的疗效，揭示药物的921.3临床III期：试验方案与II期类似，病例数增多，获取药物疗效与安全性的统计学数据1000-5000名病人~3年

IIIa期药物注册前疗效与安全性的评估

IIIb期药物注册后与以上市药物比较长期安全性/不良反应四、临床评价阶段1.4临床

IV期：上市以后，监测药物安全性/毒副作用/未知作用病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍药品安全性和长期有效性不同人群/适应症/与其他药品的相互作用1.3临床III期：试验方案与II期类似，病例数93五、新药申请和批准阶段1、新药申请Newdrugapplication,NDA：400-700卷

药物的用途

有关疗效和安全性的科研与临床数据药物生产、质量控制、分析方法的详细资料

广告宣传材料2、FDA对呈报的申请进行详细的调查核实，最终批准上市，2~3年

评价标准：疗效好、起效快、作用时间长、不良反应少

上市后，任何生产和分析方法的改变必须得到FDA的批准

后期出现严重不良反应的药物，FDA有权要求药物退市五、新药申请和批准阶段1、新药申请Newdrugapp94六、从概念到上市：10~15年、10~20亿美元化学合成：1克级1公斤级10公斤级100公斤1吨级反应条件路线优化合成、纯化工艺优化质量控制六、从概念到上市：10~15年、10~20亿美元化学95七、各阶段研发成本分布七、各阶段研发成本分布96八、研发新药与上市药物分类1、研发新药分类：创新药物-结构与疗效

A类：结构新颖、疗效优于同类药物

B类：结构类型已知、疗效优于同类现有药物

C类：结构新颖、疗效接近现有药物D类：结构类型已知、疗效接近现有同类药物我国目前以B、D类新药研发为主-投资小、成功几率大欧美国家B、D\A、C比例为3:1~6:12、已上市药物分类：专利保护与否专利药Proprietary

drugs:专利保护期内，独家生产销售，价格高非专利药Genericdrugs:专利保护过期，其他药厂仿制，价格降低授权非专利药Authorizedgenerics:6个月独占期八、研发新药与上市药物分类1、研发新药分类：创新药物-结构与97第三节、药物代谢动力学与药剂学基础问题一：什么是药物代谢动力学？研究病人给药以后药物在人体内是如何变化的科学，四个值得研究的因素：吸收、分布、代谢、排泄（ADME）问题二：什么是药剂学？如何将药物导入人体的方法，要依据靶器官和药物动力学的性质而定。问题三：它们与药物的结构有什么关系？第三节、药物代谢动力学与药剂学基础问题一：什么是药物代谢动力98一、药物作用的体内过程1、药物的临床活性取决于药物对机体的作用，但同时也取决于机体对药物的一系列作用。1.1药剂时相

Pharmaceuticalphase:药剂学

片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式

1.2动力时相

Pharmacokeneticphase：药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄1.3药效时相

Pharmacodynamicphase：药理学、毒理学药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学/物理变化，导致可以观察到的活性或毒性一、药物作用的体内过程1、药物的临床活性取决于药物对机体的作99二、化合物类药性Druglikeness

的概念2、5原则

Lipinski'sRuleofFive

相对分子量要≤500

正辛醇/水分配系数LogP≤5氢键供体≤5个氢键受体≤10个化合物同时不具备两个以上条件不具有类药性1、凡是成功的药物都具有类似的性质，类药性代表了理想化药物所具有的理化性质和结构特征。二、化合物类药性Druglikeness的概念2、5原则100三、药物的吸收Absorption1、口服药物必须通过肠壁细胞才能进入血液，因此药物到达靶点要两次通过细胞膜。1.2药物的亲/疏水性平衡疏水性—透膜亲水性—分散载体蛋白胞饮作用1.1细胞膜磷脂双分子层，两端亲水，中心疏水三、药物的吸收Absorption1、口服药物必须通过肠壁1011.1血液分布静脉、心脏、动脉、毛细血管迅速分布于全身1min均匀/不均匀分布四、药物的分布Distribution1、药物进入血液后，随血液进入组织和器官的细胞的过程。1.2组织分布通过毛细血管离开供血系统直接进入体液与血浆蛋白结合的药物1.3细胞分布：透膜性1.4其它因素：疏水性、电荷1.1血液分布四、药物的分布Distribution1、1022.血-脑屏障

Blood-brainbarrier,BBB脑毛细血管紧密，脂肪屏蔽覆盖脂溶性分子容易通过极性药物不易进入

控制中枢神经系统的不良反应四、药物的分布Distribution3.胎盘屏障

Placentalbarrier,PB母体和婴儿的血液分开脂溶性分子易透过孕妇服用药物易给胎儿带来伤害2.血-脑屏障Blood-brainbarrier,103五、药物的代谢Metabolism2、I相代谢引入极性基团，利于药物排泄细胞色素P450系列氧化代谢酶/水解酶分子中容易被代谢的结构

药物-1-代谢酶-药物-2相互作用

1、药物在体内所经历的生化反应，主要在肝脏中进行，目的是使药物的极性增加五、药物的代谢Metabolism2、I相代谢1、药物在1043、II相代谢将一个极性分子连接到特定分子中适当官能团的轭合反应轭合后的药物更易被排泄五、药物的代谢Metabolism3、II相代谢五、药物的代谢Metabolism105五、药物的代谢Metabolism4、药物代谢实例1.地西泮五、药物的代谢Metabolism4、药物代谢106实例2.利多卡因五、药物的代谢Metabolism实例2.利多卡因五、药物的代谢Metabolism107六、药物的排泄Excretion2、排泄途径肺胆管汗液、唾液、乳汁肾脏尿液过滤再吸收1、药物及其代谢物从体内被排出的过程，肾脏是主要部位六、药物的排泄Excretion2、排泄途径1、药物及其代108七、给药方式和药物剂型2、给药方式口服给药首过效应

Firstpasseffect：在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血液循环的原形药量减少的现象。黏膜给药直肠给药吸入给药局部给药注射给药静脉、皮下、肌肉、膜内

1、药物剂型是指将药物制成适用于临床使用的形式，简称剂型，如片剂，注射剂，胶囊剂等，对应着不同的给药方式。七、给药方式和药物剂型2、给药方式1、药物剂型是指将药物制成109八、药物剂量1.1血浆药物浓度：血液中游离的药物浓度1.2药物半衰期：血药浓度降到一半所用的时间

t1/21.3稳态浓度：体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至消除的药物量和进入的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度。1、剂量是指为保证药物在治疗范围而又安全的浓度，必须确定的给药量和频率。2、药物耐受性：机体对药物反应性减弱，为维持药效而增加药剂量。

诱导酶效应细胞效应生理依赖八、药物剂量1.1血浆药物浓度：血液中游离的药物浓度1、110第四节、药物命名

问题一：一种药物有通常有几种名字？

化学名

Chemical

name

IUPAC/IUB，化学结构，新药报批，药品说明，冗长/专业

通用名

Internationalnon-proprietaryname,INN

WHO，结构与药理，官方非专利名称，使用广泛，<6个汉字

商品名

Tradename

药厂，商标/专利注册，必须与INN无关，包括所有成分和辅料有三种，分别是：化学名、通用名、商品名问题二：每一种名字都是有什么专业用途？第四节、药物命名问题一：一种药物有通常有几种名字？化学111一、药物化学名1、药物中常见的有机化合物类型与代表“官能团”1.1脂肪化合物Aliphaticcompounds：烷Alkane、烯Alkene、炔Alkyne烯烃异构：更高级取代基Z-同侧（顺）；E-异侧（反）己烷3-甲基-4-乙基-辛烷环己烷1-乙基-3-甲基-环己烷1-己烯环己烯E-4-甲基-3-庚烯Z-4-甲基-3-庚烯1-己炔3-庚炔E-4-亚乙基-2-辛炔一、药物化学名1、药物中常见的有机化合物类型与代表“官能团”1121.2芳香化合物Aromatic

compounds：苯Benzene、稠芳环Polyaromatic

hydrocarbon一、药物化学名苯邻二甲苯间二甲苯对二甲苯苯乙烯萘蒽菲1.2芳香化合物Aromaticcompounds：苯1131.3卤代物Halide、醇Alcohol、酚Phenol一、药物化学名1,2-二氯乙烷1-丁醇2-丁醇4,4,4-三氟-1-丁醇3-乙基-环丁醇5-甲基-2-庚醇1-氯-4-甲基苯苯酚间苯二酚苯甲醇4-羟甲基-苯酚手性

Chirality:镜像不能与原物重合。手性中心Chiral

center:有四个不同取代基的(碳)原子。绝对构型:最小取代基的