神经病理性疼痛的药物治疗进展

提要NP的定义NP的临床特征NP的诊断NP的可能机制NP的治疗策略治疗NP的常用药物Neurotropin&NP神经病理性疼痛的定义疼痛？

疼痛是由实际的或潜在的组织损伤引起的一种不愉快的感觉和情感体验。－IASP，1986神经病理性疼痛的定义

原发于或原发病灶引发的外周或中枢神经系统功能障碍引起的疼痛称为神经病理性疼痛(NeuropathicPain,NP)

。

—IASP,1994"paininitiatedorcausedbyaprimarylesionordysfunctionofthenervoussystem."神经病理性疼痛的定义1.疼痛和感觉症状持续超过疾病的愈合期2.存在不同程度的神经感觉征象：感觉增强和减弱（positiveandnegativesensoryphenomena,PSPandNSP）。3.存在不同程度的其他神经征象，包括运动神经：运动增强和减弱（positiveandnegativemotorphenomena,PMPandNMP）以及自主神经征象。

—BackonjaMM.2003.神经病理性疼痛

的临床特征神经病理性疼痛的临床特征感觉：异常性疼痛（allodynia）痛觉过敏（hyperalgesia）触物痛感（dysesthesia）感觉异常(paresthesia)感觉减退（hypoesthesia）感觉缺失（anesthesia）运动：肌肉萎缩/松弛步态协调性肌张力自主神经：肿胀皮肤颜色改变皮肤温度改变多汗毛发生长Neuropathicpainisdifferentfrommusclepain

常见的病因外伤性机械损伤（神经受压、截肢、脊髓损伤、术后疼痛、幻肢痛）代谢性或营养性（糖尿病、糙皮皮、尿毒症）病毒性（带状疱疹后神经痛、艾滋病性神经痛）神经毒性（长春新碱、顺铂、铊、砷、放疗）缺血性（脑梗塞、脑卒中）神经递质功能障碍（复合性区域疼痛综合症）其他（恶性肿瘤、三叉神经痛、脉管炎、硬化病神经病理性疼痛典型疾病•脊柱疾患压迫脊髓或神经根引起的腰腿痛等•带状疱疹性神经痛•三叉神经痛•痛性糖尿病神经病变 •外伤后神经痛•脊髓损伤•中枢痛，包括丘脑痛•CRPS神经病理性疼痛的诊断诊断诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以作出诊断。要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用描述符号而不要单纯询问病人“从1到10的刻度，请说出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的语言比如电击样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃样、抽筋样和痉挛痛等。神经病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10项疼痛描述符号（剧烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确有效的评估工具。NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的工具，还可以用来评价治疗效果。定量感觉测量（Quantitativesensorytesting，QST）：通过对冷和冷/痛以及热和热/痛的域值检测评估C纤维的功能。诊断异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状。总和(Summation)和感觉后效应(Aftersensation)：

开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。诊断根据病史和物理检查。NPS的疼痛性质。感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。QST评估C纤维功能。诊断神经病理性疼痛的可能机制疼痛的病理生理脊髓延髓中脑大脑皮层丘脑下丘脑中心灰白质中缝核巨大细胞网状核去甲肾上腺素能神经5-羟色胺能神经伤害性刺激后角感觉神经疼痛周围机制异常（异位）神经元放电损伤轴索的再生芽（如残端瘤、糖尿病周围神经病）离子通道表达的改变电压门控Na+离子通道（VDSC）高阈值电压依赖性Ca2+离子通道（VDCC）电压门控阳离子vanilloid受体（VR1/TRPV1）病理性纤维联系伤害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神经系统的影响神经干炎症伤害性感受器伤害性刺激后角神经元痛觉α-受体钠离子通道痛觉无刺激痛觉无刺激正常感觉功能神经损伤后沿轴索放电神经损伤后后角神经元放电非刺激性神经痛后角神经元

兴奋机制局部后角神经元至大脑下行控制兴奋性突触抑制性突触加重疼痛反应至大脑局部下行控制非伤害性或伤害性刺激α-受体伤害性感受器伤害性感受器非伤害性刺激NGFNGFNGFNGFNGF自发痛痛觉刺激性神经痛Aβ机械性刺激感受器非伤害性刺激弱突触痛觉非伤害性刺激高张力突触痛觉正常痛觉过敏交感神经与感觉神经周围神经损伤后交感神经芽生进入DRGMcLachlan结扎坐骨神经后21天发现血管周围去甲肾上腺素能交感神经芽生进入DRG，在直径较大的神经元周围形成篮状结构Chung等发现芽生进入DRG的交感神经在第3天出现，20天后逐渐减少芽生的机制不清，可能与局部多种细胞因子和营养因子有关神经干炎症周围神经损伤后：DRG缓激肽受体表达（提示：神经妥乐平的可能机制之一）DRG炎性细胞浸润神经干及DRG中肥大细胞激活中枢机制中枢超敏脊髓结构重组皮层结构重组抑制性通路功能下降ACAC脊髓后角浅层深层周围神经损伤后脊髓后角再生示意图WoolfCJandManion.Lancet353:1959~64神经损伤功能改变组织学改变中枢致敏中枢神经元过敏脊髓后角内一级传入神经纤维的重组非伤害性刺激导致伤害感受神经元的活动抑制性中间神经元的损伤神经源性疼痛周围神经损伤后脊髓水平（后角）功能和结构改变示意图神经损伤异位放电伤害感受器致敏神经纤维相互作用C纤维活动增强EAA释放NMDA受体活动细胞内Ca++增多蛋白激酶C活动膜蛋白结构调整过度刺激导致兴奋毒性抑制性中间神经元功能下降节段性抑制性控制功能下降脊髓后角神经元过敏化SP嵌入NKI受体EAA嵌入不良代谢受体NO激酶活动小结－外周改变自发/异位放电和假突轴传导。离子通道表达的改变。电压门控Na+离子通道（VDSC）高阈值电压依赖性Ca2+离子通道（VDCC）电压门控阳离子vanilloid受体（VR1/TRPV1）其他改变：初级传入末梢的间接出芽、交感神经长入背跟神经节、前炎症介质对伤害性感受器的敏化等。小结－中枢改变外周神经损伤引起脊髓背角神经原敏化，和随之而来的脊髓兴奋性增高，这种现象叫中枢敏化。特点是存在上扬现象（Wind-up）和长时程增强效应（LTP）。NMDA受体活化与中枢敏化GABA途径减弱中枢神经系统Ca2+离子通道表达上调，尤其是α2/δ亚单位阿片抵抗神经病理性疼痛的

治疗策略药物作用的靶点（一）阻滞Na+离子通道－外周致敏药物作用的靶点（二）增强下行抑制通路药物作用的靶点（三）阻断中枢敏化VinikAVetal.(2006)Diabeticneuropathies:clinicalmanifestationsandcurrenttreatmentoptionsNatClinPractEndocrinoMetabol

2:269–281doi:10.1038/ncpendmet0142DifferentmechanismsofpainandpossibletreatmentsDifferentmechanismsofpain

andpossibletreatments药物作用靶点（小结）脊髓背角周围神经脑Na+利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴喷丁普加巴林奥卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗剂NMDA拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片TCAs：阿米替林）SNRIs：文拉法辛、度洛西汀

NaSSA：瑞美隆曲马多：阿片类：羟可酮

巴氯芬苯甲二氮卓类可乐定α2受体GABA可乐定酚苄明胍乙啶交感神经NeurotropinNP的治疗策略（一）传统方法是直接针对疾病状态的治疗糖尿病性神经病变:

抗抑郁药、抗惊厥药、神经妥乐平带状疱疹后神经痛:

抗抑郁药、抗惊厥药、辣椒辣素、局部利多卡因,阿片类、神经妥乐平三叉神经痛抗惊厥药、神经妥乐平癌性神经痛抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类、神经妥乐平NP的治疗策略（二）治疗目的是缓解疼痛提高生活质量治疗靶向特殊的症状和体征多种机制阶梯用药、联合用药

NP的治疗策略（三）症状或体征可能机制持续灼痛下行抑制作用消失或减弱、自发或异位放电、外周致敏枪击样、刀刺样疼痛异位放电感觉异常或触物痛感异位放电感觉过敏外周致敏异常性疼痛下行抑制作用消失或减弱、外周致敏、中枢敏化NP的治疗策略（四）一线药物：5%利多卡因经皮贴剂TCAs加巴喷丁曲马多阿片类药

—RobertDworkin，2003文拉法辛、度洛西汀普加巴林

—RobertDworkin，2005NP的治疗策略（五）根据药物不同的作用靶点采取两种以上的药物联合使用：－利多卡因贴剂、加巴喷丁、抗抑郁药、阿片类药、曲马多－可乐定、巴氯芬－神经妥乐平（基准治疗）SCS局部止痛剂辣椒辣素氯胺酮利多卡因辅助治疗布洛芬萘普生吲哚美辛塞来昔布氯诺昔康对乙酰氨基酚阿司匹林对乙酰氨基酚/可待因顽固性治疗替扎尼定氯胺酮巴氯芬可乐定右美沙芬美西律金刚烷胺锂美金刚

手术、介入

疼痛会诊咨询服务镇痛药失败加巴喷丁和其他2种抗癫痫药失败阿米替林和其他2种抗抑郁药失败加巴喷丁和其他2种抗癫痫药失败加巴喷丁和其他2种抗癫痫药失败抗抑郁药阿米替林去甲替林丙米嗪去甲丙米嗪文拉法辛氟西汀帕罗西汀舍曲林顽固性治疗失败

联合治疗顽固性治疗失败麻醉镇痛药吗啡可待因利多卡因美沙酮曲马多羟可酮芬太尼

一线三线二线四线神经阻滞物理治疗心理治疗针灸治疗抗癫痫药加巴喷丁卡马西平拉莫三嗪托吡脂苯妥英常用药物及注意事项注意事项－局部用药局部用药治疗NP的理论优势为:减少药物副作用,无药物间相互作用,通常不需要剂量滴定。长期持续应用辣椒素可引起感觉神经元的失敏。辣椒素制成的霜剂表面涂抹治疗皮肤疼痛和搔痒，如PHN、糖尿病性神经痛（painfuldiabeticneuropathy，PDN）、三叉神经痛等。该药的临床试验结果并不一致。其副作用为皮肤烧伤、红斑和喷嚏。5%利多卡因贴剂对局部有痛觉异常的患者最有效。FDA已经批准其用于治疗PHN。该药全身吸收很少，局部皮肤吸收后作用于钠通道。在24小时内,仅12小时可以使用1次,每次最多可用3片，一般持续使用2周以上。副作用为轻度的皮肤反应。注意事项－抗抑郁药TCAs：患者对去甲替林的耐受性优于阿米替林；小剂量开始，止痛效应早于抗抑郁效应达到；达到作用水平后维持4～6周；注意药物副反应。SSRIs缓解NP作用远远不如SNRIs。文拉法辛、度洛西汀属SNRIs,可用于PDN,文拉法辛用量≥150mg/天，小剂量无效；度洛西汀（FDA）在60～120mg/天均有良好疗效，须注意的是应维持60mg/天剂量1～2周后再增量。临床应用显示，NaSSA(米氮平）可以使幻肢痛患者疼痛减轻50%以上，对纤维肌痛和慢性紧张性头痛的疗效与阿米替林相当,可以显著改善慢性疼痛患者的睡眠和情绪。米氮平药治疗NP还需要临床严格的随机对照试验。注意事项－抗惊厥药卡马西平由于其副作用明显，仅作为二线药物在加巴喷丁治疗三叉神经痛无效是使用，推荐剂量≤400mg2/日。奥卡西平结构上与卡马西平相似，其良性副作用大于卡马西平。治疗NP推荐剂量≤600mg2/日。加巴喷丁对多种NP有效，包括PDN和PHN（FDA）癌症、幻肢痛、格林-巴利综合征和脊髓损伤引起的NP。加巴喷丁的剂量由300mg/日开始滴定,直至最大可耐受剂量(3600mg/日),（3～8周滴定＋1～2周可以耐受的大剂量）。注意事项－抗惊厥药普加巴林药理作用类似加巴喷丁，药代动力学呈线型，与VDCC的α2/δ亚单位亲和力远强于加巴喷丁。其治疗剂量为150～600mg/日,若使用有效的起始剂量,起效更快（<2天）。加巴喷丁和普加巴林在肾功能不全的的患者需减量。拉莫三嗪属于二线药物，可用于治疗人类免疫缺陷病毒引起的神经痛、PDN,卒中后中枢性疼痛和不完全性脊髓损伤引起的疼痛。小剂量开始，平均5～7天增量，治疗剂量为200～400mg/日。潜在的副作用为严重皮疹（>10％）和失眠。拉莫三嗪不能与丙戊酸合用。注意事项－阿片和非阿片类止痛药曲马多通过“双重机制”产生镇痛作用，临床随机对照研究显示曲马多对PDN等多种NP和PHN可能有效。建议从小剂量开始，最大量400mg/日。研究表明，曲马多降低癫痫发作阈值，与其他药物和用时警惕发生血清素综合症。注意事项－阿片和非阿片类止痛药在一项多中心、随机、双盲、安慰剂、对照、平行研究中（159例中重度PDN）表明盐酸羟考酮控释剂可降低疼痛评分。最大允许剂量为60mg/12小时,平均剂量为37mg/天。此外,盐酸羟考酮控释剂对PHN也有效,其治疗剂量为30mg/12小时。相关研究一般只持续8～12周。长期大剂量使用阿片类药物，可以造成痛觉过敏，其机理不祥。不主张单一使用使用阿片类药物。最近的临床研究结果显示，联合使用吗啡和加巴喷丁作用远强于单独大剂量使用吗啡或加巴喷丁。（GilronI,etal.NEnglJMed.2005）注意事项－其他药物

美沙酮既作用在阿片受体，也作用在NMDA受体，对神经病理性疼痛有良好作用。右旋氯胺酮的副作用低于混旋氯胺酮，且无脊髓刺激，被大量用于疼痛治疗GABAb受体激动剂巴氯芬鞘内注射效果更佳。苯甲二氮卓类药物作用微弱。NK1拮抗剂需要早期使用，但目前临床因副作用限制了其应用。其他肽能受体，包括促生长激素神经肽，神经肽Y受体，SNSRs和孤啡肽受体尚无有效的激动剂神经妥乐平用于

神经病理性疼痛的治疗神经妥乐平（Neurotropin，NT）机体防御反应抵抗病毒侵袭，产生具有局部防御作用各种活性介质炎症神经妥乐平在家兔皮肤中接种牛痘免疫病毒疫苗恒定性维持机构神经—免疫—内分泌系统提取非蛋白性机体活性成分神经妥乐平成份是什么？30%为氨基酸20%为核甘酸25%有机酸

将神经妥乐平分解后镇痛活性发生减弱，因此神经妥乐平的有效成份并非某种单一物质，而是复合物。有关有效成份的研究，现在仍在进行当中。Neurotropin作用机制调节植物神经改善末梢循环障碍控制下丘脑神经元放电活动的变化激活疼痛的下行性抑制系统Neurotropin作用机制具有恢复突触传递功能、促进细胞轴突的形成、能够促进血小板聚集性正常化、改善微循环、降低缺血性神经纤维变性、对缺氧状态下的神经细胞具有保护等药理作用。通过对急性应急反应负荷引起去甲肾上腺素和对慢性应急反应负荷引起乙酰胆碱含量变化的影响，调节植物神经中枢的作用通过抑制缓激肽类物质的游离，对脑梗塞伴随的脑水肿具有抑制作用。并能抑制梗塞脑细胞内的K+离子降低及Ca+离子升高，对缺血导致的脑细胞功能障碍具有保护作用。神经妥乐平可作用于中枢神经系统的5—HT能神经，激活下行性痛觉抑制系统，并可抑制下丘脑副内侧核的异常放电，对改善冷、麻等异常知觉具有独特的效应。通过抑制嗜酸性粒细胞浸润、改善胸腺异常网状结构而发挥免疫调节作用

神经妥乐平的药理作用神经修复•神经营养非麻醉性•非消炎镇痛性镇痛作用调节植物神经功能•改善末梢血循环免疫调节作用抑制缓激肽游离，对抗水肿维生素族维生素是一类维持机体正常代谢和机能所必需的低分子有机化合物，大多数维生素是某些酶的辅酶的组成部分。临床上主要用于补充疗法，以预防和治疗维生素缺乏症，在临床疼痛治疗中可起辅助（或协同）其他主线药物作用。

维生素分为脂溶性和水溶性两在类。脂溶性维生素易溶于有机溶剂而不溶于水，贮存在肝脏中，体内贮量大而排出很慢，长期大量应用易造成蓄积中毒。维生素族

水溶性维生素易于水，在体内分布于细胞外液，从尿中排出，体内贮存少，临床镇痛中常用的有维生素B1、B2、B6、B12及维生素C。

（1）维生素B1在体内与焦磷酸结合成转羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和X-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。缺乏时氧化受阻形成丙酮酸、乳酸堆积，并影响机体能量供应。

（2）维生素B6在体内与ATP经酶作用，在红细胞内转化为具有生理活性的吡多醇、磷酸吡多醛，参与细胞血色素的合成。作为转酶对蛋白蛋、碳水化合物、脂肪的各种代谢功能作用，还参与色氨酸转化，将烟酸转化为5-羟色胺。

维生素族（3）1948年Spies等首先把维生素B12作为一种特异性药物来治疗恶性贫血，以后发展至今有四种：氰钴胺（CN-B12）、羟钴胺（OH-B12）、腺苷钴胺（DBCC）甲钴胺（CH3-B12）。

（4）维生素B12为一种含钴的红色化合物，需转化为甲基钴胺和辅酶B12后才具有活性，B12作为辅酶参与体内许多生化代谢反应，具有广泛的生理作用，能促进甲基丙二酸变成琥珀酸，从而对神经髓鞘中脂蛋白的形成，保护中枢和外周的有髓神经纤维的功能完整性起重要作用。维生素B12缺乏时可引起脑、脊髓和外周神经变性，脂酸代谢障碍。神经肽类和神经营养因子神经肽类和神经营养因子（Neurotrophin，NT）

神经的营养性作用是通过神经末梢经常释放某些营养性因子，持续性作用于所支配的组织来完成的。神经元能够产生营养性因子维持所支配的组织的正常代谢与功能活动，反过来，被神经系统所支配的组织也能够产生支持神经元生理活动的神经营养因子。

神经肽类和神经营养因子目前发现了近百种神经肽和许多种类的神经营养因子。神经肽类和神经营养因子在神经损伤和各种炎症过程中产生疼痛的伤害性刺激中起非常重要的作用。实际上它们不仅可以直接产生或影响炎症的第一过程，也可以调节这一过程。在此领域的进一步研究及其进展必然会推动对神经损伤和神经性疼痛的临床治疗。目前这些研究正处于实验研究阶段,我们期望能够促进人们目前对神经损伤和神经性疼痛发生、发展的进一步认识和临床治疗效果。

神经生长因子神经生长因子（NerveGrowthFactor，NGF）是一种蛋白质，是目前被阐明并确立化学结构的典