药物新剂型和新技术及呼吸道给药新剂型

药物新剂型和新技术及呼吸道给药新剂型第1页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1药物新剂型与新技术12缓释、控释制剂靶向给药系统34经皮给药系统微球与微囊5纳米粒第2页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1药物新剂型与新技术67纳米/亚纳米乳脂质体89固体分散技术包合技术第3页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.1.1缓释、控释制剂的特点①减少给药次数，提高病人的依从性。②保持平稳有效的血药浓度，提高了药物的安全性和有效性③降低药物对胃肠道的不良反应④服用方便⑤给药方案缺乏灵活性，遇到特殊情况时不能立刻停止治疗⑥制剂处方常常是按正常人的动力学参数进行设计，并未考虑患者，而药物在疾病状态的体内动力学特性可能会有所改变。⑦生产设备和工艺复杂，较之常规制剂价格昂贵1.1缓释、控释制剂第4页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.1.2口服缓释制剂的几种基本结构类型（１）骨架控制型缓释控释制剂①亲水凝胶骨架制剂②溶蚀性骨架制剂③不溶性骨架制剂④离子交换型骨架制剂（２）膜控型缓释控释制剂①不溶性薄膜包衣②肠溶性薄膜包衣（３）渗透压控制的控释制剂（渗透泵制剂）

其他还有控制溶解给药系统等，应用控制溶解原理和适当的技术将药物制成具有缓释作用的制剂。1.1缓释、控释制剂第5页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六靶向给药系统（TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。其设计的目的是提高药物疗效、降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性。靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向制剂三类。1.2靶向给药系统第6页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.3.1经皮给药的特点（１）优点①避免口服给药可能发生的肝首过效应和药物在胃肠道的降解②使药物长时间以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔③可维持恒定的有效血药浓度，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副作用④使用方便灵活，患者可自主用药，也可随时中断给药，患者顺应性好⑤可通过改变给药面积，调节给药剂量，减少个体差异1.3经皮给药系统第7页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六（２）局限性①一般只有具有合适油水分配系数的小分子量药物可达到治疗要求，多数药物通过经皮给药无法达到有效的治疗浓度②对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成经皮给药系统1.3.2经皮给药系统的分类1.3经皮给药系统第8页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六（１）膜控释系统（２）基质控释系统1.3.3经皮吸收制剂的制备工艺经皮给药系统的制备工艺依其组成和类型不同，主要有以下三种。（１）涂膜层合工艺（２）充填热合工艺（３）骨架黏合工艺1.3经皮给药系统第9页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.4.1微球与微囊化载体材料（１）天然高分子材料（２）半合成高分子材料（３）合成高分子1.4.2微球的制备方法（１）加热固化法（２）加交联剂固化法（３）液中干燥法（４）照射聚合法1.4微球与微囊第10页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.4.3微囊的制备方法（１）物理化学法①单凝聚法②复凝聚法③溶剂-非溶剂法（２）化学法（３）物理机械法①喷雾干燥法②喷雾凝结法③空气悬浮法1.4微球与微囊第11页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.5.1纳米粒的制备（１）化学聚合法①化合物单体聚合法②天然高分子聚合法（２）液中干燥法（３）自动乳化溶剂扩散法1.5.2药质体与固体脂质纳米粒（１）药质体（２）固体脂质纳米粒1.5纳米粒第12页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.6.1常用乳化剂与助乳化剂（１）天然乳化剂（２）合成乳化剂（３）助乳化剂1.6.2纳米乳的制备

纳米乳处方的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。纳米乳的形成需要大量乳化剂，乳化剂的用量一般为油量的20%-30%，而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。1.6.3亚纳米乳的制备1.6纳米/亚纳米乳第13页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.7.1脂质体的组成

细胞膜的化学成分主要是类脂和蛋白质。类脂是脂的衍生物，动物细胞膜中的类脂主要是磷脂和胆固醇，植物细胞膜中的类脂主要是磷脂和植物甾醇。各种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体，而磷脂最为常用。1.7.2脂质体的制备（１）薄膜分散法（２）逆相蒸发法（３）溶剂注入法1.7脂质体第14页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六（４）去污剂分散法（５）钙融合法（６）冻结融解法（７）主动包封法

其他还有冷冻干燥法和复乳法等。1.7脂质体第15页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.8.1载体材料（１）水溶性载体材料（２）难溶性载体材料（３）肠溶性载体材料1.8.2固体分散体的制备方法

固体分散体常用的制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法，另外，可利用共熔原理，采用研磨法制备形成低共熔物，将药物溶液分散吸附在惰性材料形成粉末溶液。1.8固体分散技术第16页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.8.3固体分散体的物相鉴定（１）溶解度及溶出速率（２）热分析法（３）X射线衍射法（４）红外光谱法1.8固体分散技术第17页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.9.1包合材料

常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。制剂中最常用的是环糊精及其衍生物。1.9.2包合物形成的条件1.9.3包合物的制备方法（１）饱和水溶液法（２）研磨法（３）冷冻干燥法（４）喷雾干燥法（５）中和法1.9包合技术第18页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1.9.4包合物的验证（１）相溶解度法（２）电子显微镜法（３）热分析法（４）红外分光光度法（５）X射线衍射法1.9包合技术第19页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六2呼吸系统给药新剂型12鼻黏膜给药新剂型肺部给药新剂型第20页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六

2.1鼻腔用药新剂型微球:微球能够延长药物的在鼻腔中的停留时间，所载的药物主要是多肽类及小分子的药物。常用的微球种类有：生物可降解淀粉微球（DSM）：DSM吸水后，迅速溶胀，药物分子可以扩散进入DSM骨架.

葡聚糖微球：载药过程也是通过葡聚糖微球吸水后溶胀，药物分子扩散进入微球的骨架中的。图是载药尼古丁的葡聚糖制备过程.第21页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六脂质体：用于鼻腔给药，具有以下优点：防止药物被酶水解，保持用药部位较高药物浓度减少药物对鼻黏膜的毒性和刺激性持续释放包封的药物，具有缓释的效果具有生物黏附性，能使药物较长的滞留与吸收部位作为鼻黏膜免疫佐剂，刺激机体产生免疫应答阳离子脂质体用作基因药物的载体，能显著增加转染效率，如用于脂质体－DNA疫苗的鼻黏膜免疫。第22页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六

2.2肺部给药新剂型1干粉吸入剂(粉雾剂)干粉吸入剂(DryPowderInhala-tions,DPI)是当前给药系统的研究热点之一[1],DPI无需任何抛射剂,靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道,可达到肺部定位给药。肺吸入给药的限制是其吸收和有效的重现性问题,以及长期给药可能带来的临床副作用。选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键。随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步,干粉吸入剂的类型和数量不断增多.第23页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六2微球制剂

最近,生物可降解的聚合物微球作为肺部控释给药载体得到了广泛关注。气化微球在肺内的沉积使起全身作用的药物能够缓慢释放,并且避免了药物被酶水解。通过改变制备工艺参数,如大小、形态、孔隙率等可以得到满足一定要求的微球制剂,由于肺的形态,要使药物在肺内有效沉积,应该控制粒子大小约为2～3μm.第24页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六3固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparti-cales,SLN)作为肺部药物传输系统尚未得到充分开发但肺部中药物从SLN中的释放具有诸多优点,如可控制释药、长释放时间;与聚合物纳米粒相比,SLN降解速度快;同时SLN耐受性好,易被肺部巨噬细胞摄取,可用于治疗单核巨噬细胞系统疾病。因此SLN肺部给药系统将是一个有待开发的领域。第25页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六脂质体肺部给药的方式及其稳定性药物肺部给药,一般认为,肺内沉积量是反映药物能否有效地发挥药效的重要指标,而进入呼吸道的药物颗粒的大小及形状则是影响肺内沉积量的重要因素.直径1～5μm的颗粒易到达呼吸道深部,小于0.15μm的微粒会随气流被呼出体外,大于8μm的颗粒只能沉积于呼吸道.这就要求气雾剂喷出的药粒有适当的粒径范围,以便有效地到达作用部位.脂质体肺部给药同样也面临这一问题.第26页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六1直接制备脂质体气雾剂给药Farr试用磷脂乙醇液或磷脂-氯氟碳(phospholipid2chlorofluorocarbon)混合液置于加压容器中,直接喷雾制备脂质体气雾剂,发现这种制备方法对水溶性药物(如沙丁胺醇)的包合性很差,而且制得气雾剂的喷出粒径较难控制,大多数粒径比较大,不能进入呼吸道深部.第27页，共30页，2022年，5月20日，4点10分，星期六2吸入脂质体冻干粉末吸入脂质体冻干粉末主要是采用加入冰点保护剂冷冻干燥和喷雾干燥进行脂质体分散体的脱水,这样就解决了脂质体的长期储存稳定性问题.采用喷雾干燥工艺获得的脂质体干粉粒径较小,可