药品不良反应报告的评价方法与步骤

关于药品不良反应报告的评价方法与步骤第1页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六药品不良反应报告的评价方法与步骤

ADR报告评价的目的ADR报告的主要评价方法ADR/ADE个例报表关联度分析评价程序目前存在的问题及对策第2页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

ADR报告评价的目的

不良事件/药物不良事件（adverseevent,AE/adversedrugevent，ADE）不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测，其中能够明确事件与怀疑药品存在因果关系者定性为药品不良反应（adverse

drug

reactionADR）第3页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六不良事件与药品不良反应的关系报表关联性评价是根据报表提供的信息量、信息的准确与完善程度及其可利用价值，确定纳入信息统计的等级标准，将报表纳入等级分类的过程。对定性为ADR的病例可进一步纳入ADR信息提取与利用程序；对定性为ADE的病例有些也需要进行进一步的监测

ADR报告评价的目的

AEADEADR用药期间因果关系第4页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，以下重点介绍。因果关系评价方法第5页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法总体判断法：主要凭临床经验作判断的方法。综合分析推理法也称为树型分析法

Karch和Lasagna评价方法

WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法我国的五项分析法计分推算法（即法国的归因系统）概率化方法：贝叶斯不良反应诊断法第6页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

该方法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：Karch和Lasagna评价方法第7页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六Karch和Lasagna评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；

很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；可疑：不符合上述各项标准。第8页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六计分推算法（即法国的归因系统）

是否不知道记分＊该反应以前是否已有报告＋100＊本ADR是否在使用所疑药物后出现＋2－10＊当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后＋100

不良反应是否改善＊再次服用所疑药物，ADR是否再出现＋2－10＊是否有其他原因（药物之外）引起这种反应－1＋20＊当给安慰剂这种反应是否能再出现－1＋10＊是否测定过血（或其他体液）的药物浓度＋100

是已知的中毒浓度＊当增大药物剂量，反应是否加重＋100

当减少药物剂量，反应是否减轻＊病人以前用过相同或类似的药物＋100

是否也有相似的反应＊该不良反应是否有客观检查，予以确认＋100总分

9分：肯定有关

(defintite)总分5－8分：很可能有关(probabe)总分1－4分：可能有关(possible)总分

0分：可疑

(doubtful)

本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分第9页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法

贝叶斯不良反应诊断法（BayesianAdverseReactionDiagnosticInstrument，简称Bayes）

本法用于评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对于其它因素引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。第10页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法：该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类因果关系评价方法第11页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法

我国ADR报告的规范要求

国家中心2003年组织部分省中心编写，2005年9月正式发布规范报告工作，提出基本评价要求，使ADR报告质量进一步提高第12页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六我国ADR报告的规范要求

《药品不良反应报告和监测

工作手册》相关章节介绍

第四章药品不良反应报告与评价一、药品不良反应报告表填写要求二、报告程序范围时限要求三、ADR报告的收集分析与评价第13页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六我国ADR报告的规范要求

《药品不良反应报告和监测

工作手册》相关章节介绍

(一)一般病例报告处理规范1.

ADR报告的接收

2.ADR报告的分析与评价3.病例报告的录入与上报4.ADR报告表的存档及管理

第14页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六我国ADR报告的规范要求

《药品不良反应报告和监测

工作手册》相关章节介绍

ADR报告的分析与评价一级评价：即报告人和/或报告单位的评价意见。其中医疗单位为临床医师、药师、护师等填报人提出的自己的评价意见；报告单位是指医疗单位ADR小组、生产、经营企业的评价意见；需注意的是报告单位要有统一的负责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。二级评价：省级ADR监测中心的评价意见。三级评价：国家ADR监测中心的评价意见。第15页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六我国ADR报告的规范要求

《药品不良反应报告和监测

工作手册》相关章节介绍

ADR报告的分析与评价严格地讲，每一级的评价意见仅仅是对报告表与怀疑药品间进行的关联性评价，也可以说暂时的分类，对于药品安全性的因果评价应依赖于药物流行病学研究、大样本数据资料的分析，但个例评价是所有工作的基础，是非常重要的工作环节。第16页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六我国ADR报告的规范要求

《药品不良反应报告和监测

工作手册》相关章节介绍

ADR报告的分析与评价（1）省级ADR监测中心省ADR监测中心评价工作包括三个环节：对病例报告逐一进行评价评价工作质量保障措施评价意见信息向报告单位的反馈第17页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法

我国ADR报告的规范要求

我国关联性评价方法：依据药品不良反应/事件报告资料，对5条分析意见作出选择（即“不良反应/事件分析”项），进而在6级关联性评价等级中作出选择；具体分级为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价第18页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法

我国ADR报告的规范要求

5条不良反应分析内容：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释第19页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六评价分类12345肯定＋＋＋＋－很可能可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价

无法评价缺乏必须信息并无法获得补充资料依据5条分析选择结果作出关联性评价第20页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六因果关系评价方法

我国ADR报告的规范要求

ADR严重程度分级

对每个病例报告进行ADR严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。第21页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR/ADE个例报表

关联度分析评价程序

开展报表质量评价的必要性总体原则病例分析原则评价内容思维路径综合分析纳入分类管理第22页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六开展报表质量评价的必要性事业发展的需要社会需求增长的需要工作深化技术标准提高的需要第23页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六社会需求增长的需要ADR监测是药品安全监管体系的前沿哨兵

亮菌甲素事件：磺胺酏剂事件再现！欣弗事件：波及全国10多个省决策部门对ADR监测提出更高的工作要求公众对药品信息需求提高要求做到及时准确透明媒体极其关注第24页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六工作深化技术标准提高的需要报告体系累计数量快速增长，已突破60万份，要求对报告体系收集的不良反应病例进行及时分析评价，定期汇总提出安全性监测的建议；要求在动态监测中尽早发现或挖掘出ADR预警信号，已达到早期预警防止药害事件蔓延；要求及时准确的对发生的ADR病例报告进行评价而有效信息资料的提取，主要依赖于报表数据库中每份报告所报内容的真实、完整及其数量的累计第25页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六工作深化技术标准提高的需要强调个例病例报告质量的重要性纳入数据库的每一份报告的质量，在最终进行数据统计分析时都将会影响到ADR信号的发掘、提取和结果的确认；报表质量的优劣是关系到整个监测工作水平和质量的基础；报表的质量和关联性评价工作是不良反应监测工作的基础工作、核心任务。第26页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

开展报表质量评价的必要性

准确客观与科学的ADR信息资料是药品监督管理部门制定安全监管措施的重要依据是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参考是构建公众用药安全屏障的具体体现。重视报表质量是我们共同的责任第27页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六总体原则依照《药品不良反应报告和监测管理办法》第十四条，核查《药品不良反应/事件报告表》的填报内容是否符合真实、完整、准确的要求。第28页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR因果关系分析原则

时间方面的联系是否密切是否具有联系的一贯性联系的特异性联系强度

是否存在剂量－反应关系有否其它原因或混杂因素第29页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六关联性评价标准肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。第30页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六关联性评价标准可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。第31页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六关联性评价标准待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多,因果关系难以定论，资料又无法补充。第32页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

ADR报表评价步骤和内容

内容，即运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价。关注重点：与药物警戒目的相关的、未知的、严重的、新的和报告次数多的，或有科学价值或教育意义的ADR报告；

报表质量评价：数据是否完整；包括ADR表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。

可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原因。

评价方法：综合分析法评价方式：三级复审（报告人省级中心和国家中心）

ADR

个例评价第33页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR评价步骤和内容不良反应分析：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释报告人/报告单位依据病例情况对以上5条进行选项填写，并作出关联性评价。省级中心对报表审核后作出二次评价国家中心对其中严重病例报告进行再次审核并作出关联性评价第34页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六报表评价内容信息资料是否齐全，有无重要缺漏信息资料是否真实该药可否引发该不良反应在这个具体病人身上是否确实发生了不良反应报表填写情况核查关联性评价综合分析第35页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

患者基本情况（8分）不良反应情况（49＋5分）包括ADR名称；ADR发生、持续、好转或死亡时间；ADR过程描述及处理措施；ADR结果；对原患疾病影响；死因分析怀疑药品信息（20分）潜在的

关联性评价意见（6分）报表总体情况（17分）包括报表上报类型、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、重新定性分类

报表评价内容（填写质量要求）

依据信息要素在ADR关联性评价所起的作用程度明确各信息要素在进行关联度分析时在结果的判断中的权重比

信息资料是否齐全，有无重要缺漏以上七个方面为报表的基本信息第36页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

评价内容（填写质量）

其中报告人、报告单位病例号/门诊号ADR名称和描述ADR发生时间怀疑药品名称，药品使用的起止时间

以上信息属于报表必需数据，缺少一项定义为“缺少必需数据报告”；同时还须注意核查填写是否正确。追踪随访报表真实性第37页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

评价内容信息资料是否完整，包括患者社会学一般资料，不良反应发生时间，ADR的表现过程，至填表时ADR的持续时间或出现结局（痊愈、好转、仍在治疗抢救中、自动出院、转院、死亡）的时间，以及相关治疗、抢救措施和有关的辅助检查结果及程序。严重病例报告主要是看填报内容是否提供了可被鉴别为严重的不良事件或结果，及可合理地怀疑与所用药物间存在因果关系。ADR⁄ADE的名称是否正确或准确？(依据药源性疾病的诊断标准或参考WHO不良反应术语集、技术标准）第38页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

事件所涉及的怀疑药品的相关信息，包括用药的起止时间、剂量、合并用药情况；特别注意仅一次用药的病例，是否注明了用药的具体时间和对事件发生相关性的判断。怀疑药品与合并用药填写是否准确？

评价内容第39页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六思维路径与综合分析

报表关联性评价是根据报表提供的信息量、信息的准确与完善程度及其可利用价值，确定纳入信息统计的等级标准，将报表纳入等级分类的过程。评价步骤及顺序：

1.事件与怀疑药品的关联性

2.ADR结果选择是否正确

3.核查ADR的结果及对原患疾病的影响

4.死亡病例须作出死因分析

5.再次审核报表类型

6.审核人提出关联度评价意见第40页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六思维路径与综合分析

1.ADR关联性分析评价包括二个层面该药是否会引起这种不良反应？在该病人身上，该药是否确实引起了不良反应？该药是否会引起该不良反应？即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”包括：是否为药品说明书已载明的ADR；数据库有否报告；文献有否该药该反应的报道、评述等；第41页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六思维路径与综合分析即使第1个问题有了肯定答案，也要继续思考第2个问题；第1个没有答案更应重点分析第2个问题注意：如是新的ADR，基本不会有以上资料作佐证，就要从该药基础研究或相关研究中寻找可借鉴的理论依据，或参考其它的基础研究成果第42页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六思维路径与综合分析在具体病人身上该药是否确实引起了不良事件？实际上这是对该病例报告中可疑药物与不良事件间的关联性进行分析和判断的过程，主要考虑如下问题：用药与事件出现时间关联性及紧密程度？事件发生停药或再用药的后果？体现可疑药品与事件的联系强度；怀疑药品与并用药品填写是否正确？

有否其他原因或混杂因素；

原患疾病包括基础疾病、合并症、并发症，甚至潜在性的疾病，特别需要注意处在潜伏期的疾病。原患疾病病情的严重程度和动态变化情况，如与ADR症状有重叠，一般应首先充分分析原患疾病的因素，提出肯定或否定的依据。第43页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六2.

ADR结果选择对评价为“有后遗症”的报告，需确认是否符合后遗症的诊断标准；对ADR的结果是“死亡”的报告，要做出死因分析需明确是ADR导致死亡，还是原患疾病出现了死亡结局。3.核查ADR的结果及对原患疾病的影响，前者是从可疑药品与事件的关联性上分析与原患疾病的关系；在此分析的中心议题是已经确认了事件与可疑药品相关性，而ADR是否使原患疾病的症状加重、还是不明显；如患者出现死亡结局则需要区分患者目前现状究竟是原患疾病的发展变化的结果，还是与发生的药品不良反应有关（死因分析）。思维路径与综合分析第44页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六4.对死亡病例需要从ADR或DID发生、发展至死亡结局的思路进行分析，还要从原患疾病病情本身的严重程度和动态变化思路再次对死因结局进行分析；5.再次审核报表类型（新的、严重的、一般的），总体评价报表上报类型是否正确，并予以纠正。6.审核人提出关联度评价意见

思维路径与综合分析第45页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六依据评价结果对报表进行分类管理

报表定性是指整个报表评价完成后依据诊断标准，信息提供程度和关联度评价等级将报表划分为ADR、ADE和无效报表三类。ADR报表是指关联度评价等级最后核查意见为可能以上的报表ADE

报表是指关联度评价等级最后核查意见为“可能无关、待评价、无法评价”的报表无效报表是指：报表必需数据严重缺失，资料及其简单，欠缺以致无法评价；怀疑药品的商品名、通用名同时缺如或中药汤剂未注明方剂组分的；不属于上报范围及重复报告等。第46页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR报表因果关系评价小结

总之ADR评价在第一步个例评价时，实际上是归因或关联度的评价，并不是真正意义上的评价，因为不能消除个例报告的不确定性，也不能定量测定其不确定性，而只是以半定量的方法对报告可靠程度的一种暂时性分类。

评价需要全面综合考虑，不能生搬硬套，知识和经验的积累是正确应用评价准则的重要因素充实的、丰富的医药学知识是进行报表评价的基础和保证。第47页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

ADR评价步骤和内容

数据集中后评价

即同类报表积累达到一定数量报告后，在个例分析基础上借助计算机系统的再次统计评价，将某种ADR表现和怀疑药品组成配对检索，由此可挖掘或产生ADR信号、提出诱发因素假设、干预措施等以利对信号的进一步检验。数据集中后评价特点：数据的表现存在类同或一致性；暴露与反应相关性；假设有生物学合理性（符合药理学和或病理学的基本原理、再激发试验，测定药物抗体，药物的血液或组织浓度，异常代谢反应等相应检查获得的数据），同时对数据的性质与质量的真实性、客观性进行评价；依此确立临床试验方案，进一步验证提出的信号假设。

第48页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR评价步骤和内容ADR的发现一般可分成三期：★

不良反应潜伏期，发现疑问，也称信号出现期

★信号增强期，为数据加速积累的时期，即可在期刊杂志、信息刊物中见到相应的报道；

★评价期，即大量信号产生需对该产品采取相应措施的时期即不良反应可被确认/解释与定量阶段，也可以说是信号检验期或随访期，一般需通过深入研究，如进行药物流行病学调查，专题研究，做出结论并发布公告等。评价期公告发布是由国家药品监督管理部门来完成。

第49页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六ADR评价步骤和内容ADR的发现过程一般呈S形曲线（举例：心得宁事件）第50页，共56页，2022年，5月20日，3点56分，星期六

ADR报表因果关系