早产儿脑室周围白质软化的病因进展和临床诊断要点

早产儿脑室周围白质软化的病因进展和临床诊断要点早产儿的存活率和生存质量的改善是本世纪新生儿医学重点攻克的国际性目标之一。目前脑室周围白质软化（PVL）E成为早产儿脑损伤的最主要类型。在早产儿的发生率高达26%--60%。除了早期死亡外,存活患儿中,约10%可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫,25%~50%呈现认知、行为缺陷或轻度的运动障碍,是早产儿神经系统和智力发育障碍的最主要原因。迄今对PVL的发病机制和神经生物学尚认知不多;对PVL尚无有效的治疗和预防方法。本文将主要从神经生物学角度探讨PVL的病因进展,并讨论PVL的临床诊断要点。PVL的病因进展目前从病理上已明确,PVL分为局部PVL和弥漫性PVL。局部PVL与严重缺血有关,主要引起局部白质的少突胶质细胞（OL）前体坏死和形成囊腔。常见病变位于侧脑室三角部和枕角的周围白质（视区）、侧脑室前角和体部的周围白质（半卵圆区）以及侧脑室额角的周围白质（听区）。弥漫性脑白质损伤则认为与轻度缺血有关,主要引起OL前体弥漫性损伤和凋亡性死亡,少见出现大的囊腔变化。在临床上,局部PVL患儿主要表现痉挛性肢体瘫痪即脑瘫,弥漫性PVL患儿则主要表现认知、行为缺陷和轻度运动障碍。无论是局部或弥漫性PVL,其根本的病理改变即为脑白质部位OL前体的受损和丢失,致使脑白质内髓鞘不能形成,临床上呈现脑瘫和智能落后等后遗症。从神经生物学角度探讨PVL的病因，目前认识到至少有3个主要的相互制约的因素与早产儿发生PVL有关。其中前两个因素即血管解剖和脑血管自动调节功能受损是形成早产儿好发脑缺血的基础,而主要构成早产儿脑白质的OL前体对缺血、感染所具有的特殊易损性,是早产儿好发PVL的第3个主要因素。血管解剖因素正常人类早产儿脑白质的血流量极低,其脑白质的血流量仅为皮质和灰质血流量的25%。应用胶体注射放射显影技术,可清晰显示早产儿的脑室周围系大脑前、中、后动脉的终末供血区域。在胎龄24—28周左右,由于血管发育不成熟,短穿支较少,长穿支的侧枝发育不全,长、短穿支较少汇合,致使脑室周围成为脑血流分布最少的部位,一旦全身血压降低,这些部位最易遭受缺血性损伤,导致早产儿PVL的发生。其中局部PVL与位于终末供血区域内、长短穿支动脉的远端发育不成熟有关。弥漫性PVL则主要发生在个别长穿支动脉之间的边缘区域或短穿支动脉的终末区域。32周以后，随着血管发育的日趋成熟,PVL的发生频率也因而降低。因此,PVL的发生与脑室周围血管的发育情况有密切关系，胎龄越小，脑室周围的血管发育越不成熟,发生PVL的可能性也就越大。脑血管自动调节功能损伤和被动压力脑循环正常情况下,成熟婴儿和成人的脑血管具有自动调节功能,随着脑灌注压的增高或降低,脑血管随之收缩或扩张,使脑组织的正常血供得以维持。临床表现稳定的早产儿一般具有脑血管自动调节功能。临床不稳定的早产儿如低氧血症或高碳酸血症时,常常引起脑血管自动调节功能的受损,出现被动压力脑循环,即当全身血压降低时,脑血流也随之减少。由于早产儿脑白质本身的血流量非常低,安全界限窄,因而极易引起脑白质的血供终末和边缘区的缺血,导致PVL的发生。被动压力脑循环的部分原因可能与穿支脑动脉的肌层未发育完善有关。研究显示出现被动压力脑循环的早产儿,其PVL和IVH的发生率可高达100%。少突胶质细胞前体对缺血、感染的特殊易损性在人类早产儿的脑白质中存在着3种类型的少突胶质细胞,分别为OL前体、不成熟OL以及成熟0L,后者主要构成脑白质的髓鞘。在早产儿PVL的好发期（23—32周），脑白质中绝大部分为分化十分活跃的OL前体,因而OL前体是PVL病变中关键的靶细胞,OL前体的损伤将使脑白质的髓鞘化受损,其后遗病理改变必然是缺乏髓鞘化的脑白质容量的减小和脑室的增大。缺血-再灌注后可引起反应性自由基增加。临床研究显示,在有白质损伤的早产儿脑脊液中,其过氧化物的含量较无白质损伤的早产儿明显升高。脑室内出血早产儿也常常同时伴有PVL,除了两种病变的病因相类似外，出血为脑白质提供了铁的丰富来源，使形成攻击OL前体的羟基自由基增多,加重了OL前体对自由基攻击的易损性,也是两种病变常常同时存在的主要原因。在脑室内出血的早产儿脑脊液中存在较高浓度的游离铁也可证实这一点。谷氨酸在PVL的发病机制中也具有潜在的重要作用。缺氧缺血引起细胞外谷氨酸骤增,通过受体介导或非受体介导两种途径,可以导致OL前体死亡。尤其细胞外谷氨酸通过激活谷氨酸-胱氨酸交换机制,使细胞内胱氨酸大量消耗,谷胱甘肽的合成受损,致使不能消除自由基的毒性，引起自由基攻击后OL前体的死亡。系列研究显示，母/胎感染、炎症、细胞因子与OL前体的死亡亦有关联。对OL前体培养研究中,细胞因子或其他细菌产物对OL前体可造成直接损伤。对新生动物脑内注射内毒素1—2h后，可引起脑白质血流量的降低和白质坏死。内毒素所引起的炎性级联反应,可引起某些细胞因子（如TNF-a）和其他一些化合物（如NO）的释放,致使血管内皮紊乱,脑血管自动调节功能受损,从而造成缺血性脑室周围白质损伤。在无感染存在的情况下,细胞因子和炎性细胞的作用在PVL的发病机制中也不容忽视。动物实验证实,缺血—再灌注可迅速引起细胞因子的分泌、巨噬细胞和炎性细胞的活动、黏附和移行,这些炎性反应对于发育中的OL尤其有害,是攻击OL前体的自由基产生原因之一。临床诊断要点容易发生PVL的对象PVL多发生在存活至少1周以上、曾出现过心肺功能紊乱的极不成熟儿中。胎龄越低，发生PVL的概率越高。早期临床症状可不明显,有时表现较为抑制,反应淡漠,肌张力低下,少见发生惊厥。常在常规头颅B超筛查中,无意发现脑室周围白质有囊腔性改变。鉴于PVL的临床症状多不典型，临床上凡具有下列情况之一的早产儿均宜考虑有发生PVL的可能:①胎龄24—32周，尤其胎龄小于28周的极不成热儿;②有宫内缺血缺氧或出生时窒息史；③生后曾出现心肺功能紊乱;④曾进行机械通气治疗。影像诊断PVL的确诊必须依赖于影像诊断。头颅B超为首选影像诊断方法。可明确早期和晚期局部PVL。早期局部PVL在冠状切面中表现为，在侧脑室外上方呈双侧对称性倒三角形回声区,在矢状切面中,回声区主要分布在侧脑室的外上方。数周后，原回声增强区转变为晚期PVL的多发小囊腔改变。在B超中通常将局部PVL病程分为四期:①回声增强期:生后一周左右,表现为脑室周围PVL病变区回声增强;②相对正常期:生后1—3周内,B超无明显异常;③囊腔形成期:最早在生后2周左右出现,在原回声增强区呈现多个小囊腔改变;④囊腔消失期:数月后,小囊腔可消失,侧脑室呈轻度增大。CT和MRI对局部PVL早期病变的显示特异性不如B超敏感。在CT中，表现为在脑室周围呈明显双侧对称性低密度区，以侧脑室上外侧最为多见。在MRI中，病变在T1加权像上表现为低信号,在T2加权像上呈高信号。MRI对晚期局部PVL的多发小囊腔改变可很好显示。CT则对小囊腔改变不敏感，仅表现为局部密度减低。弥漫性PVL在早产儿生后早期一般很难由头颅B超及其他影像方法所探查到。MRI则对晚期弥漫性PVL显示良好,主要在T2加权像上表现为脑白质容量减少、脑室增大和髓鞘形成延迟等。临床上对所有早产儿（尤其极低出生体重儿）在生后一周内均宜常规进行床边头颅B超检查,除了筛查有无PVL外,还可筛查早产儿好发的另一种颅内病变即脑室内出血。宜每1—2周复查一次，直至出院。在不能开展头颅B超检查的情况下，一般不主张早期转运早产儿进行CT和MRI检查，以免病情加重。等临床病情稳定后酌情再做相应检查。随访和预后对PVL早产儿出院后均应进行长期跟踪随访。PVL患儿根据损伤部位的不同,其后可出现各种后遗症改变。位于侧脑室前角外上方的局部PYL病变主要引起痉挛性肢体瘫痪,以下肢痉挛性瘫痪多见。位于枕部三角区的局部PVL病变可引起视补经发育不良，表现为斜视、眼球震颤、视野范围缩小等。出现认知和行为缺陷的患儿,可能主要与弥漫性PVL的病变有关。近来报道一些原因不明的婴儿痉挛可能与PVL也有一定关系。PVL患儿随访主要观察项目包括体格发育、认知和行为发育、视力和听力发育以及运动发育等情况,尤其应观察有无痉挛性下肢瘫痪的发生。每3—6月宜复查一次头颅B超,至少进行一次MRI检查。B超和MRI均可很好显示已呈囊腔改变的局部PVL,MRI对晚期弥漫性PVI显示良好。治疗和预防产科水平的提高及围生保健的广泛开展,是减少围生期窒息、早产乃至颅内病变发生的最为重要的措施。根据PVL的发病机制和神经生物学特点,维持早产儿正常的脑灌注压尤其重要。在新生儿早期应仔细关注血压和血气的稳定,防止全身性低血压、轻度低氧血症以及明显的高或低碳酸血症,避免被动压力脑循环的发生。近来国外报道可用近红外波谱学早期探测早产儿脑血管自动调节的受损情况,利于临床及时施治，避免PVL的发生。预防自由基攻击、避免脑白质OL前体的受损是防治的另一重点。自由基清除剂维生素E、AMPA拮抗剂、抗凋亡制剂如神经营养因子和生长因子等在临床应用的可行性和有效性,尚待进一步研究和证实。预防母/胎感染也是预防PVL发生的措施之一。随着对PVL发病机制和OL前体神经生物学的不断认识，已有不少临床研究成果见诸报道,虽然迄今对PVL尚缺乏有力的治疗方案,但有一点可以肯定,联合干预措施将是今后防治早产儿白质损伤最有效的方法。早产儿PVL一直归于新生儿缺氧缺血性脑病5种病理分型之一,我国制定的新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准也包括了脑室周围白质软化这一病变类型。但早产儿PVL与其他脑缺氧缺血的病理改变类型，无论在病因、发病机制、神经生物学、血管解剖以及临床表现等诸方面均有明显的不同，因而今后将早产儿PVL从我国的缺氧缺血性脑病的诊断标准中分离出来,另外制定国内早产儿脑室周围白质软化的诊断标准似有必要,可能将更有利于临床重视早产儿所特有的颅内病变,可对PVL作早期认知和诊断、及时防治和客观评估预后。治疗和预防产科水平的提高及围生保健的广泛开展,是减少围生期窒息、早产乃至颅内病变发生的最为重要的措施。根据PVL的发病机制和神经生物学特点,维持早产儿正常的脑灌注压尤其重要。在新生儿早期应仔细关注血压和血气的稳定,防止全身性低血压、轻度低氧血症以及明显的高或低碳酸血症,避免被动压力脑循环的发生。近来国外报道可用近红外波谱学早期探测早产儿脑血管自动调节的受损情况,利于临床及时施治,避免PVL的发生。预防自由基攻击、避免脑白质OL前体的受损是防治的另一重点。自由基清除剂维生素E、AMPA拮抗剂、抗凋亡制剂如神经营养因子和生长因子等在临床应用的可行性和有效性，尚待进一步研究和证实。预防母/胎感染也是预防PVL发生的措施之一。随着对PVL发病机制和OL前体神经生物学的不断认识，已有不少临床研究成果见诸报道,虽然迄今对PVL尚缺乏有力的治疗方案,但有一点可以肯定,联合干预措施将是今后防治早产儿白质损伤最有效的方法。早