教学第四节-局麻药课件

第四节

局部麻醉药

第四节

局部麻醉药

1概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传导（局部→大脑）麻醉药的分类：全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而意识、感觉和反射消失。吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的传导，使局部的感觉消失。

概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传2局麻药的结构类型芳酸酯类：普鲁卡因酰胺类：利多卡因氨基醚类：普莫卡因氨基酮类：达克罗宁氨基甲酸酯类：卡比佐卡因结构类型局麻药的结构类型芳酸酯类：普鲁卡因结构类型3（一）发展：天然生物碱可卡因普鲁卡因一、芳酸酯类1532年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。1860年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱1884年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。

（一）发展：天然生物碱可卡因普鲁卡因一、芳酸酯类1532年4普鲁卡因的发现可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局部麻醉药。

普鲁卡因的发现可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定5可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶6①两个酯基水解均无局麻作用可卡因的结构剖析：

①两个酯基水解均无局麻作用可卡因的结构剖析：7﹥发现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必须的基团﹥发现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所8莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用②打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用②打开四氢吡咯环，保留9③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydrochloride③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydro10（二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位甲基有空间位阻，不易水解。

（二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键11(三)氨基醚类局部麻醉药

奎尼卡因Quinisocaine

用醚键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺基，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。普莫卡因Pramocaine(三)氨基醚类局部麻醉药奎尼卡因用醚键代替局麻药化学结构中12（四）氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮类化合物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给药刺激性较大，故不宜做浸润麻醉，穿透力强，用作表面麻醉。

（四）氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮13（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药

卡比佐卡因Carbizocaine（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药卡比佐卡因141、盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride

化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因二、典型药物

结构特点：酯的两部分——芳香酸、氨基醇

1、盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorid15合成：ⅠⅡ合成：ⅠⅡ16合成过程：以对硝基甲苯为合成原料合成过程：以对硝基甲苯为合成原料17性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。理化性质：性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；181、盐酸盐：盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。1、盐酸盐：盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油19第四节-局麻药课件20含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基电易氧化——变色之因。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化增多。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。2、含芳伯氨基含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应2、含芳伯氨基21【课堂活动】回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？

【课堂活动】回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪22含有酯基，水解后麻醉作用消失。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。不稳定性：易水解3、含酯键：含有酯基，水解后麻醉作用消失。不稳定性：易水解3、含酯键：23PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。24普鲁卡因中的特殊杂质及其检查

本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激性。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量。普鲁卡因中的特殊杂质及其检查本品在生产和贮存中都容易产生特25思考题影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？

思考题影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制264、含叔胺：含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。5、氯化物鉴别反应：4、含叔胺：含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞27作用：本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封闭疗法等。

代谢：主要被酯酶水解作用：本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉282、盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2、盐酸利多卡因LidocaineHydrochl29与普鲁卡因比较：

作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑与普鲁卡因比较：

作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺比普鲁卡30鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如（1）水溶液与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。（2）乙醇溶液与氯化钴试液显绿色，放置后，生成蓝绿色沉淀。

鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，31代谢途径

代谢途径32合成：合成：33用途：用作局部麻醉药。——“全能麻醉之称”用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。用途：用作局部麻醉药。——“全能麻醉之称”34【课堂活动】为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关系加以解释。

【课堂活动】为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试35三、局部麻醉药的构效关系：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基局麻药的基本结构骨架为：

三、局部麻醉药的构效关系：局麻药的基本结构骨架为：36亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通37第四节-局麻药课件38局麻药的解离与其作用

局麻药的解离与其作用39局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响

局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响40丁卡因和酰胺类可形成两性离子

丁卡因和酰胺类可形成两性离子41内容小结局部麻醉药分类及代表药基本骨架和构效关系普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）内容小结局部麻醉药42第四节

局部麻醉药

第四节

局部麻醉药

43概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传导（局部→大脑）麻醉药的分类：全麻药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而意识、感觉和反射消失。吸入麻醉药（气体和易挥发的液体）、静脉麻醉药。局麻药：作用于神经末梢和神经干阻断神经冲动的传导，使局部的感觉消失。

概念：用药局部可逆性阻断感觉神经冲动的发生和传44局麻药的结构类型芳酸酯类：普鲁卡因酰胺类：利多卡因氨基醚类：普莫卡因氨基酮类：达克罗宁氨基甲酸酯类：卡比佐卡因结构类型局麻药的结构类型芳酸酯类：普鲁卡因结构类型45（一）发展：天然生物碱可卡因普鲁卡因一、芳酸酯类1532年秘鲁人嚼咀古柯树叶来止痛。1860年由南美洲古柯树叶中首次提取的可卡因生物碱1884年Koller发现其局部麻醉作用并首先用于临床。

（一）发展：天然生物碱可卡因普鲁卡因一、芳酸酯类1532年46普鲁卡因的发现可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定，高压灭菌时易分解，且资源有限。因此，促使人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局部麻醉药。

普鲁卡因的发现可卡因的缺点：毒性较大，有成瘾性，水溶液不稳定47可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。可卡因可卡因是从南美植物古柯中得到的，古代印第安人咀嚼古柯叶48①两个酯基水解均无局麻作用可卡因的结构剖析：

①两个酯基水解均无局麻作用可卡因的结构剖析：49﹥发现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必须的基团﹥发现托呱可卡因具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所50莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用②打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用②打开四氢吡咯环，保留51③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydrochloride③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydro52（二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。设计思想：酰胺键较酯键稳定，两个邻位甲基有空间位阻，不易水解。

（二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键53(三)氨基醚类局部麻醉药

奎尼卡因Quinisocaine

用醚键代替局麻药化学结构中的酯或酰胺基，由于稳定性增加，其麻醉作用强而持久。普莫卡因Pramocaine(三)氨基醚类局部麻醉药奎尼卡因用醚键代替局麻药化学结构中54（四）氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮类化合物，如达克罗宁和法立卡因，其麻醉作用和穿透力强，作用快而持久，毒性较普鲁卡因低，但注射给药刺激性较大，故不宜做浸润麻醉，穿透力强，用作表面麻醉。

（四）氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-形成酮55（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药

卡比佐卡因Carbizocaine（五）氨基甲酸酯类局部麻醉药卡比佐卡因561、盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride

化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因二、典型药物

结构特点：酯的两部分——芳香酸、氨基醇

1、盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochlorid57合成：ⅠⅡ合成：ⅠⅡ58合成过程：以对硝基甲苯为合成原料合成过程：以对硝基甲苯为合成原料59性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；在水中易溶，乙醇略溶，氯仿中微溶。理化性质：性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感；601、盐酸盐：盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出沉淀，再加酸沉淀却又溶解。1、盐酸盐：盐酸盐，其水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油61第四节-局麻药课件62含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基电易氧化——变色之因。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化增多。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。2、含芳伯氨基含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应2、含芳伯氨基63【课堂活动】回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？

【课堂活动】回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪64含有酯基，水解后麻醉作用消失。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。不稳定性：易水解3、含酯键：含有酯基，水解后麻醉作用消失。不稳定性：易水解3、含酯键：65PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。PABA还是过敏的主要原因，用前须皮试。66普鲁卡因中的特殊杂质及其检查

本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激性。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量。普鲁卡因中的特殊杂质及其检查本品在生产和贮存中都容易产生特67思考题影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？

思考题影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制684、含叔胺：含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞钾或苦味酸试液均可产生沉淀。5、氯化物鉴别反应：4、含叔胺：含叔胺结构，显生物碱样性质：其水溶液遇碘、碘化汞69作用：本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉，还用作局部封闭疗法等。

代谢：主要被酯酶水解作用：本品为局部麻醉药，麻强，毒小，穿透弱，不能用于表面麻醉702、盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2、盐酸利多卡因LidocaineHydrochl71与普鲁卡因比较：

作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑与普鲁卡因比较：

作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺比普鲁卡72鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如