药剂科硫酸阿米卡星使用过程突发死亡事件的调查与分析专题报告

药剂科硫酸阿米卡星使用过程突发死亡事件的调查与分析专题报告一、基本调查

患者，男，22岁，于202*年5月13日约21:00，因头痛、头晕、咽喉干燥、胃部不适，就诊某村卫生室。患者病史：胃病；治疗史：刮痧；体温36.5℃；初步诊断为上呼吸道感染。用药：复方氨林巴比妥注射液2ml+硫酸阿米卡星注射液（下称丁卡）0.4g肌注；无不良症状。5月14日，患者再次就诊，主诉病症好转，医生给药：1、丁卡0.6g+盐酸消旋山莨菪碱注射液10mg+维生素C注射液2.0g+葡萄糖氯化钠注射液（下称GNS）250ml，静滴；2、盐酸雷尼替丁注射液100mg+5％葡萄糖注射液（下称GS）250ml，静滴；无不良症状。5月15日，患者第三次就诊，主诉病症明显好转，医生给药同5月14日，第1瓶约静滴三分之一，患者一声“啊”叫声后呼吸、心跳骤停。医生采用盐酸肾上腺素1mg肌注、针刺人中穴位、心脏按压20分钟，抢救无效死亡。202*年5月27日8：10，电话联系村卫生室医生，进一步调查具体细节，得村医回报：202*年5月24日晚7：00，得区卫生局医政科领导反馈：尸体解剖鉴定已出，为肺动脉瘤破裂。至此，死因真相大白。6月29日，获见202*年6月23日出具的尸检报告书（编号09-05号）：“病理诊断：1、胸主动脉夹层动脉瘤并发破裂，心包腔积血；2、右肺下叶灶性出血，其余肺瘀血水肿，局部肺气肿。说明及分析：本例尸检主要发现胸主动脉夹层动脉瘤并发破裂，血液冲入心包腔，心包腔被血液填塞。此为本例的死因。夹层动脉瘤的发生可以由于动脉中层粘液样变性或粥样硬化。本例年纪轻，未见粥样硬化，但粘液样变性明显。而后者的原因要考虑结缔组织疾病（Marfan综合征），有遗传性。夹层动脉瘤破裂好发部位有两处，一为离动脉瓣5cm以内，一为主动脉弓峡部。本例破裂口在升主动脉起始部。此两处正是左心室收缩时发生扭曲或侧向活动处，冲击力较大。本例在破裂前输液为一诱发因素。本病的生前诊断靠剧烈胸痛症状，二维超心心动图、CT、磁共振和主脉造成影。这些检查在卫生室内显然是无条件的。”二、基础分析：本例死亡病例死因归根于患者胸主动脉夹层动脉瘤并发破裂，死因明确。然而，当未能作尸体解剖，进行病理鉴定时，其真正原因不明，也难以使患者家属信服，医务人员的责任难以最后界定，患者死亡于丁卡+山莨菪碱注等输液过程中，疑为丁卡与死亡相关，易为众人接受。国家药品不良反应信息通报（第5期）（2003年12月23日发布）。丁卡不良反应病例报告共98例，其中死亡4例。在此报告前，本院临床药学室早有过总结报告，2001年9月，张家界全国临床药学会议，大会作《阿米卡星不良反应回顾反思》，分析报告国内73篇文献和本地有关丁卡严重不良反应病例。其后本地又接连出现丁卡使用中死亡病例，药讯2001年第4期《丁卡致死尚不断，究其原因为哪般?》，分析小结，从历史资料中回顾分析，丁卡的浓度和速度是造成呼吸抑制毒性的不可忽视因素之一，依据来源于2000版药典关于丁卡异常毒性试验注射速度的调整和临床的病例总结。但国内丁卡相关的死亡病例解剖鉴定例数很少，真正明确病因的为数不多。本例致死表现类似于本地区前期突发丁卡死亡病例。例1.1999.7.27.男,46岁,感冒,复方氨基比林针2ml肌注,GNS500ml+氨苄青霉素6克+地塞米松5mg;5%GS500ml+丁卡0.6+病毒唑0.6+Vit.c2g;丁卡静滴至约3/4时,突发二声呕气,口唇发绀,心跳停止死亡。例2.1999.12.23，男，64岁，睾丸炎,头孢唑啉4克；丁卡0.6+地塞米松5mg，静滴，QD×2，第三天续用，在输至第二组丁卡+DXM后约4分钟，突发呕气二声，口唇发绀，呼吸微弱，抢救先后不到2分钟，心跳停止死亡。2例均没有病理解剖。例3.某卫生院报告：丁卡致死1例。2000年6月，某村卫生室，36岁，男，丁卡0.6+5%葡萄糖250ml+地塞米松2mg+vit.c2g，静滴，近完毕时突然死亡。解剖，心脏扩大，有小凝血块，血检验未见明显过敏迹象。上级分析估计可能为心源性死亡。例4，2001年6月28日，某中心卫生院，患者，男，46岁，肠胃炎，第二天用药（糖盐水500ml、丁卡0.6g、654-210mg、门冬氨酸钾镁10ml）输入约100ml，倒地死亡；例5，2001年12月14日，山东烟台律师发来电子邮件，寻求帮助：患者，男，30岁，因感冒在一个体诊所用药洁霉素和丁胺卡那霉素过程中死亡，公安介入调查。例6，2001年4月，患者，女，38岁，感冒，于临海乡镇医院用药丁卡等6天，第6天用药至一半左右，感不适，停药，自行坐黄包车到上级医院就诊，再用丁卡+病毒唑等，当天夜死亡。三，尸体解剖较准确查明死因。在国内的丁卡相关死亡文献中，较全面的解剖鉴定有：文献[1]，总结山东省联合应用丁卡和洁霉素引起死亡并经尸检案例40例资料。病人用药后，10余分钟后出现胸闷、心悸、心慌、寒战等临床症状，经常规急救无效死亡。病理检验，均为各种肺炎或支气管炎。IgE水平测定不高，均在正常范围内，少数较高，未达到过敏反应标准。系统尸检，重要脏器中未发现明显疾患改变，可以排除因其他原因导致的肺部合并症死亡，判断为非因存在自身致死性疾病、药物过敏反应等引起的死亡，可归因于药物毒性所引起的呼吸抑制。温州医学院针对温州地区1996年7-8月连续3例丁卡联用洁霉素致死病例，作了基础研究[2][3]，，证实，丁卡联合洁霉素对神经肌肉接头的阻断作用增强，并证实注射钙剂有解救作用[4]。文献[5]，5%GS250ml,丁卡0·6g,VB6100mg,地塞米松5mg。静滴。几分钟后病人喘,咳嗽,口吐白沫死亡。尸体解剖鉴定结论:本例系丁卡引起过敏性反应而死亡。文献[6]经尸体解剖证明为丁卡过敏性休克死亡。其他报告，丁卡过敏性休克报告不在少数[7][8]，丁卡致神经肌肉接头阻滞[9]，丁卡不良反应文献回顾分析文献，缺少病理结论方面总结[10][11]。四、本例讨论分析其一，是否存在丁卡剂量过大、输注速度过快问题？本例丁卡0·6g+输液250ml，输注时间约十几分钟，输入量为总量的约1/3左右。目前国内权威用药参考书（临床用药须知）[12]，[给药说明]（8）配制静脉用药时，每500mg（丁卡）加入NS，5%GS或其他灭菌稀释液100-200ml，上述溶液用于成人病例应在30-60分钟内缓慢输液。按此测算，本例丁卡用量或给药速度，并不存在过量或超速。其二，是否为神经肌肉接头阻滞所致呼吸抑制，继心脏抑制致死？丁卡致死过程，如不表现为猝死状态，大多是先呼吸抑制，继发展为心脏抑制，可以解释为丁卡对神经肌肉接头阻滞所致。从药理毒理上可作圆满解释。但这一过程，总有一个表现呼吸困难、胸闷、面色紫绀等缺氧表现，也有一个给于钙剂、激素等抢救机会，文献中大量抢救成功病例多为此种表现。本例不符。其三、联合用药配伍问题：丁卡+山茛菪碱（654-2）联合用药，临床较普遍。曾有报告理化配伍研究[13]，654-2应避免与丁卡配伍，依据来源于配伍1h后，654-2含量下降到初始含量的90%以下。结合本例实际情况，不存在含量下降所致的配伍禁忌。其四、抢救措施。按此种猝死表现速度，一般乡村医生难以具备有力抢救能力和设施，至多是常规一般性措施，即便为较高级医院，是否能较大把握抢救成