非线性药物动力学推选优秀ppt

非线性药物(yàowù)动力学第一页，共41页。第一节概述(ɡàishù)一、药物体内过程的非线性现象线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程(wēifēnfānɡchénɡ)组来描述。第二页，共41页。第三页，共41页。非线性药物(yàowù)动力学:有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些(yīxiē)药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。第四页，共41页。第五页，共41页。如临床上用水杨酸盐:剂量Css:1倍→6倍达稳态所需时间:2天→7天临床上由于药物非线性动力学所引起(yǐnqǐ)的这些问题，应引起(yǐnqǐ)足够的重视，否则会造成药物中毒。第六页，共41页。苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml治疗所需浓度20-30ug/ml出现眼球震颤30-40ug/ml出现运动失调>40ug/ml出现共济失调和精神(jīngshén)症状当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%,Css增加60%

第七页，共41页。二、引起非线性药物(yàowù)动力学的原因与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运(zhuǎnyùn)过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。第八页，共41页。药物呈现剂量—时间从属动力学的原因(yuányīn)举例原因(yuányīn)药物吸收主动吸收核黄素难溶药物灰黄霉素可饱和肠壁或肝代谢的首过效应普萘洛尔，水杨酰胺对胃肠运动的影响甲氧氯普胺，氯喹可饱和的胃分解或胃肠分解部分青霉素分布可饱和的血浆蛋白结合保泰松，水杨酸盐可饱和的组织结合卡那霉素，硫喷妥出入组织的可饱和转运甲氨蝶呤肾消除主动分泌(fēnmì)青霉素G主动重吸收抗坏血酸尿pH的变化水杨酸较高剂量时的肾中毒氨基糖甙类利尿作用茶碱，乙醇

第九页，共41页。三、非线性药物(yàowù)动力学的特点(1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。(2)药物的消除半衰期随剂量增加而延长；(3)血药浓度和AUC与剂量不成正比；(4)其它药物可能竞争酶或载体(zàitǐ)系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。第十页，共41页。符合(fúhé)线性规律。具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物消除速度(sùdù)和给药剂量与给药时间间隔的比值相等，即(4)其它药物可能竞争酶或载体(zàitǐ)系统，影响其动力学过程；851.如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。线性：高、中、低三条线基本重合达稳态所需时间:2天→7天用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率(xiélǜ)＝1/Vm，截距＝Km/Vm求出Km后，再代入任一方程求出Vm。1763.非线性药物(yàowù)动力学:3mg/L时，每天服用多大剂量？11467.5、根据不同给药剂量D与相应(xiāngyīng)稳态血药浓度CSS计算Km、Vm1h7h8h可饱和肠壁或肝代谢的首过效应普萘洛尔，水杨酰胺第十一页，共41页。第十二页，共41页。第十三页，共41页。四、非线性药物(yàowù)动力学的识别静脉注射高中低3种剂量1、t1/2判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否(shìfǒu)基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。2、AUC判断可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大3、Css判断线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大第十四页，共41页。4、血药浓度/剂量判断高、中、低不同剂量给药后，取血样时间(shíjiān)t相同，以血药浓度/剂量的比值对时间(shíjiān)t作图。线性：高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合;如静脉给药：线性三条线基本(jīběn)重合非线性三条(sāntiáo)线不重合第十五页，共41页。新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可用药代动力学试验所得(suǒdé)的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质。第十六页，共41页。-dC/dt:药物在体内的消除速度Vm:理论上的最大消除速度Km:米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度(nóngdù)Km:的单位是浓度(nóngdù)单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的血药浓度(nóngdù)值。第二节非线性药物(yàowù)动力学方程Michaelis-MentenEquation第十七页，共41页。具Michaelis-Menten过程的药物动

力学(lìxué)特征(1)当km>>C时，因此在低浓度或小剂量时，药物(yàowù)体内消除呈现一级动力学特征。消除速率常数第十八页，共41页。(2)当C>>km时，在此情况下消除速度与药物(yàowù)浓度无关，即药物(yàowù)以恒定的速度Vm消除，属零级过程。第十九页，共41页。（3）当C介于以上两种情况(qíngkuàng)之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。第二十页，共41页。第三节血药浓度与时间关系及参数(cānshù)的计算一、血药浓度与时间(shíjiān)的关系静脉注射：第二十一页，共41页。第二十二页，共41页。（二）、Km和Vm的计算(jìsuàn)1用Lineweaver-Burk方程(fāngchéng)计算第二十三页，共41页。以平均(píngjūn)速度（C/t）代替瞬时速度（dC/dt),以平均(píngjūn)血药浓度C中代替C，C中为时间t内开始血药浓度与终末血药浓度的平均(píngjūn)值。用1/(-C/t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。（11-10）第二十四页，共41页。用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率(xiélǜ)＝1/Vm，截距＝Km/Vm2.用Hanes-Woolf方程(fāngchéng)计算第二十五页，共41页。一体重50kg的患者静注水杨酸钠500mg，得C-t数据如下(rúxià)，求药动学参数。t(h)1234812162024第二十六页，共41页。tCΔt-ΔC-ΔC/Δt-1/ΔC/ΔtC中

1/C中

C中/ΔC/Δt1111850435.08.750.11467.50.01487.714201.543.40.851.1763.200.31253.765第二十七页，共41页。4、用静脉注射(jìnɡmàizhùshè)后的lnC-t数据估算Km、Vm在曲线(qūxiàn)尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：其中(qízhōng)，为截距。所以，C0＞＞C，简化得:P267页例2：第二十八页，共41页。5、根据不同给药剂量D与相应(xiāngyīng)稳态血药浓度CSS计算Km、Vm为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除(xiāochú)速度（-dC/dt)和药物摄入速度R（剂量/天)相等，即：

其中，R为剂量/天或给药速度第二十九页，共41页。5、根据(gēnjù)不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km、Vm直接计算法将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：

解联立方程(liánlìfānɡchénɡ)组，得：求出Km后，再代入任一方程求出Vm。第三十页，共41页。患者(huànzhě)服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为。求该患者(huànzhě)苯妥英钠的km和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用多大剂量？第三十一页，共41页。高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否(shìfǒu)基本一致。851.非线性药物(yàowù)动力学:三、非线性药物(yàowù)动力学的特点非线性药物(yàowù)动力学:4、血药浓度/剂量判断第二十八页，共41页。第二十九页，共41页。高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否(shìfǒu)基本一致。用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率(xiélǜ)＝1/Vm，截距＝Km/Vm用1/(-C/t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。四、药物(yàowù)动力学参数的计算

1、单纯非线性消除过程的药物(yàowù)当Km>>C时，当Km<<C时，（1）Cl第三十二页，共41页。（2）t1/2将米氏方程(fāngchéng)重排：第三十三页，共41页。第三十四页，共41页。当t=t1/2时，