第三章-官能团的导入、除去、互换及保护

第三章官能团的导入、除去、互换及保护本章主要内容1.官能团的导入、除去、互换及保护2.官能团的转换3.官能团的保护第一节官能团的导入、除去及互变一、饱和碳原子上的官能团的导入1、饱和烃的卤代反应

烷烃的化学性质化学性质稳定原因：（1）其共价键都为σ键，键能大

C-H390~435KJ/molC-C345.6KJ/mol

（2）分子中的共价键不易极化（电负性差别小C2.5，H2.2）

在一定条件下（如高温、高压、光照、催化剂），烷烃也能起一些化学反应。

卤素的相对反应活性：氟>氯>溴>碘。氢的相对活性为：3oH>2oH>1oH

溴代反应的选择性好，在有机合成中比氯带更有用。有良好选择性的氯代试剂：硫酰氯，亚硫酰氯，N-氯化物等，例如：2、烯烃、烷基芳烃的α-卤代反应（1）α-H（烯丙氢）的反应

α-H由于受C=C的影响，αC-H键离解能减弱，故α-H比其它类型的氢易起反应，反应条件为高温或光照。其活性顺序为：α-H（烯丙氢）>3oH>2oH>1oH>乙烯H

常用的溴代试剂:N-溴代丁二酰亚胺（NBS），N-溴代乙酰胺（NBA），N-溴代邻苯二甲酰亚胺（NBP），N-溴代二苯酮亚胺（Ph2C=NBr），三氯甲烷磺酰溴（Cl3CSO2Br）等。反应机理：b.未端烯烃或隔离双键二烯烃可发生重排，得到混合物a.直链或支链只在烯丙位发生溴代反应反应规律：环烯烃与1同，也可能发生加成或消除生成芳烃。c.当分子中含有两种不同的α-H，仲氢比伯氢易取代d.NBS同样可用于烷基芳烃的ɑ-溴代3、羰基化合物的α-卤代反应

醛、酮分子中由于羰基的影响，α-H变得活泼，具有酸性，所以带有α-H的醛、酮能被卤化。

反应条件：a.酸催化卤代（一卤代产物）b.碱催化卤代

醛、酮的α-H易被卤素取代生成α-卤代醛、酮，特别是在碱溶液中，反应能很顺利的进行。反应机理：反应机理：(1)醛的α－卤化反应醛在酸碱催化下易自身缩合，若将醛先转化成烯醇的三甲基硅醚，再进行卤化，则可得到ɑ-卤代醛，且产率较高。（2)酮的α－卤化反应卤化剂除卤素外，还有N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等。对于不对称的酮的α－卤代主要发生在容易烯醇化的α－位上。与醛相似的应用4、羧酸及其衍生物的α-H卤代反应反应机理：亲电取代机理α-H反应活性：酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯>羧酸及其酯

如何提高羧酸及其酯α-H反应活性？二、烯键的导入与官能团化a．卤代烃脱卤化氢1、烯键的导入（1）消除反应引入

反应活性与规律：2o、3oRX脱卤化氢时，遵守扎依采夫(Sayzeff)规则-即主要产物是生成双键碳上连接烃基最多的烯烃。例如：特例：

E2——主要为反式（共平面）消除E1——没有明显规律，在立体化学上没有空间定向性CCC=CLH顺式消除顺式共平面CCC=CLH反式共平面反式消除消除反应的立体化学如：CHC6H5BrCH3CHC6H5C6H5CH=CC6H5CH3NaOH25CHOH**反应物有二个手性碳原子，因此有二对对映异构体：C6H5C6H5HHCH3BrC6H5C6H5HHCH3BrC6H5C6H5HHCH3BrC6H5C6H5HHCH3Br赤式异构体苏式异构体-HBr-HBr顺式（Z构型）反式（E构型）C=CCH3C6H5C6H5HC=CCH3C6H5C6H5HC6H5C6H5HHCH3BrHHC6H5C6H5BrCH3HHC6H5C6H5BrCH3C=CC6H5C6H5CH3H（赤式）C6H5C6H5HHCH3BrHHC6H5C6H5BrCH3HHC6H5C6H5BrCH3C=CC6H5C6H5CH3H（苏式）XRHHHR/RH-R/[而不是]RHR/ClHCH(CH3)2HH3CHHHH3CClCH(CH3)2HHHHHClCH(CH3)2H3C转环CH(CH3)2H3CE2-HClClHCH(CH3)2HH3CHHHHHHClCH(CH3)2H3CE2-HClCH(CH3)2H3CHHCH(CH3)2H3CH+75%25%C2H5BrCH3CH2CH2BrCH3CHCH2BrCH3

99%1%91%9%40%60%例外■强碱作用下才以消除反应为主■某些含活泼β-H化合物以消除反应为主■

β-C上连有支链时消除倾向增大rCH2CH2B如：CH=CH2H2ONaOH消除取代b．醇脱水常用的脱水剂有酸（硫酸，磷酸，草酸等）、酸性氧化物（P2O5等）、碱（如KOH）、盐（如KHSO4，

NaHSO4

）。醇的脱水反应活性：

3oR-OH>2oR-OH>1oR-OH醇脱水反应的特点：1）主要生成札依采夫烯，例如：2）用硫酸催化脱水时，有重排产物生成。

c．季铵盐及其碱的热解季铵碱在100-200oC下分解生成烯烃，称为Hofmann消除反应。消除取向是生成双键上取代基较少的烯烃。消除过程中，通常β-氢子的酸性起主要作用。E2消除(反式共平面消除)的立体选择性d．羧酸酯、黄原酸酯、氧化叔胺的热解1）羧酸酯的热消除反应条件：常用气相法，于300-500

oC高温下进行，无需其它反应试剂和溶剂。反应特点：1o

产物为取代基较少的hofmann烯烃，顺式消除；2o一般不发生异构重排等副反应。2）磺原酸酯的的热消除——楚加耶夫反应优点：热解温度较低(100-200oC)，无异构化和重排产物生成；缺点：多步合成黄原酸酯，热解时掺杂含硫杂质。此反应与羧酸酯的热解相似，也为顺式消除，通常首先制备黄原酸酯，然后将其直接或在惰性溶剂中加热。3）氧化叔胺的热解—Cope反应叔胺经H2O2氧化生成的氧化叔胺受热分解称为Cope反应。反应温度较低(120-150oC)，主产物为hofmann烯烃。

此反应操作简便，无异构化产物。脂环族氧化胺热解反应专一，五元环、七元环形成环内双键，而六元环形成环外双键。

e其它的消除反应邻二卤化物在金属Mg或Zn在醋酸或乙醇中作用，烃脱去X2，生成烯烃。用二价钛或二价铬亦可脱卤素。硝基甲烷的共轭碱同样是脱卤素的有效试剂。β-卤代醇消除次卤酸

β-卤代醇与二价锡、二价钛化合物、Zn-醋酸作用，脱去次卤酸生成烯烃，其中以β-碘代醇效果最好。

选择适当的β-碘代醇可以合成具有一定构型的立体选择性烯烃。α-二醇消除反应β-羟基酸脱羧脱水（2）通过还原反应、偶联反应、缩合反应导入碳碳双键还原反应炔烃、烯胺、腙、稀醚、烯醇酯等多种化合物均可借助还原反应生成烯烃。

Lindlar催化剂：Pd-BaSO4/喹啉，Pd-CaCO3/醋酸铅，可使炔烃部分氢化生成顺式烯烃。

硼化镍B-Ni（P-2型）与乙二胺一起用，可使炔烃部分氢化生成顺式烯烃。

在钯催化剂存在下，硅烷也可将炔烃还原为顺式烯烃。

可溶金属液氨法可将炔烃还原为反式烯烃。

用氢化锂铝可将炔烃还原为反式烯烃。烯胺在氢化锂铝-三氯化铝或氢化铝存在下还原脱胺生成烯烃。烯醇醚或烯醇酯也可以还原为烯烃。b偶联反应卤代烷与有机金属化合物作用是合成烯烃的重要方法，为增长碳链的反应。常用的有机金属化合物有：有机镁、有机锂、有机铜等。i)四卤化碳机理：二卤卡宾产物：生成双键位于中心的具有奇数碳原子的非末端烯烃卤代物：二氟二溴甲烷或三氟溴甲烷ii)有机镁化合物与不饱和卤代烃的偶联有机镁与烯丙型卤代烃顺利反应，生成末端烯烃。有机镁化合物与乙烯基卤化物也可发生偶联反应，但产率不高，然而在三氯化铁存在下可顺利反应。乙烯基卤化镁与卤代烃作用，也可用来合成烯烃。iii)有机铜化合物与卤代烃的偶联特点：乙烯基型卤代烃可以顺利反应立体选择性：构型保持二甲基铜锂也可以与烯醇三氟甲磺酸酯偶联。有机锂化合物也可以与卤代烃发生偶联，得到双键构型保持不变的产物。但烯丙基锂化合物不能用烯丙基卤化物与金属锂直接作用。在四甲基乙二胺（TMEDA）中，用相应的烯烃与丁基锂作用可得相应的烯丙基锂络合物，再和卤代烷、苄基卤、烯丙型卤代物偶联，合成末端烯烃。c缩合反应—wittig（维狄希）反应烯烃的官能团化三、炔键的导入与官能团化炔烃在用碱处理时，会发生碳碳三键的位置异构。二卤代烷脱卤化氢二卤代烷包括：邻二卤代烷(RCHXCHXR`)，同碳二卤代烷(RCX2CH2R)，乙烯基卤代物。常用的碱：NaOH(KOH)/EtOH,RONa(ROK)/EtOH,NaNH2/NH3等。1、炔键的导入（1）通过消除反应导入碳碳叁键邻二卤代烷脱卤化氢时，不受分子中-OR、-NO2、NR2等官能团的影响。乙烯式卤代烃脱卤化氢需要在强碱存在下方可生成炔烃。特殊反应：b.ɑ-二酮的脱氧c.β-氯代醚的消除β-氯代醚用强碱处理可生成炔醇，且具有良好的产率。d.酰基叶立德的热分解反应是由酰卤或酸酐合成增加碳原子炔类化合物的好方法。（2）通过烃化反应引入碳碳三键利用炔化物（炔钠、炔锂、缺铜、炔铝）与卤代烃反应，是合成增长碳链炔烃的重要方法。a.炔钠与卤代烃的反应若用硫酸二甲酯或二乙酯，则可导入甲基或乙基。b.炔锂与卤代烃的反应末端炔的合成常用乙炔锂先与乙二胺反应生成稳定的络合物，再与溴代烷在DMSO或DMF反应得到高产率末端炔烃。当分子中有-OH、-SH、-NHR等基团时，该反应仍可顺利进行。炔锂与有机硼烷的反应，继而用碘处理，用来合成高支链炔烃。c.炔铜与卤代烃的反应炔铜可与芳卤、乙烯基卤发生反应，广泛用于芳基炔和共轭炔烃的合成。d.其他金属烃化物的烃化e.炔烃在过渡金属催化下的烃化（3）偶联反应a.炔烃的氧化偶联反应—GlaserReaction乙炔亚铜在空气中发生氧化偶联生成1，3-丁二炔类化合物，合成对称二炔的重要方法。反应是通过游离基进行的：在亚铜盐催化下，炔基三甲基硅烷能发生脱硅基偶联。b.炔烃与卤代烃的偶联在碱及亚铜盐的存在下，末端炔烃可与1-卤-1-炔烃发生交叉偶联，以较好产率生成不对称二炔烃。机理：经过炔铜，偶联后放出亚铜2、炔烃的官能团化1、芳烃的官能团化四、芳烃及其衍生物官能团化（1）芳烃的卤代在三氟过氧乙酸存在下，四氯化钛可作为温和的氯化试剂。NBS，溴化氢-过氧化物也是较活泼的溴化剂。溴酸钠、溴化钾在钨酸钠催化下可使乙酰苯胺得溴代选择性的发生在对位。氟代通常采用氟氧化三氟甲烷。碘代采用催化剂产生亲电性较强的碘正离子，常用的碘化剂有碘-发烟硫酸，碘-过碘酸等。（2）芳烃的磺化磺化反应不仅容易进行，且位可逆反应，磺酸基在有机合成中是极为有用的占据基团。（3）芳烃的Friedel-Crafts烷基化催化剂可以是Lewis酸，也可以是质子酸。活性顺序为:AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2HF>H2SO4>P2O5>H3PO4（4）芳烃的Friedel-Crafts酰基化催化剂可以是Lewis酸，活性顺序为:AlCl3>BF3>SnCl4>ZnCl2。也可以是质子酸，如：硫酸，氢氟酸，磷酸，多聚磷酸（PPA）。强活化中等活化弱活化弱钝化强钝化中等钝化钝化苯环活化苯环间定位基（钝化苯环）

邻对位定位基－O-－NR2－NH2－OH−OR−NHCOR−CH3−CH(CH3)2−C(CH3)3−Ar−CH=CH2(−H)（−H）−CH2Cl−F−Cl−Br−I－NO2－CN－SO3H－CHO－COCH3－COOH－COOR－CONH2－CH2NO2－CX3－NH3－N(CH3)3﹢﹢常见取代基的定位作用2、取代芳烃的官能团化5、简单杂环化合物的官能团化（自学）第二节官能团的转换一、羟基二、氨基三、卤素四、硝基与氰基一般而言，分子量大的脂肪族腈和芳腈的产率较高，分子量较小的脂肪族腈与烷基卤化镁作用，其酮的产率因生成的酮亚胺可发生多种副反应而大大降低，分子量较小的脂肪族腈与芳基卤化镁作用也可得到满意效果。芳腈在Lewis酸催化下可与磷叶里德反应生成芳酮，该反应反应快，产率高。五、羰基H2OOH六、羧基保护基应满足下列三点要求：

a.它容易引入所要保护的分子(温和条件)，且能定量反应；b.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;c.它可以在不损及分子其余部分的条件下定量除去（温和条件）;d.保护基解除后应与原化合物容易分离。

在一些例子中，第三条可以放宽，允许保护基被直接转变为另一种官能团。第三节保护基团一、羟基的保护1、醇羟基的保护（1）醚类衍生物a.形成甲醚类ROCH3保护基该方法的优点：保护基容易引入，常用硫酸二甲酯，碘甲烷等；使用条件：对酸碱氧化剂或还原剂均稳定；缺点：难于脱去保护基，常用脱去剂BCl3，BBr3、Me3SiI等。近年发现，BF3/RSH同样可以脱去甲基，该反应条件温和，但费时，需放置数天。应用：单糖环相关结构的测定。b.三甲基硅醚ROSi(CH3)3及其他硅醚的保护基优点：引入除去都较为方便，缓和；使用条件：对催化氢化、氧化和还原稳定；缺点：不耐酸碱，只能在中性条件下使用。广泛用于保护糖、甾类和其他醇的羟基。二甲基叔丁基硅醚：优点：用氟化四丁铵很容易脱去；使用条件：对水、CrO3、氢解、及温和还原反应稳定；c.形成苄醚ROCH2Ph广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。优点：脱去条件较为温和（中性条下室温催化氢解，或用金属钠或锂在液氨中还原断开）。适用条件：碱性条件下稳定，对氧化剂、LiAlH4与弱酸稳定。三苯基甲醚(ROCPh3)广泛用于糖，核苷酸以及甘油酯中的伯羟基。优点：可以选择性的与多元醇的伯羟基反应。(2)羧酸酯衍生物a.醋酸酯ROCOCH3保护基保护范围：对CrO3/Py氧化剂稳定；酰化选择性：位阻小的反应，选择伯仲醇；脱去乙酸酯保护基：皂化反应水解；缺点：与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。广泛用于甾类、糖，核苷酸以及其他化合物羟基的保护。乙酰化反应通常用乙酸酐在吡啶溶液中进行，也可用乙酸酐在无水醋酸钠中进行。b.α－卤代酸酯保护基保护基的解除：在碱性条件下或胺类化合物中进行。

优点：可选择性解除，这类保护基团在分子中引入了卤素，使羰基碳原子的亲核性增强，从而易于水解，利用这一性质可进行选择性解除。

α－卤代酸酯衍生物指ClCH2COOR’,Cl2CHCOOR’,Cl3CCOOR’,F3CCOOR’等，可由酰卤、酸酐和具有羟基的化合物制备。用2,2,2-三卤乙基氯(或溴)甲酸酯与醇作用，可生成2,2,2-三卤乙氧羰基保护基，对三氧化铬与酸稳定。脱保护：在20

oC时利用Zn-Cu/AcOH还原分解。该保护法在类脂、核苷酸的合成中应用广泛。（3）缩醛或缩酮类衍生物a.形成四氢吡喃醚ROTHP广泛用于炔醇、甾类及核苷酸的合成。四氢吡喃醚从结构上看相当于一个混合的缩醛，由醇与2,3-二氢-4H-吡喃在酸催化下加成制得。缺点：四氢吡喃醚对酸不稳定；用于保护手性醇时，会引入一个新的手性中心，导致非对映体混合物的生成。优点：四氢吡喃醚对强碱、Grignard试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃基化和酰基化试剂都很稳定。b.缩醛或缩酮保护基在多羟基化合物中，同时保护两个羟基通常使用羰基化合物丙酮和苯甲醛与醇羟基作用，生成环状的缩醛（酮）来实现。如丙酮在酸催化下与顺式1,2－二醇反应，苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3－二醇反应。

缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。二醇可用稀酸处理再生。苄基可用氢解方法除去。2、酚羟基的保护1、缩醛（酮）衍生物

醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。一般说来，反应性是：醛基>链状羰基（环已酮）>环戊酮>α，β-不饱和酮>芳香酮。缩酮的保护基不与碱，氧化剂或亲核剂（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。二、羰基的保护（1）二甲基及二乙基缩醛（酮）优点：a.制备容易，醛（或酮）与醇或原甲酸酯在酸