林可霉素类大环内酯类课件

大环内酯类、林可霉素类及糖肽类抗生素大环内酯类、林可霉素类1

第一节大环内酯类抗生素红霉素（erythromycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麦迪霉素（medecamycin）麦白霉素（meleumycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（josamycin）米欧卡霉素（miocamycin）半合成：阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素（roxithromycin）克拉霉素（clarithromycin,甲红霉素）天然:第一节大环内酯类抗生素天然:2特点：1、抗菌谱较窄（与青霉素类似）２、抑菌药（50ｓ）３、疗效确切，无严重不良反应４、适于轻、中度感染特点：1、抗菌谱较窄（与青霉素类似）3化学结构（具有14~16元环内酯结构）化学结构（具有14~16元环内酯结构）4

抗菌作用机制为50s亚单位抑制药。与50s亚单位结合

抑制肽酰基转移酶阻断转肽和mRNA移位

抑制肽链的延长、抑制蛋白质的合成

抗菌作用机制为50s亚单位抑制药。5多种制剂红霉素（erythromycin）1952红霉素肠溶片依托红霉素（无味红霉素）肝毒性可能性大琥乙红霉素（利君沙）硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）乳糖酸红霉素（供静脉注射，用于重症感染）（不耐酸，pH<5时失活）多种制剂红霉素（erythromycin）1952红霉素肠6抗菌谱：作用强度不如青霉素球：溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、表葡菌杆：破伤风、白喉、炭疽、梭状芽孢

G-菌球：脑膜炎球、淋球杆：百日咳、军团、布氏（肠道杆、流感不敏感）四体

螺旋体、支、衣、立克次体

G+菌（较强）

1976年美国费城退伍军人协会会员中曾爆发急性发热性呼吸道疾病,经研究,发现一种细菌命名为嗜肺军团菌.随后,许多有关细菌暂被列入这一属,且追溯研究发现早在1943年即有军团人员病的病例。军团杆菌系需氧革兰氏阴性杆菌，以嗜肺军团菌最易致病。现已提出了超过30种军团杆菌,至少19种是人类肺炎的病原.其中最常见病原体为嗜肺军团菌(占病例的85%~90%)。抗菌谱：作用强度不如青霉素球：溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、7体内过程：碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强分布均匀大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，肾排泄少（约2.5~15%）。制成各种不同耐酸制剂同服NaHCO3体内过程：碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强制成各8

临床应用：1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染2、敏感菌感染：大叶性肺炎、链球菌所致扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、预防风湿热、替代青霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒

临床应用：1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度9军团菌肺炎支原体肺炎衣原体所致新生儿结膜炎、婴儿肺炎，妊娠期泌尿生殖系统衣原体感染白喉带菌者弯曲杆菌所致败血症或肠炎首选：军团菌肺炎首选：10不良反应（毒性低）口服制剂：消化道反应，苦味刺激性：不宜肌注，静注可致静脉炎肝损害：依托红霉素、琥乙红霉素血浓度过高（注射）：暂时性耳聋，心脏毒性金葡菌易耐药不宜久用：<两周联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等不良反应（毒性低）口服制剂：消化道反应，苦味不宜久用：<两周11其他天然大环内酯类

（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素等特点：抗菌谱与红霉素相似，抗菌活性较弱受胃酸影响小，吸收较好多数与红霉素有交叉耐药，但对交沙霉素仍敏感应用：同红霉素，作为红霉素替代药用于敏感菌感染其他天然大环内酯类（乙酰）螺旋霉素、吉他霉12

半合成大环内酯类

（阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素）特点：耐酸，生物利用度高，血药与组织浓度较高抗菌谱广，抗菌活性较强（军团菌、肺炎支原体、衣原体、流感杆菌、厌氧菌等），但存在交叉耐药

133、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透性，兼有抑菌和杀菌作用4、t½较长，1－2次/天5、有良好的抗生素后效应（PAE）和免疫调节功能6、不良反应少、轻（胃肠道）3、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透性，兼有抑菌和杀14第二节林可霉素类抗生素克林霉素clindamycin（氯洁霉素）林可霉素lincomycin（洁霉素）第二节林可霉素类抗生素克林霉素clindamyci15

抗菌作用抗菌谱：G+菌作用强（包括青霉素耐药金葡菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌）G-厌氧菌强（无芽孢厌氧菌、拟杆菌、梭杆菌、脆弱类杆菌、产气夹膜杆菌、产黑色素类杆菌等，为肠道主要G-菌）；但对其他G-菌弱或无效抗菌机制：

同红霉素，与50s亚单位结合，抑制肽酰基转移酶（与大环内酯合用可产生拮抗作用）

大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素合称为MLS（macrolides-lincosamids-streptogramins）类抗生素。化学结构差异大，但抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似，称为MLS现象。抗菌作用抗菌谱：G+菌作用强（包括青霉素耐药金葡菌、链球16

林可霉素类药动学特点林可霉素林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用克林霉素口服吸收率达峰时间血药浓度t½分布抗菌活性20-35%3-4h4-6h均匀，骨组织高

90%1-2h2倍2-2.5h均匀，骨组织高４倍林可霉素类药动学特点林可霉素林可霉素因毒副反应大，国外已趋17临床应用ß内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金葡）感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染—首选G-厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓肿等临床应用ß内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金葡）感染18不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，故渐被克林霉素取代伪膜性肠炎：用药后肠道菌群失调所致，多由难辨梭状芽孢杆菌（G+厌氧菌）致病处理：万古霉素或甲硝唑，口服或静脉给药中性粒细胞减少，肝损，静脉炎及N-M阻滞孕妇、乳母、深部真菌感染禁用不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，故渐被19

第三节糖肽类抗生素

第三节糖肽类抗生素20特点：１、抗菌谱窄２、抗菌活性强（为杀菌药）３、疗效确切特点：１、抗菌谱窄21万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（demethyvancomycin）替考拉宁（teicoplanin，太古霉素）

仅Ｇ＋菌有效，很少耐药药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用，也就是所谓的最后一线药物。近年来由于抗生素过于滥用，因此已出现了可抵抗万古霉素的细菌，如万古霉素抗药性肠球菌（VRE），造成传染病防治的隐忧。万古霉素（vancomycin）药力较强，在其他抗生素对病菌22抗菌作用

抗菌谱：机制：抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五肽聚合为10肽，抑制细胞膜阶段粘肽合成2)抑制RNA合成（次要）1）对G+菌强：葡萄球菌，MRSA,MRSE，肺炎球菌，链球菌，难辨梭状芽孢杆菌（G+厌氧菌）；2）对G-菌无效抗菌作用抗菌谱：机制：抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五23体内过程：口服不吸收—用于肠道伪膜性肠炎（G+厌氧菌）注射—用于全身感染万古、去甲万古只能iv给药（im剧痛）替考拉宁可im代谢少，主由肾脏排泄（肾功能减退时t½延长）伪膜性肠炎是主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜。此病常见于应用抗生素治疗之后，故为医源性并发症。伪膜性肠炎患者粪中分离出的难辨梭状芽孢杆菌，能产生具细胞毒作用的毒素和肠毒作用的毒素。广谱抗生素应用之后，特别是林可霉素、氯林可霉素、氨基苄青霉素、羟氨苄青霉素等的应用，抑制了肠道内的正常菌群，使难辨梭状芽孢杆菌得以迅速繁殖并产生毒素而致病（所谓二重感染）。体内过程：口服不吸收—用于肠道伪膜性肠炎（G+厌氧菌）万古、24临床应用：耐药金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及内酰胺类过敏的严重感染：肺炎、脓胸、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎等。伪膜性肠炎，口服有效。临床应用：耐药金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及内酰胺25不良反应(毒性较大)过敏反应

皮疹、药热、寒战、诱发哮喘耳毒性

耳鸣、耳聋、肾功能不全或大剂量时易出现，与产品纯度有关。（替考拉宁少见）。不宜与氨基糖苷、呋塞米同用。肾毒性肾小管损伤，蛋白尿，管型尿等，万古霉素较常见。4.刺激性消化道症状（口服时），静脉炎不良反应(毒性较大)过敏反应皮疹、药热、寒战、诱发哮喘26抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用27抗菌药物合理应用的必然性感染性疾病面临新局面：

新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

优化抗生素治疗抗菌药物合理应用的必然性感染性疾病面临新局面：目前需要的是28优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗29抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药抗菌药物治疗性应用的基本原则强调抗菌药物的应用指征30一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征：细菌性感染一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支31二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌32三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗33PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

UC药动学药效学PK/PD——

指导合理用药和防止耐药34

根据药动学特点选择抗菌药（PK）⑴根据药物吸收的程度和速率选药

轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药

严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。

根据药动学特点选择抗菌药（PK）35⑵根据药物的分布特点选药

不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉西林胎儿循环

氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）⑵根据药物的分布特点选药36⑶根据药物的排泄特点选药

①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。⑶根据药物的排泄特点选药37根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性

主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性优点：评定抗菌药38四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点39给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）。较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路感染时。给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药40给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身41给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉42疗程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。疗程抗菌药物疗程因感染不同而异43联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合用药必须有明确的指征。联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大44(1)联合用药的指征①病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。(1)联合用药的指征45④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如：青霉素＋SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。⑤单一抗菌药不能有效控制的感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时46⑥为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。⑦为了减少不良反应如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。⑥为了防止二重感染47(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用②联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合③联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性48联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类：

I类：繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大49▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）

Ⅰ类引起细胞壁缺损，有利于Ⅱ类药物进入细菌胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）

Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）50▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强作用（庆＋红）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（庆＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）51产生协同作用的可能机制作用于同一机制的不同环节：磺胺药与TMP联用。作用机制不同，效应协同：青霉素与氨基糖苷类；两性霉素B与5-氟尿嘧啶消除耐药因素：青霉素与β-内酰胺酶抑制药抑制不同的耐药菌群：抗结核药联合应用药动学上的协同：青霉素与丙磺舒产生协同作用的可能机制作用于同一机制的不同环节：磺胺药与TM52耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应五、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间53六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

六、强调个体化给药特殊生理状态54老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高55老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做治疗药物监测（TDM）(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡老人抗菌治疗宜用杀菌剂56小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高57小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算58我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以59孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大60妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺

磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素

青霉素类、头胞菌素类、其他—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）

最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用

妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用

妊娠全程可应用妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷61哺乳期妇女抗菌药物的应用

通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1％；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。哺乳期妇女抗菌药物的应用通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者62慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则

避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。

如：氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→造血系统毒性↑→新生儿及早产儿禁用。慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-内酰胺类、多粘菌63肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种应按肾功能减退程度减量肾功能正常轻度损害中度损害重度损害内生肌酐清除率（ml/min）90-12041-8010-40<10用药量12/3~1/21/2~1/51/5~1/10肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物肾功能正常64肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量*65抗菌药物预防性应用的基本原则

内、儿科预防性应用1.

预防一种或两种特定病原菌2.

预防在一段时间内发生的感染可能有效3.

患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。4.

不宜常规预防性应用抗菌药的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。抗菌药物预防性应用的基本原则内、儿科预防性应用1.

预防一66外科预防用药

一般不用药，特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）清洁—污染手术

污染手术

清洁手术针对切口感染针对性规范用药

手术部位感染或术后全身感染

■■外科预防用药一般不用药，特定情况可用药（污染机会多、重要67外科预防用抗菌药物的选择及给药方法选药为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。给药方法：清洁手术，术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500

ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。外科预防用抗菌药物的选择及给药方法选药68小结：树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原规范留取标本，培养病原，测定药敏，结合临床评价。＊依据临床特点判断病原参考经验疗法＊将抗菌药最突出的特点用于临床＊选用对患者最安全的方案小结：树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原69THEENDTHEEND70

大环内酯类、林可霉素类及糖肽类抗生素大环内酯类、林可霉素类71

第一节大环内酯类抗生素红霉素（erythromycin）乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麦迪霉素（medecamycin）麦白霉素（meleumycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（josamycin）米欧卡霉素（miocamycin）半合成：阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素（roxithromycin）克拉霉素（clarithromycin,甲红霉素）天然:第一节大环内酯类抗生素天然:72特点：1、抗菌谱较窄（与青霉素类似）２、抑菌药（50ｓ）３、疗效确切，无严重不良反应４、适于轻、中度感染特点：1、抗菌谱较窄（与青霉素类似）73化学结构（具有14~16元环内酯结构）化学结构（具有14~16元环内酯结构）74

抗菌作用机制为50s亚单位抑制药。与50s亚单位结合

抑制肽酰基转移酶阻断转肽和mRNA移位

抑制肽链的延长、抑制蛋白质的合成

抗菌作用机制为50s亚单位抑制药。75多种制剂红霉素（erythromycin）1952红霉素肠溶片依托红霉素（无味红霉素）肝毒性可能性大琥乙红霉素（利君沙）硬脂酸红霉素（同红霉素肠溶片）乳糖酸红霉素（供静脉注射，用于重症感染）（不耐酸，pH<5时失活）多种制剂红霉素（erythromycin）1952红霉素肠76抗菌谱：作用强度不如青霉素球：溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、表葡菌杆：破伤风、白喉、炭疽、梭状芽孢

G-菌球：脑膜炎球、淋球杆：百日咳、军团、布氏（肠道杆、流感不敏感）四体

螺旋体、支、衣、立克次体

G+菌（较强）

1976年美国费城退伍军人协会会员中曾爆发急性发热性呼吸道疾病,经研究,发现一种细菌命名为嗜肺军团菌.随后,许多有关细菌暂被列入这一属,且追溯研究发现早在1943年即有军团人员病的病例。军团杆菌系需氧革兰氏阴性杆菌，以嗜肺军团菌最易致病。现已提出了超过30种军团杆菌,至少19种是人类肺炎的病原.其中最常见病原体为嗜肺军团菌(占病例的85%~90%)。抗菌谱：作用强度不如青霉素球：溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡、77体内过程：碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强分布均匀大部分在肝代谢，肝功能障碍时应调整剂量，肾排泄少（约2.5~15%）。制成各种不同耐酸制剂同服NaHCO3体内过程：碱性，不耐酸（被破坏)，在碱性条件其活性增强制成各78

临床应用：1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度感染2、敏感菌感染：大叶性肺炎、链球菌所致扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、预防风湿热、替代青霉素治疗炭疽、放线菌病、梅毒

临床应用：1、对青霉素过敏或耐药的金葡菌轻、中度79军团菌肺炎支原体肺炎衣原体所致新生儿结膜炎、婴儿肺炎，妊娠期泌尿生殖系统衣原体感染白喉带菌者弯曲杆菌所致败血症或肠炎首选：军团菌肺炎首选：80不良反应（毒性低）口服制剂：消化道反应，苦味刺激性：不宜肌注，静注可致静脉炎肝损害：依托红霉素、琥乙红霉素血浓度过高（注射）：暂时性耳聋，心脏毒性金葡菌易耐药不宜久用：<两周联合用药：氨基糖苷、喹诺酮等不良反应（毒性低）口服制剂：消化道反应，苦味不宜久用：<两周81其他天然大环内酯类

（乙酰）螺旋霉素、吉他霉素、麦迪霉素、交沙霉素等特点：抗菌谱与红霉素相似，抗菌活性较弱受胃酸影响小，吸收较好多数与红霉素有交叉耐药，但对交沙霉素仍敏感应用：同红霉素，作为红霉素替代药用于敏感菌感染其他天然大环内酯类（乙酰）螺旋霉素、吉他霉82

半合成大环内酯类

（阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素）特点：耐酸，生物利用度高，血药与组织浓度较高抗菌谱广，抗菌活性较强（军团菌、肺炎支原体、衣原体、流感杆菌、厌氧菌等），但存在交叉耐药

833、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透性，兼有抑菌和杀菌作用4、t½较长，1－2次/天5、有良好的抗生素后效应（PAE）和免疫调节功能6、不良反应少、轻（胃肠道）3、抗菌机制：抑制蛋白质合成，影响胞浆膜通透性，兼有抑菌和杀84第二节林可霉素类抗生素克林霉素clindamycin（氯洁霉素）林可霉素lincomycin（洁霉素）第二节林可霉素类抗生素克林霉素clindamyci85

抗菌作用抗菌谱：G+菌作用强（包括青霉素耐药金葡菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌）G-厌氧菌强（无芽孢厌氧菌、拟杆菌、梭杆菌、脆弱类杆菌、产气夹膜杆菌、产黑色素类杆菌等，为肠道主要G-菌）；但对其他G-菌弱或无效抗菌机制：

同红霉素，与50s亚单位结合，抑制肽酰基转移酶（与大环内酯合用可产生拮抗作用）

大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素合称为MLS（macrolides-lincosamids-streptogramins）类抗生素。化学结构差异大，但抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似，称为MLS现象。抗菌作用抗菌谱：G+菌作用强（包括青霉素耐药金葡菌、链球86

林可霉素类药动学特点林可霉素林可霉素因毒副反应大，国外已趋于不用克林霉素口服吸收率达峰时间血药浓度t½分布抗菌活性20-35%3-4h4-6h均匀，骨组织高

90%1-2h2倍2-2.5h均匀，骨组织高４倍林可霉素类药动学特点林可霉素林可霉素因毒副反应大，国外已趋87临床应用ß内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金葡）感染金葡菌所致急、慢性骨髓炎、关节感染—首选G-厌氧菌感染及其混合感染：腹膜炎、盆腔炎及肺脓肿等临床应用ß内酰胺类无效或过敏的G+菌（特别是金葡）感染88不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，故渐被克林霉素取代伪膜性肠炎：用药后肠道菌群失调所致，多由难辨梭状芽孢杆菌（G+厌氧菌）致病处理：万古霉素或甲硝唑，口服或静脉给药中性粒细胞减少，肝损，静脉炎及N-M阻滞孕妇、乳母、深部真菌感染禁用不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，林可霉素较常见，故渐被89

第三节糖肽类抗生素

第三节糖肽类抗生素90特点：１、抗菌谱窄２、抗菌活性强（为杀菌药）３、疗效确切特点：１、抗菌谱窄91万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（demethyvancomycin）替考拉宁（teicoplanin，太古霉素）

仅Ｇ＋菌有效，很少耐药药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用，也就是所谓的最后一线药物。近年来由于抗生素过于滥用，因此已出现了可抵抗万古霉素的细菌，如万古霉素抗药性肠球菌（VRE），造成传染病防治的隐忧。万古霉素（vancomycin）药力较强，在其他抗生素对病菌92抗菌作用

抗菌谱：机制：抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五肽聚合为10肽，抑制细胞膜阶段粘肽合成2)抑制RNA合成（次要）1）对G+菌强：葡萄球菌，MRSA,MRSE，肺炎球菌，链球菌，难辨梭状芽孢杆菌（G+厌氧菌）；2）对G-菌无效抗菌作用抗菌谱：机制：抑制细胞壁合成：干扰氨基酸五93体内过程：口服不吸收—用于肠道伪膜性肠炎（G+厌氧菌）注射—用于全身感染万古、去甲万古只能iv给药（im剧痛）替考拉宁可im代谢少，主由肾脏排泄（肾功能减退时t½延长）伪膜性肠炎是主要发生于结肠的急性粘膜坏死性炎症，并覆有伪膜。此病常见于应用抗生素治疗之后，故为医源性并发症。伪膜性肠炎患者粪中分离出的难辨梭状芽孢杆菌，能产生具细胞毒作用的毒素和肠毒作用的毒素。广谱抗生素应用之后，特别是林可霉素、氯林可霉素、氨基苄青霉素、羟氨苄青霉素等的应用，抑制了肠道内的正常菌群，使难辨梭状芽孢杆菌得以迅速繁殖并产生毒素而致病（所谓二重感染）。体内过程：口服不吸收—用于肠道伪膜性肠炎（G+厌氧菌）万古、94临床应用：耐药金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及内酰胺类过敏的严重感染：肺炎、脓胸、败血症、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎等。伪膜性肠炎，口服有效。临床应用：耐药金葡菌（含MRSA、MRSE）所致及内酰胺95不良反应(毒性较大)过敏反应

皮疹、药热、寒战、诱发哮喘耳毒性

耳鸣、耳聋、肾功能不全或大剂量时易出现，与产品纯度有关。（替考拉宁少见）。不宜与氨基糖苷、呋塞米同用。肾毒性肾小管损伤，蛋白尿，管型尿等，万古霉素较常见。4.刺激性消化道症状（口服时），静脉炎不良反应(毒性较大)过敏反应皮疹、药热、寒战、诱发哮喘96抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用97抗菌药物合理应用的必然性感染性疾病面临新局面：

新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

优化抗生素治疗抗菌药物合理应用的必然性感染性疾病面临新局面：目前需要的是98优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗99抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药抗菌药物治疗性应用的基本原则强调抗菌药物的应用指征100一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征：细菌性感染一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支101二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌102三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗103PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

UC药动学药效学PK/PD——

指导合理用药和防止耐药104

根据药动学特点选择抗菌药（PK）⑴根据药物吸收的程度和速率选药

轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药

严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。

根据药动学特点选择抗菌药（PK）105⑵根据药物的分布特点选药

不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉西林胎儿循环

氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）⑵根据药物的分布特点选药106⑶根据药物的排泄特点选药

①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。⑶根据药物的排泄特点选药107根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性

主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性优点：评定抗菌药108四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点109给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）。较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路感染时。给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药110给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身111给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉112疗程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。疗程抗菌药物疗程因感染不同而异113联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合用药必须有明确的指征。联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大114(1)联合用药的指征①病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。(1)联合用药的指征115④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如：青霉素＋SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。⑤单一抗菌药不能有效控制的感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时116⑥为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。⑦为了减少不良反应如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。⑥为了防止二重感染117(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用②联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合③联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性118联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类：

I类：繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大119▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）

Ⅰ类引起细胞壁缺损，有利于Ⅱ类药物进入细菌胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）

Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）120▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强作用（庆＋红）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（庆＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）121产生协同作用的可能机制作用于同一机制的不同环节：磺胺药与TMP联用。作用机制不同，效应协同：青霉素与氨基糖苷类；两性霉素B与5-氟尿嘧啶消除耐药因素：青霉素与β-内酰胺酶抑制药抑制不同的耐药菌群：抗结核药联合应用药动学上的协同：青霉素与丙磺舒产生协同作用的可能机制作用于同一机制的不同环节：磺胺药与TM122耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应五、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间123六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

六、强调个体化给药特殊生理状态124老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高125老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做治疗药物监测（TDM）(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡老人抗菌治疗宜用杀菌剂126小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高127小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算128我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以129孕妇的病理