喻东山讲精神药理笔记

PAGEPAGE7喻东山讲精神药理笔记闫少校整理一、多巴胺㈠、中脑-边缘DA通路该通路DA亢进时，突触间隙的DA增加，激动突触厚膜的D2受体，引起阳性症状。抗精神病药阻断D2受体，DA虽然亢进，但不能激动突触后膜的D2受体，可以治疗阳性症状。撤药后对D2受体的阻断效应消失，但DA仍然是亢进的，故又可以引起阳性症状而复发。维持服药可以降低复发率。抗精神病药只是掩盖了症状，但病因并没有消除，所以需要长期维持治疗。第一次发病，至少维持1-2年；第二次发病，维持至少5年-终生。阻断D2受体的强弱：利培酮＞氟哌啶醇＞氯丙嗪＞喹硫平。把治疗剂量在100mg以下的称为高效价药；把治疗剂量大于100mg的称为低效价药。㈡、中脑—皮质DA通路分裂症病人该通路DA神经纤维受损，导致DA释放减少，D1受体的功能降低，导致三组症状：阴性症状、认知障碍、抑郁症状DA神经突触前膜上有5-HT2a受体，该受体激动能抑制DA的释放。新型抗精神病药阻断5-HT2a受体时，DA脱抑制释放，DA释放增加，激动突触后膜的D1受体从而改善以上三组症状。典型抗精神病药物与不典型抗精神病药物的区别：典型抗精神病药：对D2受体的阻断＞对5-HT2a受体的阻断，只能改善阳性症状不典型抗精神病药：对D2受体的阻断＜对5-HT2a受体的阻断，改善阴性症状、认知症状、情感症状、阳性症状。㈢、黑质—纹状体DA通路正常情况下，黑质—纹状体DA通路激动时引起DA释放增加，激动突触后膜的D2受体，引起肌张力下降。阻断D2受体则引起肌张力增高，这是EPS的总机制。急性椎体外系反应（EPS）表现：1.全身肌张力增高→药源性帕金森症→运动减少、静止性震颤、油脂分泌增加（代谢增强导致）2.全身少量肌纤维张力增高→静坐不能3.个别肌群张力增高→动眼危象、斜颈。肌张力增高多为无痛性的，但也有个别疼痛性肌张力增高的，表现咀嚼肌酸痛、颈部酸痛、腓肠肌酸痛。多出现在抗精神病药联合SSRI时。肌张力增高时的处理：正常情况下D2受体和M1受体维持肌张力的平衡，D2受体激动使肌张力下降，M1受体激动肌张力增强。D2受体被阻断到80%以上时，可以引起EPS，但阻断到60%以上就可以起到抗精神病作用。D2受体阻断后M1受体相对增强，导致EPS，这时可以合并苯海索抗胆碱，使D2受体和M1受体再次达到平衡，缓解EPS。引起EPS的药物：氟哌啶醇是强的D2受体阻滞剂，容易引起EPS，应预防性使用苯海索。利培酮阻断D2受体比氟哌啶醇还要强，但其EPS并不太严重。原因是该药同时阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，引起DA的脱抑制释放，部分抵消了药物对D2受体的阻断，使EPS减轻。属于中等强度的EPS。氯丙嗪是中等强度的阻挡D2受体，同时还有抗胆碱作用（类似苯海索），减轻了EPS。另外氯丙嗪还可以抗H1受体，可以强化抗胆碱作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EPS较少。氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，EPS较轻；另外有较轻的抗胆碱和抗H1受体作用；同时又可以阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体，所以EPS很少见。㈣、下丘脑—漏斗通路DA通路该通路激动时强效抑制催乳素释放。氯丙嗪阻断D2受体，催乳素脱抑制释放，高到一定程度时就是高催乳素血症。当催乳素≥20μg/L，称为高催乳素血症；当催乳素≥30μg/L，可以出现高催乳素血症的症状；当催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血症的症状。高催乳素血症的症状：乳房：男性表现为乳房女子化；女性肥大一般不是问题，但有可能出现胀痛或触痛、溢乳等。生殖症状：正常情况下雌激素和孕激素使子宫内膜增厚，没有受孕就会血管收缩、缺血、缺氧而坏死，子宫内膜脱落而来月经。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月经延长或闭经（超过3个月不来月经）。雄激素降低：雄激素维持两性性欲。催乳素增高导致雄激素降低，从而引起男性、女性的性欲下降，男性表现性欲低下、阳痿、快感缺失、精子量下降。高催乳素血症的处理：减药：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血症的。利培酮引起EPS较低，但其引起高催乳素血症方面并不轻，因为其阻断DA神经元突触前膜的5-HT2a受体在缓解高催乳素血症方面没有发挥多大作用，机制不明。舒必利是D2受体和D3的阻滞剂，其阻断的效应并不强，但穿过血脑屏障的量较少，故需要大剂量才能维持有效的治疗作用，引起EPS较轻（进入中枢黑质—纹状体通路的药物较少）；但下丘脑—漏斗通路在垂体，位于血脑屏障之外，当大剂量治疗精神病时对该通路作用较强，引起高催乳素血症的作用较强。换药：奋乃静对D2受体阻断较弱，不容易引起高催乳素血症，可以换奋乃静。氯氮平和喹硫平阻断D2受体较弱，催乳素多在正常水平，可以换氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成难治性分裂症（再换其他药困难），限制了它的应用。加药：溴隐亭二、抗α1肾上腺素受体效应(一)心脑血管效应：1.镇静作用：中脑后方到桥脑、延髓后方有一个网状结构，当它兴奋时向大脑皮层发出非特定的冲动，维持大脑的兴奋，而该网状上行激活系统是由NE激活α1受体引起的。过度警醒容易引起注意力不集中、失眠、焦虑。生理状态下，脑干网状结构上行激活系统：NE↑→α1↑→唤醒，导致焦虑、失眠；氯丙嗪阻断α1受体，引起镇静、嗜睡。镇静不一定引起嗜睡，如果之前是焦虑状态，使用氯丙嗪后引起平静；如果正常状态则引起迟钝、思睡。焦虑时认知下降（注意力不集中），平静时认知改善，迟钝时认知也下降。只有在镇静引起迟钝和思睡时才影响认知，如果对于焦虑状态的病人，镇静还能抗焦虑而改善认知。对于失眠的病人，镇静作用还可以治疗失眠。镇静而引起思睡、迟钝时会导致心绪不良，行为上出现阻滞，驾驶技能下降。2.心肌收缩力下降。当NE作用于心肌时，心肌收缩力增强、心血输出量增加；氯丙嗪阻断α1受体，导致心肌收缩力下降，但这种下降有限，对于心脏正常人影响不大；但对于心功能下降（临界心衰）的人，可能引起充血性心力衰竭。这就是为什么氯丙嗪不能用于严重心脏功能不良的人的原因。3.直立性低血压。NE通过激动α1受体引起血管收缩，血压升高。NE不能皮下注射，就是因为局部血管的收缩作用。氯丙嗪由于阻断了α1受体，血管舒张，血压下降，最先缺血的往往是头上（头上缺血只能耐受6秒钟），处于蹲位或卧位时可能显不出来，但直立时可能导致晕厥。直立性低血压又叫体位性、姿位性低血压。表现有：轻则两眼发黑，重则晕厥。此时颈动脉窦可以调节交感神经，使交感神经兴奋，兴奋NE，刺激α1受体引起血管收缩，舒张压上升；刺激β受体引起心率加快（而β受体阻滞剂如心得安科引起心率变慢），心输出量增加，收缩压上升；刺激汗腺的乙酰胆碱引起出汗。结果自身调节而血压上升。但收缩时首先收缩外周血管，导致面色苍白、四肢厥冷，心率加快为反射性的心动过速，出汗为冷汗。见到直立性低血压时，处理有三条：①可去枕平卧，头低脚高位；②50%GS60ml静推；③还不缓解时，予可拉明。预防：改变体位要慢，出现头晕立即回复原来的低体位或躺下，逐渐上升体位。服药事前要交代、事后要询问。（二）生殖泌尿效应性生理过程：一次性活动有四个过程：性欲→性兴奋，有植物神经系统反应→性乐高潮→消退。性欲：植物神经无改变性兴奋（男）：当性兴奋时，副交感神经兴奋，刺激骶部乙酰胆碱神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱激动M受体时，而M受体激动时会抑制NE的释放，血管上的α1受体激动减少，使血管处于舒张状态，引起阴茎勃起。（此过程“两头兴奋、中间抑制”）。性乐高潮（男）：泄精：NE激动时引起α1受体激动，引起平滑肌收缩而泄精。此时交感神经兴奋，NE升高，激动输精管道上的α1受体激动，平滑肌蠕动收缩，完成泄精过程。交感神经兴奋的程度决定NE的兴奋程度，也决定泄精过程的快慢。当NE升高时，激动膀胱内括约肌的α1受体，膀胱内括约肌收缩，关闭膀胱。射精：当精子到底尿道球部时，尿道球部的横纹肌收缩，引起射精。消退过程：射精时NE浓度是平时的12倍，开始激动阴茎血管上的α1受体，引起血管收缩，阴茎逐渐缩小。病理过程：泄精时交感神经兴奋，NE增高，对于冠心病的病人，引起心输出量增加，心脏不能承受，而引起心梗。青少年首次性交，极度兴奋，导致交感神经过度兴奋，NE增高过快，还来不及泄精就开始刺激阴茎血管上的α1受体而引起阴茎收缩，导致阳痿。激动输精管道上的α1受体，泄精过快，引起早泄。可以用氯丙咪嗪阻断平滑肌的α1受体，治疗早泄。每晚服氯丙咪嗪25mg，可以改善200%，50mg可以改善500%。药理过程：氯丙嗪阻断α1受体，输精管道平滑肌蠕动变慢，泄精时间延长，射精延迟或射精不能。当膀胱内的α1受体被阻断，膀胱内括约肌关闭不全，导致逆向射精。没有性活动时，膀胱内括约肌关闭不全则导致小便失禁或遗尿。氯丙嗪阻断阴茎血管上的α1受体，引起血管扩张，海绵体充血，引起阴茎异常勃起。三、抗α2肾上腺素受体NE神经元：后膜后膜α1α2βNE神经元突触前膜α2NE神经元突触前膜和突触后膜都有α2受体，突触前膜的α2受体是自身受体，激动它可以引起NE释放减少。奎硫平阻断突触前膜的α2受体，引起NE释放增加：1.NE激动突触后膜的α1受体，引起唤醒和血压升高；2.激动突触后膜的α2受体，可以改善认知；3.激动突触后膜的β受体，可以改善认知、抗抑郁、心率加快。比如文拉法辛，是NE再摄取阻滞剂，激动NE。其相对应以上机制的效应是：1.唤醒导致焦虑、失眠；血压增高；2.改善认知；3.改善认知、抗抑郁、加快心率。奎硫平由于阻断NE神经元突触前膜的α2受体引起NE脱抑制释放增加，激动突触后膜的α1受体而引起唤醒（易激惹、烦躁、失眠）（约占10%）。但大部分是抗焦虑、抑郁的，是因为奎硫平同时阻断突触后膜的α1受体，可以治疗焦虑、失眠，或引起嗜睡，造成低血压（约占80%）。由于受体敏感性的不同，服用奎硫平的人，约占20%的人阻断突触前膜的α2受体较强，导致NE脱抑制释放，引起焦虑、失眠、易激惹，阻断突触后膜的α2受体导致认知损害。但对β受体没有阻断，可以激动突触后膜的β受体而改善认知、抗抑郁。所以奎硫平可以抗情感障碍。但也会引起心动过速。奎硫平有两种情况：如果病人的抗α1受体效应大于抗α2受体效应，可以导致镇静和低血压。如果抗α2受体效应大于抗α1受体效应，表现失眠、焦虑、易激惹和高血压。后一种情况相对少见。米氮平也有这样的问题。米氮平阻断突触前膜的α2受体，导致NE释放增加；但又同时阻断α1受体，也阻断后膜的α2受体，所以只能激动β受体，而改善认知、抗抑郁、轻度心率增加。有个别的病人，对α2受体的阻断强于对α1受体的阻断，结果脱抑制释放的NE激动α1受体引起唤醒，导致焦虑、失眠、高血压。四、抗胆碱能效应主要是抗毒蕈xun碱效应。引起6组症状：㈠、中枢抗胆碱效应（三脑）：记忆下降。TCAs抗胆碱，导致海马部位乙酰胆碱释放减少，引起记忆下降。镇静。东莨菪碱（抗胆碱药）0.6mg肌注，可以引起镇静谵妄。表现意识障碍、出现大量恐怖些幻觉、错觉。意识障碍表现为定向力下降、表情迷茫、事后遗忘。㈡、面部（三面）1.视物模糊。看近物不清楚。正常时Ach激动→睫状肌收缩→晶状体突起→视物屈光度增加→视物焦点落在视网膜上→视物清晰。TCAs抗胆碱引起视物模糊。2.鼻塞：引起鼻粘膜充血导致，3.口干：因为口干，细菌繁殖导致口臭、龋齿；导致多饮、低钠血症（表现认知障碍、乏力、癫痫等）。㈢、躯体（三体）心率增加。迷走神经兴奋引起Ach激动，引起心率下降；抗胆碱引起心率加快。窦速对于静止性心肌缺血的病人可诱发心绞痛，甚至心梗。因此抗胆碱强的TCA、氯丙嗪不能用于冠心病病人。治疗气喘。ACh增加会引起气管收缩、浆液腺分泌物增加。抗胆碱可以舒张气管、分泌物降低。但对于支气管炎的病人，由于使得浆液腺分泌减少，导致痰液粘稠，最终恶化气管炎。便秘。ACh使肠蠕动增加，促进排便。抗胆碱引起肠蠕动减慢，导致便秘。㈣、三腺闭汗：夏天易中暑，胰腺：引起血糖升高。迷走神经兴奋时引起ACh释放，促进胰岛素释放，血糖下降。抗胆碱作用则升高血糖。但一般不至于达到糖尿病的程度。对于糖尿病属于促发因素。阳痿：机理当性兴奋时，副交感神经兴奋，刺激骶部乙酰胆碱神经元释放乙酰胆碱，乙酰胆碱激动M受体时，而M受体激动时会抑制NE的释放，血管上的α1受体激动减少，使血管处于舒张状态，引起阴茎勃起。（此过程“两头兴奋、中间抑制”）。抗胆碱则导致阴茎不能勃起，即阳痿。㈤、三忌：闭角型青光眼：ACh兴奋时，瞳孔缩小；抗胆碱使瞳孔放大，前房角变窄，恶化闭角型青光眼。对于正常人不影响。尿潴留：ACh兴奋时使膀胱内括约肌打开，逼尿肌收缩而排尿。抗胆碱则引起排尿困难。氯丙咪嗪最明显。麻痹性肠梗阻：抗胆碱引起肠蠕动减慢，轻则便秘，重则导致麻痹性肠梗阻。㈥、三治：抗胆碱引起逼尿肌松弛、膀胱内括约肌收缩，可以治疗老年性尿失禁。如丙咪嗪抗胆碱，同时又可以激动NE，引起α1受体激动，也可以达到逼尿肌松弛、膀胱内括约肌收缩。儿童遗尿：机理同上肠激惹综合征：肠激惹综合征病人肠蠕动增强，抗胆碱可以对抗。六、抗组胺H1受体“多吃、多睡致癫痫”治疗厌食、抗焦虑治疗失眠。多吃多睡导致体重增加，引起超重和肥胖。而超重和肥胖则可以诱发冠心病、高血压、2型糖尿病。减肥后会好转。氯氮平抗组胺H1受体还可以致癫痫。5-HT1D受体是突触前自身受体，主要分布在基底节与前额叶的5HT神经元中；在正常情况下减少5HT的转运，而OCD患者该受体处于超敏状态。对照研究发现，给予5-HT1D激动剂（sumatriptan或mCPP）会加重OCD患者的重复动作与症状。Stein等应用脑功能影像双盲对照观察了SSRI治疗两组OCD病人（一组事先给予5-HT1D激动剂，另一组为安慰剂对照），结果发现给予5-HT1D激动剂组病人的脑额叶功能活动明显降低，且SSRI疗效差，提示5-HT1D是OCD发病的一个重要机制；同时也解释了SSRI临床治疗OCD的剂量要大于治疗抑郁症和焦虑症，并需要更长时间。另外，Hollander等发现，强迫行为不仅与5-HT1D有关，而且与泌乳素分泌增加也有关。有关OCD基因研究方面，Pauls等人检测了100例OCD病人的466例一级亲属和113例精神健康者一级亲属，结果发现5-HT1D基因可能为G861C和T371G多肽，尤其是G等位基因至少在某些OCD症状学上起着关键作用。

传统的抗抑郁药（TCAs）与新型的SSRIs虽然能有效治疗抑郁症，但均存在抗抑郁起效较慢的问题。近来研究证实，SSRIs和TCAs作用于5-HT1A自身受体能阻断5HT神经元对5HT递质的转运，抑制5HT的摄取，从而增加突触间隙5HT浓度，立即就会有生化作用，但临床疗效需3~4周才出现。主要是5HT摄取抑制的同时对5HT的转运有负反馈调节，即轴突末梢的突触前5-HT1D受体因为突触间隙5HT浓度增加而被激活，反而会减少5HT释放，这样就降低了5HT神经元激活率和5HT的逆转，使得5HT合成率也减少。假设如果给予5-HT1D拮抗剂使得突触间隙5HT浓度增加，但又不影响神经元的激活，使得抗抑郁快速起效。已经有一些研究证实，给予5-HT1B/1D拮抗剂可以促进5HT转运，增加5HT逆转率和5HT代谢与合成（如图）。现有的抗抑郁药中，米氮平能快速起效可能与此作用机理有关。另外，已有一些5-HT1B/1D的拮抗剂在实验研制，如GR127935、AR-A000002等，因此有学者预测，5-HT1B/1D将是今后发展的抗抑郁药/抗焦虑药物潜在的和主要的作用受体。5-HT2c受体亚型的激活可以对腹侧被盖区内的多巴胺系统发挥很强的抑制作用，使多巴胺的量大大减少而减少对依赖性药物的渴求。电生理学和生物化学研究表明，5-HT2c受体激动剂可以降低而其拮抗剂可以增强中脑-皮质和中脑-边缘系统的多巴胺功能。5-HT2c受体分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体及杏仁核中5HT2C受体基因定位于Xｑ24区,除分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体及杏仁核，在额叶皮质的分布可能参与精神分裂症的病理生理机制。Castensson［4］以精神分裂症患者尸检脑组织与正常死亡人的脑组织对照发现，精神分裂症患者脑组织中5HT2C受体密度降低，与对照组相比有极显著差异，并且发现高度表达的mRNA也与对照组有显著性差异，此外MAOB含量也与对照组有显著性差异，其余受体基因的比较研究未发现有显著性差异。5HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点，并与非典型抗精神病药物氯氮平有较高的亲合力（Ki=8.6nM）。提示5HT2C受体可能参与氯氮平的药理作用机制。Segman［5］研究发现，TD组的Ser等位基因频率明显高于非TD组，且AIMS评分也明显高于非TD组，而且AIMS评分明显高于带有Cys等位基因者。因此，他推测长期使用抗精神病药物会引起5HT2C受体功