2022年智飞生物研究报告 销售和研发并重的国产疫苗龙头企业

2022年智飞生物研究报告销售和研发并重的国产疫苗龙头企业

一、销售和研发并重的国产疫苗龙头企业1.1、始终聚焦于疫苗领域，产品储备丰富智飞生物始终聚焦于疫苗、生物制品的研发、生产、销售、推广、配送及进出口，是疫苗板块的龙头企业。公司2002年成立，先后获得AC群结合疫苗、ACYW135群多糖疫苗、Hib疫苗的上市生产批准；2014年，公司自主研发产品AC-Hib联合疫苗上市，成为全球独家产品，填补了国内流脑和流感嗜血杆菌联合疫苗的空白；随后，公司先后获批重组结核杆菌融合蛋白（EC，宜卡）和母牛分枝杆菌疫苗（微卡），补齐了成人结核杆菌筛查和疫苗矩阵；同时，公司还储备有大量在研疫苗管线，长期发展可期。此外，公司与默沙东长期保持经销与推广合作关系，是默沙东HPV疫苗、轮状病毒疫苗等的国内独家代理商。公司始终坚持“技术+市场”的双轮驱动模式，市场与研发相互促进、相互转化，形成独具特色且领先市场的核心竞争力。公司全资控股五家子公司、参股两家子公司，集研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体。其中智飞绿竹和智飞龙科马主要负责自研疫苗产品的研发及生产，其余子公司主要负责产品销售及推广，协同效应显著。从股权结构来看，公司实控人为董事长蒋仁生，截至2022/9/6，合计持股比例达48.32%，其兄弟蒋凌峰、蒋喜生分别持股5.4%和0.7%，整体管理层较为稳定。1.2、研发与营销双轮驱动，自研产品成长空间不断打开公司主要营收均来自于疫苗业务，分为自研产品和代理产品两部分。公司自研管线储备丰富，结构清晰、层次分明，并通过不断优化，已形成具有行业竞争力的产品矩阵，包括结核产品矩阵、狂犬病疫苗矩阵、呼吸道病毒矩阵、肺炎疫苗矩阵、肠道疾病疫苗矩阵、脑膜炎疾病矩阵。已上市的在售产品主要有ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV4）、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（MCV2）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗（Hib）、注射用母牛分枝杆菌（微卡）、重组结核杆菌融合蛋白（EC，宜卡）以及重组新型冠状病毒疫苗（紧急获批使用，CHO细胞）。此外，公司长期与默沙东保持友好合作关系。早在2011年，公司便与默沙东签署了《市场推广服务合同》，负责默沙东麻疹风疹腮腺炎三联疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗在中国大陆区域的市场推广工作。目前公司代理产品主要是默沙东的HPV四价和九价疫苗、五价轮状病毒疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎纯化灭活疫苗。公司不断加强研发技术与市场营销能力，形成了自己独特的竞争优势。从研发技术来看，公司十分注重科研队伍及研发平台建设，自主产品研发投入始终保持在行业前列，研发团队规模稳步扩充，研发人员数量呈逐年递增趋势。公司在研管线储备丰富，现有研发基地2个、研发中心1个，在研项目28个（包括进入注册程序及临床、临床前项目），同样在行业内处于领先地位。进一步来看，公司已构建起多个疫苗研发平台，广泛覆盖了多种疫苗开发路径，包括多糖和多糖蛋白结合疫苗技术平台、组分技术平台、灭活疫苗技术平台、基因重组技术平台、mRNA疫苗技术平台、腺病毒载体疫苗技术平台、人二倍体细胞株技术平台、新型多联多价技术平台、新型佐剂技术平台等。从公司所获专利也可看出，公司在多糖-蛋白结合、佐剂技术、纯化技术、抗原抗体制备等方面具备优势，有力推进研发管线发展，促进产品矩阵的协同构建，保障企业发展。从市场营销来看，公司极其注重市场策略的定制与市场队伍的建设，已形成了较为成熟的营销网络。公司的营销网络实现覆盖全国31个省、自治区、直辖市，300多个地市，2600多个区县，30000多个基层卫生服务点（乡镇接种点、社区门诊），为其提供持续、快捷、全面的优质服务，有效保障了公司自研产品及代理默沙东进口疫苗产品持续上量。2015年到2020年，销售人员数量逐年增加且在公司人员占比中达到50%以上，与同行业对比，人员数量处于绝对领先地位。1.3、代理产品仍占营收主要部分，自研产品开始发力公司为默沙东国内疫苗产品的独家代理商，于2017年签约四价HPV疫苗推广经销协议、2018年签订补充代理九价HPV疫苗。受益于HPV疫苗的高景气，代理业务拉动公司营业收入快速增长，贡献了大部分营业收入。2021年，公司新冠疫苗紧急获批上市使用，拉动公司自营业务开始发力，同年，公司结核矩阵重磅产品微卡、宜卡相继上市，更多重磅产品也进入研发后期，自研产品有望打造第二成长曲线。从经营数据来看，公司营收和净利润端均保持快速增长趋势，营业收入从2017年的13.43亿元增长至2021年的306.52亿元，CAGR为118.6%，归母净利润从2017年的4.32亿元增长至2021年的102.09亿元，CAGR达到120.4%。从毛利率来看，公司综合毛利率近几年在40%左右的水平，随自研和代理产品结构变化有所波动，其中自研产品毛利率一直维持90%左右的高位水平，代理产品毛利较低在35%左右。随着公司研发投入的增多，未来自研产品不断面世，产品结构逐渐稳定，预计毛利率将会保持在稳定水平。二、代理产品持续增长，自研产品接棒前行2.1、代理产品矩阵：默沙东国内独家代理商，大品种助力成长2.1.1、HPV疫苗（佳达修&佳达修9）目前全球已上市的HPV疫苗共5种，其中二价疫苗有三种分别由葛兰素史克（GSK）、万泰生物、沃森生物生产，而高价疫苗包括九价和四价两种，仅默沙东可以生产。公司作为默沙东国内独家代理商，充分受益于HPV行业的增长，拉动营收快速放量。HPV疫苗可以预防相关HPV亚型病毒的持续感染，而高危型HPV持续感染与多种癌症高度相关。目前已确定的HPV病毒亚型有200多种，其中2017年IARC最新定义的高危型HPV包括12种与人类癌症明确相关的亚型。有研究显示，几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关，其中以HPV16/18诱发癌变的风险最高。低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变，约90%的生殖器疣由HPV6/11感染引起。HPV感染及相关疾病给人民健康生活造成了巨大负担。根据全球最新癌症数据，2020年中国女性新发宫颈癌11万例，在所有恶性肿瘤中排名第6位，死亡人数6万例，在女性癌症死亡中位列第7位。HPV疫苗是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》指出，接种HPV疫苗是预防HPV感染最有效的方法。HPV疫苗主要覆盖感染率高的高危亚型，覆盖亚型更多，就能更大程度上预防宫颈癌。临床实验证明，二价疫苗（16/18型）与四价疫苗（6/11/16/18型）可以预防70%的宫颈癌，四价疫苗可同时预防HPV6、11型引发的生殖器疣，九价疫苗（6/11/16/18/31/33/45/52/58型）可以预防92%的宫颈癌。HPV疫苗在中国获批上市后，因对HPV及相关疾病的良好预防效果迅速获得市场的青睐，批签发数量（批次）自2017年始终保持着高速增长。其中，九价HPV疫苗最受市场欢迎，尽管批签发数量在2021年达到1021万剂，仍一苗难求，全国多地采用摇号抽签方式进行分配，以深圳为例2021年共摇号8次，中签率为1.229%~3.859%不等。虽然批签发数量保持高速增长，但渗透率依然很低。从国内HPV疫苗渗透率来看，截至2021年底中国仅四款HPV疫苗获批，获批后累计签发数量约为6634万支，人均注射在2.5支左右，覆盖人次约为2654万人。而目前中国9-45岁的女性适龄人口大概为3.3亿人，覆盖率仅为8.0%，远低于美国等发达国家水平。由于HPV疫苗是非免疫规划下的自费疫苗，加上家长接种意识不足，中国适龄女性儿童接种率极低。国内积极拥护WHO消除宫颈癌战略，政策支持接种HPV疫苗，渗透率迎来提升机遇。世界卫生组织（WHO）2020年发布《加速消除宫颈癌全球战略》，计划全球194个国家携手，在2030年实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种的目标，配合有效的筛查和治疗，承诺在全球范围内消除宫颈癌。国家卫健委表示，中国将通过接种疫苗、筛查和治疗三级防治路径，积极支持《加速消除宫颈癌全球战略》。从国内远期市场空间来看，目前国内渗透率较低，预计低龄儿童和青少年渗透率提升会快于26岁以上人群。根据初步测算，我们预计在目前渗透率基础上，到2025年9-15岁女性渗透率有望再提升40%、16-26岁女性提升25%、27-45岁女性提升15%，对应到国内HPV疫苗市场，空间广阔。从国内在研的HPV疫苗竞争格局来看，中短期竞争格局尚可。国内目前在研HPV疫苗管线超过15种，但短期来看，四价、九价等高价HPV疫苗国产化仍需要一定的时间。默沙东的九价HPV疫苗凭借最广泛的保护效力仍是16-26岁适龄女性接种的第一选择，适用年龄扩大后为低龄女性和26岁以上女性提供了新的选择。四价较双价HPV疫苗，可额外预防90%由HPV6/11引起的生殖器疣，相比于九价HPV疫苗价格更低，可作为26岁以上适龄人口接种的另一有力选择。因此，公司仍将受益于行业渗透率较低及需求旺盛，预计短期内将继续保持快速增长趋势。2.1.2、五价轮状病毒疫苗轮状病毒（rotavirus，RV）是全球5岁以下儿童重度胃肠炎甚至死亡的主要病因。根据内层衣壳蛋白VP6抗原特征可以将RV分为10个组群（A~J组），A组RV可感染人和多数哺乳动物，也是5岁以下儿童急性胃肠炎（腹泻）最为常见的病原体。而外层衣壳蛋白VP7和VP4分别决定RV不同的血清型（G型、P型），通常采用G和P双命名系统来确定毒株类型。中国RV监测的数据显示，2012年后中国主要流行的RV毒株为A群组的G9P[8]、G3P[8]、G1P[8]、G2P[4]和G4P[8]。轮状病毒导致的疾病负担沉重，接种疫苗是最有效措施。几乎每名儿童在5岁之前均感染过≥1次RV。中国5岁以下儿童腹泻死亡中轮状病毒胃肠炎(RVEG)导致的死亡占比达到35%。竞争格局良好，代理五价轮状病毒疫苗优势明显。目前，在中国获批上市的RV疫苗仅有2种：2001年上市的由兰州所研制的口服轮状病毒活疫苗（罗特威）、2018年上市的默沙东口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（RotaTeq）。罗特威只覆盖单一型别G10P[15]，而且需要每年口服1剂次，相比之下RotaTeq在覆盖型别和接种程序上都更有优势。RotaTeq保护效力更优。广州的一项病例对照研究显示，接种1剂罗特威在9~11月龄的保护效果为44.3%，12~17月龄为52.8%，18~35月龄为51.8%。而RotaTeq在中国的三期临床试验数据显示，对于疫苗所覆盖型别引起的任意程度的RVGE，保护效力为69.9%，对严重RVGE的保护效力为78.9%。从批签发数据来看，五价轮状疫苗自上市后带动轮状疫苗市场持续扩容，RotaTeq竞争优势显著，有望保持良好增长态势。2021年公司口服五价轮状病毒疫苗累计批签发731万剂，较2020年的399万剂增长率达到83%。截至2022年4月30日，兰州所罗特威批签发45批次，数量估算约241万剂，公司口服五价轮状病毒疫苗批签发44批次，数量估算约为366万剂，保持良好增长态势。从在研管线来看，目前中国有多个轮状病毒疫苗在研，其中进度最快的是兰州所的三价轮状病毒疫苗，已处于申报生产阶段，覆盖G2、G3、G4三个型别，但均与RotaTeq重合，预计上市后对RotaTeq的冲击较小。良好的竞争格局在中短期仍可保持。除代理默沙东的口服五价轮状病毒疫苗外，公司自研的轮状病毒灭活疫苗目前正处于I期临床试验阶段，研发成功后将丰富公司自研产品覆盖领域，提高整体竞争力。2.1.3、肺炎球菌疫苗（代理+自主）肺炎链球菌（Spn）感染常见于婴幼儿及老年人，可引起肺炎、脑膜炎等疾病。肺炎链球菌可分为90多个血清型，但是能真正致病的血清型仅有20多种，其中在中国以19F、19A、23F、14和6B型为主。Spn是一种条件致病菌，可定植在人的鼻咽部，通常情况下并不致病｡当定植的环境发生变化，如机体抵抗力下降、麻疹或流感等呼吸道病毒感染、营养不良或年老体弱等情况下，Spn将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染。Spn是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎和鼻窦炎等的常见病因。国内肺炎球菌性疾病发病率仍居于高位，防治压力大。据一项2018年公布的研究显示，全球<5岁死于Spn感染的儿童约为29.4万，且发展中国家和地区的发病率和死亡率均高于发达国家和地区。其中，全球<5岁儿童肺炎球菌性疾病（PD）病例数最高的10个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的66%，而中国位列第二位，占全球总病例数的12%。WHO对可用疫苗预防的疾病分级中，将PD划分为需“极高优先度”使用疫苗预防的疾病，与疟疾并列。23价肺炎球菌多糖疫苗目前是5岁以上人群的唯一选择。目前国内市场上的肺炎球菌疫苗主要分为13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），最早分别于2016年和1998年上市。其中结合疫苗PCV13的应答类型为体液/细胞免疫，抗原为T细胞依赖抗原(全抗原)，接种后可形成免疫记忆，可产生再次免疫应答，免疫持续时间长，尤其可对2岁以下婴幼儿具有非常好的保护作用。而PPV23的应答类型为体液免疫，抗原是非T细胞依赖抗原(半抗原)，不能产生免疫记忆，对小年龄段儿童尤其是对2岁以下婴幼儿保护效果不佳，但因PPV23覆盖血清型更广，因此在免疫系统发育较为成熟的2岁以上人群中有较好的保护效力，也是目前5岁以上人群接种的唯一选择。从国内现有竞争格局来看，已获批上市的PCV13共3家，康泰生物和沃森生物适用人群更广（6周龄-5周岁）；已获批上市的PPV23共5家，其中沃森、康泰两款肺炎疫苗均有上市产品。从批签发数量来看，随着肺炎疫苗上市厂商增多，不论是低龄儿童的PCV13、还是更大范围的PPV23都处于持续增长态势中，渗透率有望不断提升。PPV23接种人群适用范围更广，需求相对来说具有一定波动性。2021年受新冠肺炎疫情影响，非新冠肺炎疫苗批签发数量普遍降低，PPV23批签发有所放缓。同时，默沙东的批签发数量在2021年仍逆势增长，根据智飞生物最新年报数据，2021全年批签发数量达147.57万支，较2020年增长208.4%。除代理产品外，公司自研23价肺炎球菌多糖疫苗已完成III期临床试验，并已向国家药监局提交生产注册申请，若进展顺利将进一步完善肺炎疫苗产品矩阵。此外，从在研管线来看，除了智飞绿竹外兰州所也已完成临床III期试验，科兴生物获批上市后也有望占据一定份额，行业竞争格局愈加激烈。但从长期来看，PPV23是一个持续增长的成人疫苗，目前行业渗透率仍然很低。WHO建议是65岁以上健康老年人、尤其是公共机构生活的老年人、50岁及以上所有人群、2-50岁之间慢性病患者接种23价肺炎球菌多糖疫苗。目前国内PPV23主要用于接种2岁以上高危人群以预防肺炎球菌性肺炎及50岁以上人群常规接种，对于肺炎球菌感染高风险人群，可间隔5年后复种。作为一款自愿接种的成人疫苗，PPV23放量速度不会像儿童疫苗出现高速增长态势，但仍受益接种意识提升和国家政策支持，空间持续打开。根据欧林生物招股说明书中灼识咨询预测，23价肺炎多糖疫苗市场规模将由2019年的18.9亿增加到2030年的44.7亿元左右。PCV13则是疫苗届的明星品种，素有“黄金品种”之称，辉瑞最早研制上市，自2010年获批上市后连续多年成为全球最畅销的疫苗品种，2020年该疫苗全球销售额达到58.5亿美元，成为辉瑞的“现金奶牛”。不同于PPV23，PCV13作为儿童疫苗需求具备刚性和可持续性，在2021年常规疫苗普遍批签发下降的形势下仍维持增长态势，并随着国产产品上市，批签发量近几年持续增长。从国内潜在空间来看，每年新生儿数量在1000万以上，按照4针接种程序、458元/针的国产产品价格估计，国内空间将在180亿以上，市场空间广阔。公司自研产品15价肺炎结合疫苗已进入临床III期，同时艾美、康希诺的相关结合疫苗产品也进入临床III期，整体竞争格局良好，公司产品有望上市后进一步补充肺炎疫苗矩阵，参与分享广阔市场空间。2.2、自主产品矩阵：新冠疫苗拉动自研放量，潜力品种将陆续上市2.2.1、新冠疫苗（CHO细胞）公司新冠疫苗（CHO细胞）产品作为首个国产重组蛋白疫苗2022年3月获批上市，并可作为序贯加强针。公司与中科院微生物研究所合作开发的重组新型冠状病毒蛋白疫苗（CHO细胞）——智克威得，于2021年3月被纳入紧急使用，2022年2月又获批作为序贯加强针进行加强免疫，并于2022年3月1日正式获批附条件上市，首个获批的国产重组新冠病毒蛋白疫苗。III期临床数据公布，短期及长期保护效力分别达81.4%、75.7%。2022年5月4日，新英格兰医学杂志（TheNewEnglandJournalofMedicine，NEJM）发表了智克威得的III期临床试验数据。该临床试验从2020年12月12日开始，采用随机、双盲和安慰剂对照的方法，在乌兹别克斯坦、印度尼西亚、巴基斯坦、厄瓜多尔等国家的31个临床中心和1个国内临床中心开展，共招募18周岁以上28904人。短期有效性分析中，截至2021年6月30日，疫苗预防不同严重程度新冠肺炎的保护效力达81.4%，对重症-危重症新冠肺炎的保护效力达92.9%；对新冠肺炎引起死亡的保护效力达到100%；在60岁以上人群中，疫苗的保护效力为87.6%。同时，该疫苗对Delta变异株的保护率为81.4%，而对Alpha变异株的保护率为92.7%。长期有效性分析中，截至2021年12月15日，疫苗预防不同严重程度新冠肺炎的保护效力仍然可达75.7%，对重症-危重症新冠肺炎的保护效力达87.6%；对新冠肺炎引起死亡的保护效力达到86.5%。对Delta变异株的保护率仍然高达76.1%，而对Alpha变异株的保护率为88.3%。基础免疫全程接种率近90%，序贯（异源）加强免疫仍有巨大空间。国务院联防联控机制新闻发布会公布最新数据，截至6月4日全国累计报告接种新冠疫苗33亿8391.8万剂次，至少接种1剂次和全程接种人数分别占全国总人口的91.56%、89.17%，接种率位居世界前列。在加强针接种方面，完成加强免疫接种7亿7997.7万人，其中序贯加强免疫接种3834万人，占比不到完成加强免疫人数的5%。研究显示，序贯加强优于同源加强。2022年3月15日，广州医科大学广州市第一人民医院联合广州医科大学第一附属医院、广州呼吸健康研究所等在EMI（EmergingMicrobesInfections）上发表了重组新冠疫苗异源加强对不同新冠病毒变异株中和效果的研究结果。研究显示，异源加强（I-I-S）相比同源加强（I-I-I）可诱导产生更高的中和抗体滴度，在基于伪病毒的中和反应中I-I-S组诱导针对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda变异株的中和抗体滴度分别是I-I-I组的5.7倍、4.7倍、3.5倍、6.8倍、5.0倍。随着对接种方案研究的深入，中国也在此基础上不断调整优化疫苗接种策略。早在2月份国家卫生健康委已经开始部署序贯加强免疫的接种，目前各地方都在积极开展序贯加强针的接种。公司的智克威得作为目前为数不多获批作为序贯加强针的疫苗和唯一的国产重组新冠病毒蛋白疫苗具有较大的优势。此外，国际市场存在巨大需求，疫苗出口前景广阔。据统计，世界范围内基础免疫的全程接种率为60.03%，至少接种1剂次的比例为65.72%。2022年5月22日，世卫组织总干事谭德塞在第75届世界卫生大会开幕式上表示，目前全球只有57个国家的新冠疫苗接种率达到70%，几乎都是高收入国家。在低收入国家和地区，至少接种1剂次的人数占比仅为16.2%，仍存在巨大缺口。公司高度重视并提前布局新冠疫苗的海外出口，截至2022/6/15，智克威得已在乌兹别克斯坦获批注册上市，在印度尼西亚、哥伦比亚获批紧急使用，并在印度尼西亚获批作为异源加强进行接种，海外市场空间广阔。2.2.2、流脑疫苗+Hib疫苗流行性脑脊髓膜炎（流脑）是由脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis,Nm)感染引起的严重传染病，当Nm侵入血液和脑脊液时就会引发败血症和脑膜炎等疾病，且很可能会发生与之相关的永久性后遗症（如脑损伤和四肢截肢）。流脑对儿童可造成更严重的后果，例如败血性休克及其并发症(包括听力下降、癫痫发作、截肢和皮肤结疤)等，在5岁以下儿童中比在成年人中更常见，儿童流脑的病死率约为7.3%-9.0%。中国曾是受流脑危害较为严重的国家，但随着疫苗的广泛接种，中国流脑的发病率已大大下降，自1990年以来一直小于1/10万，2020和2021年报告的病例数仅为50例和63例。但近20年中，中国流脑血清群分布特征发生了数次显著变化。在Nm的12个血清群中,几乎所有侵袭性脑膜炎球菌病是由A、B、C、W135和Y群感染引起的。1956-2002年，从中国22个省区分离的922株Nm中，A群和B群菌株分别为638株（69.2%）和254株（27.5%），而C群仅有9株（0.97%）。到2006年-2014年、2015年-2019年两段时间内，占比最高的血清群分别为C群（44.8%）和B群（36.1%）。流脑菌株血清型的变化主要由于流脑疫苗的接种和国家免疫策略的优化调整，同时也为后续疫苗研发和免疫接种策略提供了方向。目前，市场上的流脑疫苗主要分为多糖疫苗和结合疫苗。A群多糖疫苗、AC群多糖疫苗作为免疫规划疫苗（I类苗）占据较大市场份额，约占每年流脑疫苗批签发量的70~80%，其中AC群多糖疫苗批签发最多，2020年批签发数量占所有流脑疫苗批签发总量的62%。流脑疫苗呈现结合替代多糖、多价苗替代单价苗的趋势。多糖疫苗抗原往往只能诱导体液免疫，不能诱导细胞免疫、不产生免疫记忆，免疫保护的持久性较结合疫苗若，且对2岁以下脾脏边缘区尚未完全形成的儿童效果较差。从世界范围来看，结合疫苗对多糖疫苗的替代是发展趋势，我国是目前为数不多仍在婴幼儿基础免疫中使用多糖疫苗的国家。另外，随着Y群、W135群菌株血清群变多，ACYW135群多糖疫苗签批也呈现递增趋势。公司自主研发的流脑疫苗矩阵已上市产品共3种，包括AC群多糖疫苗、AC群多糖结合疫苗和ACYW135群多糖疫苗。其中，AC群多糖疫苗因重新申请批签发，因此市占率较低，但仍有较大成长空间；AC群多糖结合疫苗、ACYW135群多糖疫苗2021年市占率分别达40%和75%。公司的流脑疫苗产品市场竞争力较强，贡献公司自营产品营收中的重要一部分。此外，近年来B群流脑菌株已成为优势流行血清群。据统计2015-2019年报告流脑病例中B群占比已达到36.1%，位列所有血清群第一位。中国目前尚没有B群流脑疫苗上市，公司已前瞻性布局优势血清群的变迁与多元化趋势，根据公司2021年报披露，重组B型脑膜炎球菌疫苗正处于临床前研究阶段，预计在2022-2023年开展临床研究。AC疫苗可以与Hib疫苗联用呈三联苗，公司也储备有Hib疫苗、AC-Hib疫苗等品种。Hib即流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae，Hib)是一种常见的条件致病菌，可分为荚膜型和无荚膜型，荚膜型分为a～f六种血清型，其中b型流感嗜血杆菌（Hib）的致病力最强，可导致脑膜炎、肺炎、败血症、会厌炎等多种严重疾病，主要发生于<5岁特别是<2岁的儿童。Hib疫苗可以有效地预防Hib相关侵袭性疾病。2013年WHO更新关于Hib疫苗的立场文件，表示在那些将Hib疫苗纳入免疫规划的国家中，Hib相关的侵袭性疾病下降高达90%。明确建议所有成员国应将Hib疫苗纳入儿童免疫规划项目，无论是否有当地流行病学数据支持。Hib疫苗在中国仍为非免疫规划疫苗（II类苗），接种率偏低但成长空间较大。这也导致了Hib疫苗在中国的覆盖率较低。据一项发表在柳叶刀上的最新研究估计，2017年Hib疫苗在1~59月龄的儿童中覆盖率仅为33.4%且地域差异明显，覆盖率最高的是上海（75.8%），西部地区覆盖率整体偏低仅为26.2%。未来Hib疫苗很有可能纳入国家免疫规划，具备较大的成长空间。截至目前，在WHO的194个成员国和地区中，中国是唯一未将Hib疫苗纳入免疫规划的国家，其中部分原因可能是缺乏足够的卫生经济学证据，但2021年8月11日北京大学中国卫生发展研究中心方海教授团队在BMCMedicine发表了将Hib疫苗纳入国家免疫规划的成本效益分析，研究表明将Hib疫苗纳入国家免疫规划，预计可在全国范围内每年预防约2700例5岁以下儿童死亡（减少92%）和235700例5岁以下儿童Hib疾病（减少93%），在概率敏感性分析中，Hib疫苗在全国范围内具有成本效益的概率为64%。如果未来Hib疫苗纳入国家免疫规划，接种率有望快速提升。从批签发数据来看，Hib疫苗由于是二类苗、整体趋势较为稳定，每年批签发量在1000万支左右。公司的Hib疫苗近年来增长迅速，到2021年全年批签发数量310.5万支，市占率估算约达到34%。此外，多联苗替代单联苗的趋势也逐渐显现。随着计划免疫规模的不断扩大，需接种疫苗的种类越来越多，新生儿的接种时间表也变得更加拥挤，因此可预防多种疾病的联合疫苗是未来发展的趋势。目前国内已上市的联苗主要有三联苗（AC-Hib）、四联苗（DTaP-Hib）和五联苗（DTaPHib-IPV）。公司AC-Hib三联苗为市场独家产品，正在积极研发申请再上市。自从2019年公司AC-Hib三联苗未获得再注册，市场上已无AC-Hib联合疫苗。公司最新研发的冻干AC-Hib三联苗目前已处于pre-NDA阶段，预计需1-2年时间或可重新上市。2.2.3、结核产品矩阵结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核杆菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病是全世界由单一致病菌引致死亡人数最多的疾病，对全球的公共卫生造成严重威胁，根据世界卫生组织《2021全球结核病报告》估算，2020年全球新发结核病患者987万，150万人死于结核病（包括21.4万TB/HIV双重感染患者），中国新发结核病患者数为84.2万，仅次于印度，居全球第二位。国内结核病防治形势仍然严峻，肺结核发病人数连续几年维持在70万人左右。从防治手段来看，一级预防主要为接种疫苗，目前接种卡介苗对婴幼儿高致死性结核脑膜炎和粟粒性肺结核具有很强的保护作用，其保护效力在15年左右，且不可复种延长免疫保护期。成年人目前仍没有合适的上市疫苗可以预防，因此全球正在加速研发新型结核疫苗，相关需求和潜力空间极大。二级预防主要是结核病细菌学筛查，有效发现并区分结核潜伏感染人群和结核病人，这也是国内结核病防治的重点。世界卫生组织估计全世界有1/4人口感染了结核分枝杆菌、中国有1/3人口感染，人口数量庞大，这部分结核感染者有5%会在近期发展成为活动性结核病人，剩余95%为结核潜伏感染人群（LTBI），大概5%-10%的潜伏感染者会在远期发展成为活动性结核病人，且在结核高危人群中发病率更高。因此提高结核潜伏感染人群筛查尤为重要，目前主要方式包括TST（结核菌素皮肤测试）、IGRA（γ-干扰素释放试验）、抗原抗体检测、公司的宜卡产品等。三级预防主要预防结核潜伏感染发展为活动性结核病，其中包括化学预防和免疫预防。化学预防主要是联合用药，其中包括异烟肼、链霉素、利福平等，但易引起较多不良反应，联合用药治疗需要坚持6个月以上，患者临床依存性较差；免疫预防主要是公司自主研发的注射用母牛分枝杆菌（微卡），这也是全球第一个用于LTBI免疫预防的生物制剂，也是WHO在《结核病研究与发展战略》中推荐的唯一免疫制剂，具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势，对潜伏结核感染防控具有重要价值。而且结核病患者易产生耐药性，治疗难度大，因此预防性治疗意义重大。国内防治结核病压力仍然较大，2019年国家推出《遏制结核病行动计划（2019-2022年）》，提到将结核病发病率进一步降至55/10万以下，死亡率维持在较低水平（3/10万以下）。从早发现、早治疗、控制传染源、减少结核杆菌发病率来看，防治任务突出强调重点人群的主动筛查，这对于积极控制结核杆菌潜伏感染、防治病菌传播有重要意义。重点人群包括病原性阳性患者的密切接触者、65岁以上老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者或患者等，另外强化对学校结核病防治筛查，有条件的地区将结核病检查列为新生入学体检和教职工入学体检的检查项目，提高检查比例，此外，进一步加强推动流动人口的结核病防治工作。公司率先推出“微卡+宜卡”预防用解决方案，其中宜卡可以通过皮试反应诊断结核杆菌感染，而微卡是全球首个针对LTBI的预防性生物制品，可预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。结核潜伏感染人群数量庞大，全人口筛查仍有压力，首先需要加强对重点高危人群的筛查，并对筛出人群配合免疫性治疗，“微卡+宜卡”需求空间大。假设：1）重点人群主要为入学新生、糖尿病、HIV感染病例及65岁以上老年人，人口增速按照全人口自然增长估计；2）宜卡渗透率的学生普及渗透快于其他重点人群；阳性人数按照25%阳性率估计；3）微卡治疗渗透率2022-25预计为10%/12%/14%/15%；价格按照目前中标价格估算。此外，公司还有3款结核矩阵新产品在研，处于临床I期或II期，分别为：结核菌素纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、可与宜卡联合使用以区分不同人群；新一代成人卡介苗，针对未感染结核杆菌的成人预防结核病；冻干重组结合疫苗（AEC-BC02），可以作为卡介苗的加强免疫疫苗。目前，公司两款上市产品+三款在研产品，共同组成公司结核病防治矩阵，构建了肺结核“诊断-预防-治疗”体系。从整个预防用疫苗竞争格局来看，目前尚未有成人预防结核疫苗上市，微卡的推出为LTBI患者提供预防选择，市场仍然呼唤新一代卡介苗上市。全球均在加速研发新型结核疫苗，公司整个结核矩阵布局走在行业前列。2.2.4、待上市现金牛品种：流感疫苗和人二倍体狂犬疫苗流感疫苗和狂犬疫苗是较为成熟的两个品种，下游需求刚性稳定。公司流感疫苗和人二倍体狂犬疫苗或即将上市，相关疫苗签发有望占据一定份额，贡献新的现金流增长来源。流感疫苗主要是用来预防由甲、乙、丙三型流感病毒分别引起的一种呼吸道疾病。由于流