新药研究过程中的药效学评价课件

新药研究过程中的药效学评价新药研究过程中的药效学评价1第一部分相关文件解读第一部分相关文件解读2第二十一条

为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。《药品注册管理办法》（局令第28号）(三）药理毒理研究资料

药理毒理研究资料综述。

主要药效学试验资料及文献资料。第二十一条《药品注册管理办法》（局令第28号）(三）药理毒3申报资料撰写的格式与内容技术指导原则化学药物\中药、天然药物\生物技术药—药理毒理研究资料综述1.立题依据2.药物临床拟用适应症3.可能的作用机制—药效学试验及文献资料体外研究体内研究主要药效学及作用机制结果申报资料撰写的格式与内容技术指导原则化学药物\中药、天然药物4体外研究体内研究试验方法药物浓度主要试验结果动物模型主要试验结果给药方案剂量、途径、频率、期限研究项目试验系统剂型剂量给药途径给药期限主要研究结果或溶媒/浓度和频率

XX XX XX 表1.药效学试验总结试验方法动物模型溶解能力阴性对照量效关系时效关系优效性有效性阳性对照化学药物溶媒对照体外研究体内研究试验方法药物浓度主要试验结果动物模型主要试验5

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试验项目模型途径给药情况起效剂量与临床拟主要试验结果

剂量/浓度频次/时间用量的关系(有明确作用的结果)

────────────────────────────────────────────

1

2

3

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实验模型评价依据先主要、后次要先体内、后体外量效关系时效关系最低有效浓度剂量设置依据/方法中药、天然药物表2.药效学试验总结需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）特别注意

─────────────────────────────6第二部分相关名词解读第二部分相关名词解读7药理学(pharmacology)研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学药效学：药物效应动力学（pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及作用机制药代学：药物代谢动力学（pharmacokinetics）研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄药理学(pharmacology)研究药物与机体（含病原体8指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（SafetyPharmacology）研究次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）研究。检测药物对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响

一般药理学（GeneralPharmacology）[Z]GPT1-1中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则[H]GPT3-1化学药物一般药理学研究技术指导原则指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，检测药9新药的有效性评价主要药效学研究在机体(主要是动物)器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制。通过药效学研究，可以明确新药是否有效(有效性、优效性)，药理作用的强弱和范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系)。新药的有效性评价主要药效学研究在机体10临床研究发现新药评价新药实验研究主要药效学研究结构知道全新物质靶点已知全新物质结构改造物质老药新用有效性/优效性量效关系时效关系构效关系临床研究发现新药评价新药实验研究主要药效学研究11第三部分相关实验方法第三部分相关实验方法12主要药效学研究抗肿瘤药抗病毒药神经精神系统药心脑血管系统药免疫系统药消化系统内分泌系统……中药、天然药物药效学研究化学药物药效学研究生物技术药药效学研究按来源分按适应症分主要药效学研究抗肿瘤药中药、天然药物药效学研究按来源分按适应13抗HIV药物药效学研究技术指导原则

[2006颁布]

细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则

[2006颁布]预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则抗HIV药物药效学研究技术指导原则

14临床前药效研究的要求合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料选择实验方法：组织/细胞/动物模型选择实验指标：质反应/量反应，时-效关系选择给药剂量：量-效关系，选择给药方法：灌胃/静脉/皮下/腹腔/……选择阳性对照：优效性

选择阴性对照：溶剂临床前药效研究的要求合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟15药效学研究的基本步骤选择合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的活性了解疾病的发病机理与治疗措施合理设计《新药审批办法》随机、对照、重复正确的数据处理规范的原始记录结果判定与总结药效学研究的基本步骤选择合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的16药效学研究的指标选择特异性针对性强、专属性好敏感性重复性客观性量化性质反应量反应

药效学研究的指标选择特异性针对性强、专属性好17药效学研究的模型选择体外实验

离体组织、离体器官、细胞培养重复性好、节省药物、节省动物、易于分析机制研究体内实验

整体动物采用适宜的动物模型理想的动物模型应与人类疾病类似自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型药效学研究的模型选择体外实验离体组织、离体器官、细18实验动物选择根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、易养、易于操作管理的，饮食习性与人接近或吃一般食物就可以健康存活动物种类：指标敏感性，临床指标一致性C57BL小鼠对肾上腺皮质激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍DBA小鼠对音响刺激敏感A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等C3H雌鼠乳腺癌自发率90%动物品系：动物等级和健康、年龄、性别：实验设施：实验动物选择根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、19

普通动物

SPF动物无菌动物

微生物、寄生虫

有或可能有

无

无

长期实验存活率(%)4090

100

应用动物数多少少

实验准确设计

不可能可能

可能

实验结果

有疑问明确

明确

普通动物、SPF动物和无菌动物的特点比较病原微生物对实验动物的影响是明显的

普通动物

SPF动物20药效学研究的局限性动物实验有一定的局限性人与动物间存在种属差异；临床疾病与动物模型的差异，精神因素和机体感知的差异巴豆对人泻下，在小鼠不引起泻下，反倒引起肥胖，故俗称”肥鼠子”丹皮酚可降低大鼠血压，对人的降血压作用不明显葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用药效学研究的局限性动物实验有一定的局限性人与动物间存在种属差21药效学实验场所的选择实验人员具有较好的科研水平，相当的技术力量及组织管理能力，具有良好的客观条件如条件合适的实验室及相关的仪器设备。药效学实验场所的选择实验人员具有较好的科研水平，相当22实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员“西药临床前研究指导原则”总则1993年“中药新药研究指南”1993年“药物研究技术指导原则”2005年《药品注册管理办法》第三章第十六条、第十七条每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同系统，要求研究者具备多学科的知识，掌握多种实验方法，具备操作多种试验仪器技能实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员“西药临床前研23实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员实验主要负责人应具有药理学专业高级技术职称和较高的理论水平，丰富的新药药效学评价经验与相关工作资历。确保实验设计合理、数据可靠、结果可信、结论判断准确。避免：动物常规指标、动物性别、适宜实验动物、超出动物药容积实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员实验主要负责人24药品研究实验记录暂行规定

国家药品监督管理局

二000年一月三日第六条实验记录用纸

实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。

第二条

凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。

药品研究实验记录暂行规定第六条实验记录用纸

实25在全国较有影响的药效学研究平台中国科学院上海药物研究所药理室

华西生物医药药效学研究技术平台上海医学工业研究院药理室中国医学科学院药物研究所天津医药工业研究院军事医学科学院药物毒物研究所在全国较有影响的药效学研究平台中国科学院上海药物研究所药理室26第四部分举例说明第四部分举例说明27细胞毒类抗肿瘤药物—参照指南有效性探索受试物的作用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性体外试验：主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。至少选用12种人癌细胞系MTTIC50体内试验：用于进一步考察受试物对特定类型肿瘤细胞的杀伤或抑制作用，探索受试物产生药效作用的给药剂量、途径、频率和周期等。体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应选用3～4种人癌异体移植瘤模细胞毒类抗肿瘤药物—参照指南有效性探索受试物的作用机制28与受试物结构类似，作用机制相同或相近对移植肿瘤敏感临床广泛应用且疗效确切体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应选用3～4种人癌异体移植瘤模阳性药设置

有效性优效性剂量设置高-中-低

量效关系时程设置时效关系动态测量瘤径检测指标评价标准相对肿瘤增殖率T/C（%）>40%无效<=40%p<0.05有效与受试物结构类似，作用机制相同或相近体内试验通常采用动物肿瘤29非细胞毒类抗肿瘤药物抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡阻滞肿瘤细胞的细胞周期抑制端粒酶活性干扰相关的细胞信号传导通路抑制细胞因子信号和免疫调节效应非细胞毒类抗肿瘤药物抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血管生成诱导肿瘤30SFDA和FDA对抗风湿性关节炎药物的药效学试验的异同1.体外试验

炎症相关的测定：白细胞趋化运动、细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8与TNFɑ）的测定、花生四烯酸代谢途径中炎症介质的测定等。SFDA体外试验用动物或人的细胞或组织选择药物在分子靶器官的作用,确定药物的潜在作用机理。FDA(1)T细胞活化；(2)T细胞增殖和B细胞的活化和增殖，滑膜新生血管的形成，细胞因子产生；(3)滑膜组织炎症细胞，滑膜炎症，细胞因子；(4)血管翳形成，软骨细胞的活化，蛋白酶释放；(5)软骨形态，关节结构。SFDA和FDA对抗风湿性关节炎药物的药效学试验的异同31体内试验选择适当的动物模型以评价药物活性急性炎症模型：角叉菜胶引起的急性炎症试验

用来评价环氧化酶抑制剂抗炎药的作用，大多数模型包括爪掌的炎症可用来评价抗炎作用。胶原引起的关节炎

与人风湿性关节炎相似用于评估免疫抑制剂和类固醇激素，抑制炎性调节药的抑制剂。链球菌引起关节炎

用来评价细胞抑制剂的作用

体内试验选择适当的动物模型以评价药物活性急性炎症模型：角叉32自身免疫性疾病模型：MRL/lpr小鼠为系统性红斑狼疮的模型，这类小鼠也发生自发性慢性关节炎，其病理表现的某些方面与风湿性关节炎相似，主要用于评价免疫抑制剂和激素。BiozziH鼠和DBA/1鼠模型：用来检查药物的耐受和免疫抑制剂的作用在自身的免疫情况。自身免疫性疾病模型：MRL/lpr小鼠为系统性红斑狼疮的模33动物的器官移植模型免疫抑制剂的活性，和抗代谢物特有的直接细胞溶解的免疫过程转基因动物模型env-Px基因、人T细胞白血病病毒I型基因、人TNF、人CD4和人HLAB-27细胞的转基因小鼠关节炎模型动物的器官移植模型免疫抑制剂的活性，和抗代谢物特有的直接细34国内研究单位很少从机理方面进行试验，阐述药物的作用机制，提供的药效学研究资料对临床的指导性意义要小一些。国外申报单位

体外试验：抑制可溶性肿瘤坏死因子-α的分泌（对TACE和MPPs的抑制作用、对TNF-α分泌的抑制作用、对人滑膜组织移植中TNF-α分泌的抑制）；体内试验：对LPS诱导的小鼠血清中TNF-α生成的抑制作用，对胶原诱导小鼠关节炎的作用，对佐剂诱导的关节炎的治疗作用，阐明药物在动物上的反应。国内申报单位抗炎作用：角叉菜胶诱发大鼠足跖肿胀，二甲苯诱发小鼠耳肿胀，棉球引起大鼠的肉芽组织增生，大鼠佐剂性关节炎；镇痛作用：乙酸致痛模型国内研究单位很少从机理方面进行试验，阐述药物的作用机35第四军医大学药理学教研室肿瘤药理内分泌药理神经药理国家中医药管理局中药药理三级实验室消化药理国家中医药管理局胃肠药理重点研究室第四军医大学药理学教研室肿瘤药理内分泌药理神经药理国家中医药36新药研究过程中的药效学评价新药研究过程中的药效学评价37第一部分相关文件解读第一部分相关文件解读38第二十一条

为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。《药品注册管理办法》（局令第28号）(三）药理毒理研究资料

药理毒理研究资料综述。

主要药效学试验资料及文献资料。第二十一条《药品注册管理办法》（局令第28号）(三）药理毒39申报资料撰写的格式与内容技术指导原则化学药物\中药、天然药物\生物技术药—药理毒理研究资料综述1.立题依据2.药物临床拟用适应症3.可能的作用机制—药效学试验及文献资料体外研究体内研究主要药效学及作用机制结果申报资料撰写的格式与内容技术指导原则化学药物\中药、天然药物40体外研究体内研究试验方法药物浓度主要试验结果动物模型主要试验结果给药方案剂量、途径、频率、期限研究项目试验系统剂型剂量给药途径给药期限主要研究结果或溶媒/浓度和频率

XX XX XX 表1.药效学试验总结试验方法动物模型溶解能力阴性对照量效关系时效关系优效性有效性阳性对照化学药物溶媒对照体外研究体内研究试验方法药物浓度主要试验结果动物模型主要试验41

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试验项目模型途径给药情况起效剂量与临床拟主要试验结果

剂量/浓度频次/时间用量的关系(有明确作用的结果)

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1

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3

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实验模型评价依据先主要、后次要先体内、后体外量效关系时效关系最低有效浓度剂量设置依据/方法中药、天然药物表2.药效学试验总结需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）特别注意

─────────────────────────────42第二部分相关名词解读第二部分相关名词解读43药理学(pharmacology)研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学药效学：药物效应动力学（pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及作用机制药代学：药物代谢动力学（pharmacokinetics）研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄药理学(pharmacology)研究药物与机体（含病原体44指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（SafetyPharmacology）研究次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）研究。检测药物对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响

一般药理学（GeneralPharmacology）[Z]GPT1-1中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则[H]GPT3-1化学药物一般药理学研究技术指导原则指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，检测药45新药的有效性评价主要药效学研究在机体(主要是动物)器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制。通过药效学研究，可以明确新药是否有效(有效性、优效性)，药理作用的强弱和范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系)。新药的有效性评价主要药效学研究在机体46临床研究发现新药评价新药实验研究主要药效学研究结构知道全新物质靶点已知全新物质结构改造物质老药新用有效性/优效性量效关系时效关系构效关系临床研究发现新药评价新药实验研究主要药效学研究47第三部分相关实验方法第三部分相关实验方法48主要药效学研究抗肿瘤药抗病毒药神经精神系统药心脑血管系统药免疫系统药消化系统内分泌系统……中药、天然药物药效学研究化学药物药效学研究生物技术药药效学研究按来源分按适应症分主要药效学研究抗肿瘤药中药、天然药物药效学研究按来源分按适应49抗HIV药物药效学研究技术指导原则

[2006颁布]

细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则

[2006颁布]预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则抗HIV药物药效学研究技术指导原则

50临床前药效研究的要求合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料选择实验方法：组织/细胞/动物模型选择实验指标：质反应/量反应，时-效关系选择给药剂量：量-效关系，选择给药方法：灌胃/静脉/皮下/腹腔/……选择阳性对照：优效性

选择阴性对照：溶剂临床前药效研究的要求合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟51药效学研究的基本步骤选择合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的活性了解疾病的发病机理与治疗措施合理设计《新药审批办法》随机、对照、重复正确的数据处理规范的原始记录结果判定与总结药效学研究的基本步骤选择合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的52药效学研究的指标选择特异性针对性强、专属性好敏感性重复性客观性量化性质反应量反应

药效学研究的指标选择特异性针对性强、专属性好53药效学研究的模型选择体外实验

离体组织、离体器官、细胞培养重复性好、节省药物、节省动物、易于分析机制研究体内实验

整体动物采用适宜的动物模型理想的动物模型应与人类疾病类似自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型药效学研究的模型选择体外实验离体组织、离体器官、细54实验动物选择根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、易养、易于操作管理的，饮食习性与人接近或吃一般食物就可以健康存活动物种类：指标敏感性，临床指标一致性C57BL小鼠对肾上腺皮质激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍DBA小鼠对音响刺激敏感A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等C3H雌鼠乳腺癌自发率90%动物品系：动物等级和健康、年龄、性别：实验设施：实验动物选择根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、55

普通动物

SPF动物无菌动物

微生物、寄生虫

有或可能有

无

无

长期实验存活率(%)4090

100

应用动物数多少少

实验准确设计

不可能可能

可能

实验结果

有疑问明确

明确

普通动物、SPF动物和无菌动物的特点比较病原微生物对实验动物的影响是明显的

普通动物

SPF动物56药效学研究的局限性动物实验有一定的局限性人与动物间存在种属差异；临床疾病与动物模型的差异，精神因素和机体感知的差异巴豆对人泻下，在小鼠不引起泻下，反倒引起肥胖，故俗称”肥鼠子”丹皮酚可降低大鼠血压，对人的降血压作用不明显葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用药效学研究的局限性动物实验有一定的局限性人与动物间存在种属差57药效学实验场所的选择实验人员具有较好的科研水平，相当的技术力量及组织管理能力，具有良好的客观条件如条件合适的实验室及相关的仪器设备。药效学实验场所的选择实验人员具有较好的科研水平，相当58实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员“西药临床前研究指导原则”总则1993年“中药新药研究指南”1993年“药物研究技术指导原则”2005年《药品注册管理办法》第三章第十六条、第十七条每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同系统，要求研究者具备多学科的知识，掌握多种实验方法，具备操作多种试验仪器技能实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员“西药临床前研59实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员实验主要负责人应具有药理学专业高级技术职称和较高的理论水平，丰富的新药药效学评价经验与相关工作资历。确保实验设计合理、数据可靠、结果可信、结论判断准确。避免：动物常规指标、动物性别、适宜实验动物、超出动物药容积实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员实验主要负责人60药品研究实验记录暂行规定

国家药品监督管理局

二000年一月三日第六条实验记录用纸

实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。

第二条

凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。

药品研究实验记录暂行规定第六条实验记录用纸

实61在全国较有影响的药效学研究平台中国科学院上海药物研究所药理室

华西生物医药药效学研究技术平台上海医学工业研究院药理室中国医学科学院药物研究所天津医药工业研究院军事医学科学院药物毒物研究所在全国较有影响的药效学研究平台中国科学院上海药物研究所药理室62第四部分举例说明第四部分举例说明63细胞毒类抗肿瘤药物—参照指南有效性探索受试物的作用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性体外试验：主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。至少选用12种人癌细胞系MTTIC50体内试验：用于进一步考察受试物对特定类型肿瘤细胞的杀伤或抑制作用，探索受试物产生药效作用的给药剂量、途径、频率和周期等。体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应选用3～4种人癌异体移植瘤模细胞毒类抗肿瘤药物—参照指南有效性探索受试物的作用机制64与受试物结构类似，作用机制相同或相近对移植肿瘤敏感临床广泛应用且疗效确切体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应选用3～4种人癌异体移植瘤模阳性药设置

有效性优效性剂量设置高-中-低

量效关系时程设置时效关系动态测量瘤径检测指标评价标准相对肿瘤增殖率T/C（%）>40%无效<=40%p<0.05有效与受试物结构类似，作用机制相同或相近体内试验通常采用动物肿瘤65非细胞毒类抗肿瘤药物抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡阻滞肿瘤细胞的细胞周期抑制端粒酶活性干扰相关的细胞信号传导通路抑制细胞因子信号和免疫调节效应非细胞毒类抗肿瘤药物抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血