喉咽反流疾病诊断方法的新进展

7/7喉咽反流疾病诊断方法的新进展王颖怡综述；陈文勇审校摘要：喉咽反流(laryngopharyｇealrｅflux，LＰＲ)是指胃内容物向上反流至上呼吸消化道，导致一系列食管外症状如慢性咳嗽、声音嘶哑、消化不良、吞咽困难、喉咽部异物感、哮喘等的疾病.有文献显示，耳鼻喉科就诊患者中有１0％患有咽喉反流.本文主要就喉咽反流诊断方法的新进展及今后的研究方向进行综述。关键词:喉咽反流；胃食管反流；诊断胃食管返流疾病(ｇaｓｔｒｏｅsｏphagｅaｌrefｌuxdisease,ＧERＤ)是指胃及十二指肠的内容物返流至食道、口腔、肺以致产生一系列症状的消化系统疾病，是最常见的消化系统疾病之一.而喉咽反流（ｌarynｇophaｒygealrefｌuｘ，LPR），1968年由Delahｕｎtｙ等首次提出，是指胃内容物向上反流至上呼吸消化道,导致一系列食管外症状,例如慢性咳嗽、声音嘶哑、消化不良、吞咽困难、喉咽部异物感、哮喘。喉咽反流很普遍，据文献报道，耳鼻喉科就诊患者中有10%患有咽喉反流TauberS,ManfredG,IssingWJ.Associationoflaryngopharyngealsymptomswithgastroesophagealreluxdisease.Laryngoscope,2002,112(5):879-886.TauberS,ManfredG,IssingWJ.Associationoflaryngopharyngealsymptomswithgastroesophagealreluxdisease.Laryngoscope,2002,112(5):879-886.1。喉咽反流的诊断1.1根据症状、体征表现诊断咽喉反流刺激损伤咽部黏膜并引起对应的症状，常与胃食管反流并存.IｍａnRａmzy等RamzyI,ShazlyME,MarzabanR,etal.LaryngopharengealRefluxinGastroesophagealRefluxDisease:Does“SilentLaryngopharengealReflux”ReallyExist?[J].OpenJournalofGastroenterology,2014,04(03):130-140.鉴别对象喉咽反流胃食管反流发病机制上食道括约肌功能障碍下食道括约肌功能障碍反流路径异常次数的反流通过试管下端括约肌进入食管反流通过上端括约肌,经喉的背侧进入喉腔和咽部症状声嘶、发声困难、清嗓、咽喉痛、咽异物感、持续清嗓、咳嗽、哮喘等,晨起症状尤为明显嗳气反酸、烧心、胸骨后疼痛、吞咽困难等，夜间症状明显体征喉、咽弥漫性充血,披裂、后联合区、声带的水肿、充血，咽喉溃疡或肉芽肿等食管弥漫性充血、水肿、溃疡等发生时间及体位白天站立或坐位夜间仰卧位由于喉咽反流缺乏典型症状和喉镜下典型体征，造成了诊断上的困难。喉咽反流可以出现声嘶、清嗓、咽痛、咽异物感、发声困难等症状，晨起症状尤为明显。Belａfsky等BelafskyPC,PostmaGN,KoufmanJA.Validityandreliabilityoftherefluxsymptomindex(RSI).[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2002,16(2):274–277.BelafskyPC,PostmaGN,KoufmanJA.TheValidityandReliabilityoftheRefluxFindingScore(RFS)[J].Laryngoscope,2001,111(8):1313-1317.在分别在２００1、20０2年提出的反流体征评分表（RFＳ，Reｆlｕxfiｎdingscore)和返流症状指数(RSI，Reflｕxsyｍｐｔomindex)分别对症状及内镜下反流相关部位病变的严重程度进行量化,并建议把ＲFS＞7和ＲSI>１3作为异常,这有助于诊断和对治疗效果的评估。ＲSI可调查患者过往１个月内所见症状，包括声嘶，清嗓，喉部分泌物或鼻涕倒流，吞咽困难，进食后或平卧出现咳嗽，长期咳嗽,呼吸困难,咽异物感,反酸烧心或消化不良等9个症状。RFS包括声门下水肿,喉室消失，杓间区红斑或充血,声带水肿，弥漫性喉水肿，后联合增生,肉芽肿或颗粒状，喉内黏液等体征。显而易见,喉咽反流的病理机制与胃食管反流疾病不同。RSＩ和RＦＳ可以帮助我们了解病史.同时,也帮助我们记录症状的改变和疗效。通过国内学者华杜鹃等华杜鹃,屈季宁,周涛.反流症状指数量表和反流体征指数量表在喉咽反流性疾病诊断中的应用研究[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2015,20(3):144-146.的研究显示RFS与RSl量表与２4h双探针ｐH监测诊断LPＲD一致性较好。在研究中，他们对84例LＰＲD患者进行RＳI、ＲFS评估、24h双探针pH值监测和消化道内镜检查，结果显示８４例患者的喉内镜下以杓区水肿／红斑最常见（８6.90％),其次为喉内黏稠性分泌物(６4。29%）、后连和黏膜肥厚(42．86%);RFＳ评分与2４h双探针pＨ值监测诊断的一致性为６7．0９％（53/７９)；RＦＳ评分与ＲSI评分呈正相关。但亦有学者认为通过RFS进行诊断有局限性，如ErenＥ等人ErenE,ArslanoğluS,AktaşA,etal.Factorsconfusingthediagnosisoflaryngopharyngealreflux:theroleofallergicrhinitisandinter-ratervariabilityoflaryngealfindings[J].EuropeanArchivesofOto-Rhino-Laryngology,2014,271(4):743-747.认为,喉镜检查评分者间的个体差异是混淆喉咽反流诊断的因素;研究结果显示,对于假声带沟、喉室阻塞(ventriculａrobｌiteratiｏn？）、弥漫性喉水肿、喉后肥大、中度喉部红斑/充血等症状评分者之间的一致性较低，这提示通过喉镜检查来诊断喉咽反流并非十分可靠,评分者之间的差异容易导致喉咽反流的误诊.另外,MarieE.Jetｔé等人BelafskyPC,PostmaGN,KoufmanJA.Validityandreliabilityoftherefluxsymptomindex(RSI).[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2002,16(2):274–277.BelafskyPC,PostmaGN,KoufmanJA.TheValidityandReliabilityoftheRefluxFindingScore(RFS)[J].Laryngoscope,2001,111(8):1313-1317.华杜鹃,屈季宁,周涛.反流症状指数量表和反流体征指数量表在喉咽反流性疾病诊断中的应用研究[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2015,20(3):144-146.ErenE,ArslanoğluS,AktaşA,etal.Factorsconfusingthediagnosisoflaryngopharyngealreflux:theroleofallergicrhinitisandinter-ratervariabilityoflaryngealfindings[J].EuropeanArchivesofOto-Rhino-Laryngology,2014,271(4):743-747.JettéME,GaumnitzEA,BirchallMA,etal.CorrelationbetweenRefluxandmultichannelintraluminalimpedancepHmonitoringinuntreatedvolunteers.[J].Laryngoscope,2014,124(10):2345-2351.而且由于少量的胃内容物反流就能引起喉部损伤，有些喉咽反流患者的严重症状与体征不成比例。因此即使喉镜检查未发现异常也不能排除喉咽反流。1。２24小时PH监测喉咽反流的病因就是反流的酸性物质和胃蛋白酶直接刺激咽喉黏膜,通过PH电极的植入可以监测食管内有无酸性胃内容物反流,为诊断提供客观依据。远端ＰH电极植入常于食管括约肌上方5CM处，近端PH电极常植入于食管括约肌上缘、上缘以上1ｃm、2cm或上缘以下0.５cm，电极越靠近远端食管,测得的反流越多。判断一次喉咽反流必须同时符合4个判定标准：①PＨ值下降至〈4.0②咽喉部PＨ值下降与远端传感器PH值同时发生或在其发生后立即出现,咽喉部PＨ值得最低值应大于远端食管处的最低值③PH值的下降不是在进食或吞咽时发生④近端感受器的ＰＨ值下降是快速的，而不是逐渐的。喉咽部总的反流次数等于或超过3次，或近端食管PＨ值＜4的总时间等于或超过1％则定义为PH值监测异常。２4小时PH监测曾被认为是胃食管反流性疾病的金标准，过往把喉咽反流症状当作胃食管反流的食管外症状，两者并未严格鉴别，故将2４小时PH监测认为是喉咽反流的金标准。Kｏｕfman等KoufmanJA,AvivJE,CasianoRR,etal.Laryngopharyngealreflux:Positionstatementofthecommitteeonspeech,voice,andswallowingdisordersoftheAmericanAcademyofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery[J].Otolaryngology-HeadandNeckSurgery,2002,127(1):32–35.认为反流性咽喉炎的诊断主要是基于症状及体征，但如若诊断不明确时，２4小时ＰH监测就是协助诊断的金标准，但对电极数量、安放位置和干扰因素方面还存疑。我国学者王晓晔王晓晔,叶京英,韩德民.全天咽喉pH检测在诊断反流性咽喉部疾病中的作用[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,11期(11):834-838.等认为,24ｈ咽喉pＨ检测作为诊断咽喉反流性疾病的金标准，可以作为临床中可疑咽喉反流患者的确诊检查手段，并可大大提高抗酸治疗的有效性，值得在临床普遍开展和推广.ＶaｉlatiCrisｔian等人VailatiC,MazzoleniG,BondiS,etal.OropharyngealpHMonitoringforLaryngopharyngealReflux:IsItaReliableTestBeforeTherapy?[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2013,27(1):84-89.的研究显示pH值监测有69％KoufmanJA,AvivJE,CasianoRR,etal.Laryngopharyngealreflux:Positionstatementofthecommitteeonspeech,voice,andswallowingdisordersoftheAmericanAcademyofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery[J].Otolaryngology-HeadandNeckSurgery,2002,127(1):32–35.王晓晔,叶京英,韩德民.全天咽喉pH检测在诊断反流性咽喉部疾病中的作用[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2007,11期(11):834-838.VailatiC,MazzoleniG,BondiS,etal.OropharyngealpHMonitoringforLaryngopharyngealReflux:IsItaReliableTestBeforeTherapy?[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2013,27(1):84-89.BeckerV,RominaDrabner,GrafS,etal.Newaspectsinthepathomechanismanddiagnosisofthelaryngopharyngealreflux-clinicalimpactoflaryngealprotonpumpsandpharyngealpHmetryinextraesophagealgastroesophagealrefluxdisease.[J].WorldJournalofGastroenterologyWjg,2015,21(3):982-987.1.324小时多通道阻抗监测(MII）原理是在24hpH监测基础上加入咽部及食管腔内多个阻抗电极,可在气体、液体或混合性反流时产生不同的电流改变而作出记录。跟２4hpＨ监测相比，这种方法不仅可以监测到酸反流，而且还能监测到非酸反流,可区分液体反流和气体反流.最远端两个相邻的阻抗值在2秒内较基线降低50%,最上端阻抗通道清除反流物质的时间超过2秒，则证实发生了反流AiyunJ,MaojinL,ZhenzhongS,etal.Immunohistochemicaldetectionofpepsininlaryngealmucosafordiagnosinglaryngopharyngealreflux.[J].Laryngoscope,2011,121(7):1426-1430.。文献显示WanY,YanY,MaF,etal.LPR:howdifferentdiagnostictoolsshapetheoutcomesoftreatment.[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2014,28(3):362–368.，由２4小时Ph多通道阻抗监测来诊断的患者，比由RFＳ、RIS结合诊断的，在口服埃索美拉唑(2０mgbid）1个月后,具有个更高的AiyunJ,MaojinL,ZhenzhongS,etal.Immunohistochemicaldetectionofpepsininlaryngealmucosafordiagnosinglaryngopharyngealreflux.[J].Laryngoscope,2011,121(7):1426-1430.WanY,YanY,MaF,etal.LPR:howdifferentdiagnostictoolsshapetheoutcomesoftreatment.[J].JournalofVoiceOfficialJournaloftheVoiceFoundation,2014,28(3):362–368.国内学者王嘉森王嘉森,李进让,李晓雨,等.24h多通道腔内阻抗联合pH监测诊断咽喉反流的初步应用[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015.等人认为，2４hMIＩ-ｐH监测的可重复性较好，但诊断咽喉反流性疾病时存在假阳性和假阴性的问题，应结合病史和喉镜检查综合分析；强调人工分析反流图形王嘉森,李进让,李晓雨,等.24h多通道腔内阻抗联合pH监测诊断咽喉反流的初步应用[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015.故24小时多通道阻抗监测（MIＩ）可更深入了解喉咽反流情况。但其价格昂贵，检查过程对于患者来说较难忍受,存在一定假阳性率和假阴性率。而且关于各种性质的反流均会产生延后症状或咽喉损伤尚无定论。1。4胃蛋白酶测定胃蛋白酶（ｐｅｐｓiｎ）是由胃壁主细胞分泌的胃蛋白酶原在酸性条件下被激活转化过来的，属于消化性蛋白酶，其在酸性条件下具有较高活性.ＪｏhnsｔoｎNikkiJ,JohnK,DettmarPW,etal.PepsinandcarbonicanhydraseisoenzymeIIIasdiagnosticmarkersforlaryngopharyngealrefluxdisease.[J].Laryngoscope,2004,114(12):2129–2134.NikkiJ,JohnK,DettmarPW,etal.PepsinandcarbonicanhydraseisoenzymeIIIasdiagnosticmarkersforlaryngopharyngealrefluxdisease.[J].Laryngoscope,2004,114(12):2129–2134.被激活的胃蛋白酶，会耗尽Ｓep70和其他保护性的蛋白,破坏上皮防御机制。跟食管相比,喉咽部缺乏细胞外保护机制如粘液分泌和蠕动，难以去除粘膜上的有害物质,而且也对酸性反流物为更敏感KomatsuY,KellyLA,ZaidiAH,etal.HypopharyngealpepsinandSep70asdiagnosticmarkersoflaryngopharyngealreflux:preliminarystudy[J].SurgicalEndoscopy,2015,29(5):1080-1087.。有学者认为,食管中1天出现50次的反流都是正常，而在咽喉部1天出现４次反流是异常的王宁宁，王建亭．咽喉反流性疾病性疾病的发病机制和诊治［J］.中国医学文摘耳鼻咽喉科学，2010KomatsuY,KellyLA,ZaidiAH,etal.HypopharyngealpepsinandSep70asdiagnosticmarkersoflaryngopharyngealreflux:preliminarystudy[J].SurgicalEndoscopy,2015,29(5):1080-1087.王宁宁，王建亭．咽喉反流性疾病性疾病的发病机制和诊治［J］.中国医学文摘耳鼻咽喉科学，2010，25(5):240－242．DvmAD,SivasankarMP.Invivoinvestigationofacidifiedpepsinexposuretoporcinevocalfoldepithelia[J].Laryngoscope,2015.目前,喉镜和ｐＨ监测等有创性检查并不具有很强的预测能力.作为无创检查的胃蛋白酶测定有可能成为一种最灵敏最简便的诊断测试.ＡlｅxandｅｒSpyriｄoｕlｉaｓ等SpyridouliasA,LillieS,VyasA,etal.Detectinglaryngopharyngealrefluxinpatientswithupperairwayssymptoms:Symptoms,signsorsalivarypepsin?[J].RespiratoryMedicine,2015,109(8):963-969.认为，唾液蛋白酶可以被用于判断胃内容物回流至食管外、上呼吸道引起的的症状，辅助RＦS对喉咽反流的患者进行筛选.他们做了一项喉咽反流的诊断性研究，提示唾液胃蛋白酶对于检测高ＲFＳ患者的敏感度为78%，特异度为53%。YoshｉhｉｒoKｏｍatｓu等人KomatsuY,KellyLA,ZaidiAH,etal.HypopharyngealpepsinandSep70asdiagnosticmarkersoflaryngopharyngealreflux:preliminarystudy[J].SurgicalEndoscopy,2015,29(5):1080-1087.做的研究显示,仅仅在ＡPE(异常近端暴露）为阳性的组别中患者的远端食管、下咽检出Sep７０，而其他组别并没有(p分别为＝0．032，０。00２)。他认为,ＡPＥ患者下咽组织中Ｓeｐ70的耗尽可能提示了因为异常持续的反流物（包括胃蛋白酶)导致的喉黏膜组织的损害,下咽部胃蛋白酶和Sep70检测与ＨMＩI相结合可以提高诊断喉咽反流的敏感性.然而,他指出，目前的研究有所不足;第一,样本量太少，可能会出现Ⅱ类错误。第二，虽然研究说明了喉咽中胃蛋白酶的存在和Sep7０的耗尽有联系,但喉黏膜屏障的具体机理还未明确.第三,喉咽中胃蛋白酶和Seｐ70的正常值仍未知。AdｋinsC．等人AdkinsC,YadlapatiR,JaiyeolaD,etal.Mo1115SalivaryPepsinConcentrationsAreHigherforPatientsWithRefluxAssociatedLaryngealSymptoms:AProspectivePilotStudy[J].Gastroenterology,2015,148(4):S-610.study.Gastroenterology2015148:4SUPPL.1(S610)做的一项前瞻性试验研究招募了受试者共3０人，其中对照组受试者17人,LPR组受试者5人,ＬPＲ+GERD组受试者８人。评价胃蛋白酶测试阳性和85%胃蛋白酶浓度测定的间信度为1００％.与对照组相比,LＰR+GERD组有更高的胃蛋白酶平均浓度（11７．9ng／ｍLvs32.4ng/mＬ;p=.01).而LPR组的胃蛋白酶平均浓度则为(７。５ｎｇ/mL，p＝.04）。此研究显示：通过Pｅｐtest测试,LPR+ＧERD受试者的唾液胃蛋白酶浓度比LPR受试者和对照组都要高。说明SpyridouliasA,LillieS,VyasA,etal.Detectinglaryngopharyngealrefluxinpatientswithupperairwayssymptoms:Symptoms,signsorsalivarypepsin?[J].RespiratoryMedicine,2015,109(8):963-969.KomatsuY,KellyLA,ZaidiAH,etal.HypopharyngealpepsinandSep70asdiagnosticmarkersoflaryngopharyngealreflux:preliminarystudy[J].SurgicalEndoscopy,2015,29(5):1080-1087.AdkinsC,YadlapatiR,JaiyeolaD,etal.Mo1115SalivaryPepsinConcentrationsAreHigherforPatientsWithRefluxAssociatedLaryngealSymptoms:AProspectivePilotStudy[J].Gastroenterology,2015,148(4):S-610.study.Gastroenterology2015148:4SUPPL.1(S610)于树夔,陈阳,邱建华,等.喉部痰液胃蛋白酶浓度检测对喉咽反流诊断及疗效判定的价值[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2011,25(13):604-607.1．5质子泵抑制剂(Prｏton－pumpｉｎhibｉtor,PＰI)经验治疗有效现今,喉咽反流诊断的金标准仍存在很大争议。质子泵抑制剂（PＰIｓ）又称为胃酸泵,为H+/K+-ＡTＰ酶抑制剂，属于苯丙咪唑类衍生物,主要作用于吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能，通过在酸性环境中代谢为次磺酰胺类化合物而发挥抑酸的作用刘鹏.质子泵抑制剂的研究进展[J].临床合理用药杂志,2014,30(35):96-97.。PPＩ主要通过抑制胃酸分泌、降低反流液刺激食管和咽喉部黏膜起作用，在ＰＰＩ治疗下症状可显着改善。FoｒdFordCN.Evaluationandmanagementofhrynsopharynsealreflux[J].JAMA,2005,294:1534-1540曾提出,对于有咽异物感、频繁清嗓、慢性咳嗽等症状并疑为喉咽反流的患者行RＳI，RFＳ评估,对ＲＳI≧１3分或ＲFS≧7分的患者给予质子吨抑制剂,同时调整不良饮食习惯和生活方式，3个月后随访评估，若治疗有效则确诊其患有喉咽反流。根据我国一项纳入了1070位患者的Meta分析显示,PPI治疗ＬPR的总体疗效肯定，PPI在缓解症状方面优势明显,体征改善方面未显示出其优势，证据支持PPI用于临床治疗LPR患者李锦明,唐朝贤,吴森勇,等.质子泵抑制剂治疗反流性咽喉炎的Meta分析[C]//中华医学会第十三次全国耳鼻咽喉——头颈外科学术会议论文汇编.2013.。在没有其他可靠的诊断金标准下,质子泵抑制剂的经验治疗是一种便捷而安全的方式。此经验治疗的疗程长度未明，仍存在很大争议。对于难治性喉咽反流,JoeｌＥ．Porｔｎoy等人PortnoyJE,GregoryND,CerulliCE,etal.EfficacyofSuperHighDoseProtonPumpInhibitorAdministrationinRefractoryLaryngopharyngealReflux:APilotStudy[J].JournalofVoice,2014,28(3):369–377.刘鹏.质子泵抑制剂的研究进展[J].临床合理用药杂志,2014,30(35):96-97.FordCN.Evaluationandmanagementofhrynsopharynsealreflux[J].JAMA,2005,294:1534-1540李锦明,唐朝贤,吴森勇,等.质子泵抑制剂治疗反流性咽喉炎的Meta分析[C]//中华医学会第十三次全国耳鼻咽喉——头颈外科学术会议论文汇编.2013.PortnoyJE,GregoryND,CerulliCE,etal.EfficacyofSuperHighDoseProtonPumpInhibitorAdministrationinRefractoryLaryngopharyngealReflux:APilotStudy[J].JournalofVoice,2014,28(3):369–377.1.6其他钡餐造影，对鉴别诊断食管癌、贲门失驰缓症、食管裂孔疝、食管憩室其它食管疾病有帮助.核素扫描，即患者空腹口服核素标记液(含99mTC硫化胶体),再采取取立位、卧位进行扫描｡Ｆalk，Ｍｉchaelａ等人FalkM,VandWH,FalkGL.Differencesbetweenscintigraphicrefluxstudiesingastrointestinalrefluxdiseaseandlaryngopharyngealrefluxdiseaseandcorrelationwithsymptoms.[J].NuclearMedicineCommunications,2015,36(6):625-630.认为,因为口咽和肺部是PH检测、阻抗检测难以测量的部位。而核素扫描可以检测到口咽反流和肺部胃酸吸入，是对于胃食管反流与喉咽反流的有效的甄别试验.嗓音声学分析:根据文献显示FalkM,VandWH,FalkGL.Differe