生产现场管理与过程控制(QA人员培训资料)课件

生产现场管理与过程控制北京齐力佳科技有限公司11/23/20221生产现场管理与过程控制北京齐力佳科技有限公司11/22/20品质的保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系11/23/20222品质的保证实现“零缺陷”11/22/20222示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。行为：有关区域的环境控制标准（SOP）现场：现场的温湿度计的使用、安装记录或文件：各区域温湿度记录情况贮存区域的温度分布的验证文件11/23/20223示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况现场查看生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录11/23/20224现场检查的方式询问11/22/20224课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？我们应该怎么做?11/23/20225课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整11/23/20226实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体实施GMP的思路：现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等11/23/20227实施GMP的思路：现场管理标识11/22/20227

实施GMP的思路：现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录／运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP11/23/20228

实施GMP的思路：现场管理员工培训11/22/2022药品制造过程控制11/23/20229药品制造过程控制11/22/20229讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？

重点工序、重点操作选择性检查复核？质量体系维护与改进？11/23/202210讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？1过程控制的目的：为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。11/23/202211过程控制的目的：为了确保产品质量满足质过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。

所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。11/23/202212过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；11/过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程、维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。生产计划：负责生产计划的制定及批生产记录的下发工作。11/23/202213过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求，生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查11/23/202214过程控制的时机与控制重点生产前：11/22/202214过程控制的时机与控制重点生产期间应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用X－R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。11/23/202215过程控制的时机与控制重点生产期间应定期对生过程控制的时机与控制重点生产过程结束后，应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。为了保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。11/23/202216过程控制的时机与控制重点生产过程结束后，应按特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体造粒工艺，灭菌等工艺由于封闭型生产，其中每一工序的制造结果无法及时通过随后的检验来确认，只能等到整个制备过程结束后才能进行检验，故这些制造工艺过程属于特殊过程。这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成；控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证；生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。11/23/202217特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验11/23/202218过程控制相关文件工艺规程11/22/202218过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制11/23/202219过程控制异常情况的处理偏差处理11/22/202219无菌制剂过程控制重点示例11/23/202220无菌制剂过程控制重点示例11/22/202220一、环境监控尘粒监测：

静态规定频次所有洁净区动态

每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）

11/23/202221一、环境监控尘粒监测：静态规定频次所有洁净区11微生物监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次动态：

关键操作区域以及与其相邻的区域（100级、无菌万级区）

每班生产

被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差11/23/202222微生物监测沉降菌监测11/22/202222浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少监测频次与沉降菌相同与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌11/23/202223浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。11/2表面微生物监测定期监测，分级分区进行人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面－－－－每班生产人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）－－－每班生产11/23/202224表面微生物监测定期监测，分级分区进行11/22/202224温湿度监测关键操作区域温湿度空调净化系统的总回风温湿度冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。11/23/202225温湿度监测关键操作区域温湿度11/22/202225压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况11/23/202226压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性11/22/2风速测定关键操作区域是重点定期进行百级区域：操作面0.45m/s±20%11/23/202227风速测定关键操作区域是重点11/22/202227高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试实际采用方法为粒子计数器扫描11/23/202228高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。11/23/202229环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数二、工艺控制QA：抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数11/23/202230二、工艺控制QA：11/22/202230配灌工序原辅料：根据生产指令复核品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均均性）等11/23/202231配灌工序原辅料：根据生产指令复核11/22/202231配灌工序总配料体积从配制到过滤的时间滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况稀配液状态标识是否及时、正确。11/23/202232配灌工序总配料体积11/22/202232配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行11/23/202233配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度灌装后药液澄明度检查，每班至少一次尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点11/23/202234配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次11/22/20223洗瓶工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度11/23/202235洗瓶工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压冻干工序操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记录（对每班均应进行不定期抽查）抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、板层温度、冻干箱真空度、各阀门开闭情况等11/23/202236冻干工序操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记录（对灯检工序灯检合格品的抽查每班至少一次不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查不合格品是否按规定及时标识、处理清场检查状态标识物料平衡情况11/23/202237灯检工序11/22/202237包材准备工序物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料领用车间执行双人复核的情况

复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号QA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号

标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核清场确认11/23/202238包材准备工序物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品11/2包装打码物料平衡清场管理待包品交接情况11/23/202239包装打码物料平衡11/22/202239三、人员控制新上岗人员是重点操作再确认：关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性记录填写必要时向车间管理人员提出建议11/23/202240三、人员控制新上岗人员是重点11/22/202240四、清场确认现场QA工作的重点之一四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码周期结束之大清洁及换品种清洁11/23/202241四、清场确认现场QA工作的重点之一11/22/202241五、现场物料控制现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品品名、批号、数量、状态标识关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样工序与工序之间的交接情况应经常抽查11/23/202242五、现场物料控制现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液六、状态标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等11/23/202243六、状态标识文件、记录标识：有效版本控制11/22/2022七、卫生管理

洁具管理：分类、整洁工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：按时、记录11/23/202244七、卫生管理

洁具管理：分类、整洁11/22/202244八、偏差管理发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义亡羊补牢，持续改进QA的工作重点之一11/23/202245八、偏差管理发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重九、变更管理QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差处理现场QA

变更前的人员培训确认确认变更内容和支持的依据对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档11/23/202246九、变更管理QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性生产现场管理与过程控制北京齐力佳科技有限公司11/23/202247生产现场管理与过程控制北京齐力佳科技有限公司11/22/20品质的保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系11/23/202248品质的保证实现“零缺陷”11/22/20222示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。行为：有关区域的环境控制标准（SOP）现场：现场的温湿度计的使用、安装记录或文件：各区域温湿度记录情况贮存区域的温度分布的验证文件11/23/202249示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况现场查看生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录11/23/202250现场检查的方式询问11/22/20224课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？我们应该怎么做?11/23/202251课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整11/23/202252实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体实施GMP的思路：现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等11/23/202253实施GMP的思路：现场管理标识11/22/20227

实施GMP的思路：现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录／运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP11/23/202254

实施GMP的思路：现场管理员工培训11/22/2022药品制造过程控制11/23/202255药品制造过程控制11/22/20229讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？

重点工序、重点操作选择性检查复核？质量体系维护与改进？11/23/202256讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？1过程控制的目的：为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。11/23/202257过程控制的目的：为了确保产品质量满足质过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。

所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。11/23/202258过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；11/过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程、维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。生产计划：负责生产计划的制定及批生产记录的下发工作。11/23/202259过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求，生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查11/23/202260过程控制的时机与控制重点生产前：11/22/202214过程控制的时机与控制重点生产期间应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用X－R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。11/23/202261过程控制的时机与控制重点生产期间应定期对生过程控制的时机与控制重点生产过程结束后，应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。为了保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。11/23/202262过程控制的时机与控制重点生产过程结束后，应按特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体造粒工艺，灭菌等工艺由于封闭型生产，其中每一工序的制造结果无法及时通过随后的检验来确认，只能等到整个制备过程结束后才能进行检验，故这些制造工艺过程属于特殊过程。这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成；控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证；生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。11/23/202263特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验11/23/202264过程控制相关文件工艺规程11/22/202218过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制11/23/202265过程控制异常情况的处理偏差处理11/22/202219无菌制剂过程控制重点示例11/23/202266无菌制剂过程控制重点示例11/22/202220一、环境监控尘粒监测：

静态规定频次所有洁净区动态

每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）

11/23/202267一、环境监控尘粒监测：静态规定频次所有洁净区11微生物监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次动态：

关键操作区域以及与其相邻的区域（100级、无菌万级区）

每班生产

被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差11/23/202268微生物监测沉降菌监测11/22/202222浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少监测频次与沉降菌相同与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌11/23/202269浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。11/2表面微生物监测定期监测，分级分区进行人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面－－－－每班生产人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）－－－每班生产11/23/202270表面微生物监测定期监测，分级分区进行11/22/202224温湿度监测关键操作区域温湿度空调净化系统的总回风温湿度冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。11/23/202271温湿度监测关键操作区域温湿度11/22/202225压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况11/23/202272压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性11/22/2风速测定关键操作区域是重点定期进行百级区域：操作面0.45m/s±20%11/23/202273风速测定关键操作区域是重点11/22/202227高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试实际采用方法为粒子计数器扫描11/23/202274高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。11/23/202275环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数二、工艺控制QA：抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数11/23/202276二、工艺控制QA：11/22/202230配灌工序原辅料：根据生产指令复核品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均均性）等11/23/202277配灌工序原辅料：根据生产指令复核11/22/202231配灌工序总配料体积从配制到过滤的时间滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况稀配液状态标识是否及时、正确。11/23/202278配灌工序总配料体积11/22/202232配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行11/23/202279配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度灌装后药液澄明度检查，每班至少一次尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点11/23/202280配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次11/22/20223洗瓶工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度11/23/202281洗瓶工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压冻干工序操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记