核苷类抗病毒幻灯片

慢乙肝长期治疗的必要性及临床获益济南市传染病医院目录慢乙肝为什么要长期治疗？慢乙肝长期治疗可带来怎样的获益？长期治疗的必要性参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志,2014,4(4)：241-249.现有的治疗方案：

HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难采用NAs治疗的CHB患者，进行了中位时间为102个月的长期随访，并根据HBVDNA和HBsAg水平的长期动力学数据建立数学模型，据此计算出相应的清除HBsAg中位时间为52.2年（四分位数间隔为30.8～142.7）1根据数学模型计算，完全清除肝内cccDNA需要14.5年抗病毒治疗2ChevaliezS,HézodeC,BahramiS,etal.Long-termhepatitisBsurfaceantigen(HBsAg)kineticsduringnucleoside/nucleotideanaloguetherapy:finitetreatmentdurationunlikely[J].Journalofhepatology,2013,58(4):676-683.CãruntuFA,MolagicV.CccDNApersistenceduringnaturalevolutionofchronicVHBinfection[J].RomJGastroenterol,2005,14(4):373-377.目前NAs只抑制病毒复制，

不能完全清除病毒GishR,etal.LancetInfectDis2012,12:341–54ZoulimF.AntiviralRes,2004,64(1):1-15.FungJ,LaiCL,SetoWKandYuenMF.JAntimicrobChemother,2011,66(12):2715-2725.NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg

和HBsAg

无明显降低作用2.3按停药标准停药后复发率较高研究例数药物停药标准复发定义1年复发率（%）Yeh71LAMAPASL2008停药后血清HBVDNA升高≥10000拷贝/ml，ALT≥２倍正常值上限27%Lee178LAMAASLD2004停药后血清中又检测到HBVDNA15.9%Liang41NAsAPASL2008停药后血清HBVDNA升高≥1000IU/mL42%Pan162NAsAPASL200582.5%Jiang72NAsAPASL200865.3Liang43NAsAPASL200847Jeng95ETVAPASL2008停药后血清HBVDNA≥2000IU/mL，ALT升高≥２倍正常值上限45Seto184ETVAPASL2012停药后HBVDNA升高≥2000IU/mL91.4%参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志,2014,4(4)：241-249.对疾病认识的不断更新，

使得抗病毒药物的临床研究更趋于长期化Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.WangY,ThongsawatS,GaneEJ,etal.Journalofviralhepatitis,2013,20(4):e37-e46.ChangTT,

etal.Hepatology.2010;51(2):422-30.延长期试验ADVADV438：评价ADV治疗HBeAg阴性CHB患者5年的疗效1LdT2303研究：评价LdT长期有效性和安全性的开放期扩展试验（4年）2ETVETV-901研究：ETV-022研究中的患者继续治疗5年3目录慢乙肝为什么要长期治疗？慢乙肝长期治疗可带来怎样的临床获益？NAs长期治疗的临床获益庄辉,等.核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性.中国病毒病杂志,2014,4(4)：241-249.核苷（酸）类似物长期抗病毒

治疗均能获得一定程度的肝纤维化改善研究核苷（酸）类似物HBeAg状态有组织学结果患者人数/入组人数疗程（年）纤维化评分下降的患者数量（%）肝硬化逆转的患者人数（%）Dienstag等(2003)LAM阳性63/267312/19例（63%）基线桥接纤维化8/11（73%）Rizzetto等(2005)LAM阴性48/7638/18例（44%）基线纤维化3/6（50%）Hadziyannis等(2006)ADV阴性46/1254-529/46（63%）3/4（75%）Chang等(2010)ETV阳性和阴性57/679550/57（88%）4/10（40%）Marcellin等(2012)TDF阳性和阴性348/6415176/348（51%）71/96（74%）LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013;10(4):199-200慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转1年的核苷（酸）类似物治疗可使50-70%的乙肝患者肝脏炎症获得改善；但纤维化程度一般仍没有改变长期的病毒抑制不仅能改善炎症，还能逆转纤维化和肝硬化ETV-901研究：

长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分≥4所有患者均获得Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分的改善Knodell评分平均下降7.6分，Ishak评分平均下降2.2分4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低SchiffER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274–276.n=10n=10中国研究：

NAs长期治疗改善肝脏弹性超声硬度值数据来自中国的一项回顾性研究，共纳入212例HBV感染初治或经治患者，其中包括36例慢乙肝患者、140例肝硬化患者及36例HCC患者，接受ETV0.5mg/日治疗ETV抗病毒治疗2年后，患者弹性超声硬度值均得到显著改善JiDong,etal.63rdAASLDMeeting,Nov9-13,2012,Boston,USA.Poster368.逆转或缓解失代偿LiawYF,Raptopoulou-GigiM,CheinquerH,etal.Hepatology,2011,54(1):91-100.LiawYF,SheenIS,LeeCM,etal.Hepatology,2011,53(1):62-72.一项随机非盲研究1纳入195例CHB患者，ETV和ADV治疗后病毒抑制率分别为57%和20%一项双盲研究2纳入112例CHB患者，TDF单药，FTC/TDF和ETV治疗后，3组MELD中位评分和CTP评分下降2分及以上者的比例相同VIRGIL研究：

良好的病毒学应答可以延缓肝硬化患者疾病进展ZoutendijkR,ReijndersJGP,ZoulimF,etal.VirologicalresponsetoentecavirisassociatedwithabetterclinicaloutcomeinchronichepatitisBpatientswithcirrhosis[J].Gut,2013,62(5):760-765.VIRGIL研究：欧洲多中心、前瞻性队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者(代偿期n=89，失代偿期n=9)，中位随访时间20个月ETV治疗过程中，获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者(P=0.04)临床事件定义为：发生HCC、肝功能失代偿或死亡病毒学应答定义为：HBVDNA<80IU/mL累积临床事件发生率时间(周)病毒学应答无病毒学应答P=0.04HR0.22,95%CI0.05-0.99下降71%LAM长期治疗降低肝硬化/HCC发生率

但耐药的发生导致获益减少YuenMF,SetoWK,ChowDHF,etal.AntivirTher,2007,12(8):1295-1303.LAM长期治疗(中位治疗时间89.9个月)142例HBeAg阳性但无肝硬化患者，124例未治疗的HBeAg阳性患者作为对照组1LAM治疗组的肝硬化发生率显著低于对照组LAM治疗8年76.3%患者出现耐药，耐药患者获益减少对照组LAM耐药患者LAM未耐药患者台湾研究：

长期抗病毒治疗减少HCC发生率WuCY,LinJT,HoHJ,etal.AssociationofNucleos(t)ideAnalogueTherapywithReducedRiskofHepatocellularCarcinomainPatientswithChronicHepatitisB—aNationwideCohortStudy[J].Gastroenterology,20141997.1-2010.12回顾性研究纳入21595例CHB患者，接受核苷类药物抗病毒治疗至少90天，另21595例不抗病毒治疗的患者做为对照组结论：抗病毒治疗组7年HCC发生率显著降低（7.32%vs.22.7%，p<0,001）台湾C-TEAM研究：

ETV长期治疗降低肝硬化患者疾病进展风险SuTH,HuTH,LinCC,etal.ReductionofhepatocellularcarcinomainhepatitisB-relatedcirrhosispatientswithlong-termentecavirtherapy-AninterimreportofC-TEAMstudy[C].Hepatology.2013,58:301A-302A.2014AASLD台湾多中心研究，1123例接受ETV单药治疗肝硬化患者，503例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访3.6年，对照组平均随访6.8年ETV单药治疗3.6年显著改善肝硬化患者临床结局（p<0.001）日本研究：

ETV长期治疗可改善CHB患者临床结局HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.Hepatology,2013,58(1):98-107日本一项回顾性分析对472例ETV0.5mg治疗的CHB患者，平均随访3.2年后发现，与对照组（n=1143，不治疗）相比，ETV长期治疗可以显著改善慢乙肝患者临床结局香港研究：

ETV降低肝硬化患者临床事件发生率WongGLH,ChanHLY,MakCWH,etal.EntecavirtreatmentreduceshepaticeventsanddeathsinchronichepatitisBpatientswithlivercirrhosis[J].Hepatology,2013,58(5):1537-1547.