科研设计课件

定义科研医学科研医学科研设计目的:医学科研设计主要是为了保证科研结果符合四性:有用性/独创性/可重复性/经济性类型步骤收集，明确主攻方具体规定收料（数据）的基本轮廓及拟用的统计分析方法和表达方科研的性决要夺得科学王冠的明珠就要有一个明确的性的选关系到科研工作方向正确与否，成果可及与否，水平高关键性的决线结果的分析与科学创新1、原始创新:基本概念的建立与突破;新方法的建立/2、次级创新:1234可行1 研究组成结2 研究的条件与基3 技术与方效益社会效益需要顶天立 不要当“波斯猫提出问题—初始 思想火火花到哪里去捕、差异是提出问题、形成意念的生长点，要珍惜，不可轻易丢前人观察结果和经验相互，出现不查阅文献，建立科学建立科学假说是选题的和科学假说具有两个明显特科学的假说要符合4条基本建立和运用科学假说，注意如下几点是有益要抓住那些已知的理论解释不了的事实和现象要重视科学探索“机遇要进行理论思维，注意培养和锻炼自己的判断力和想象力，要养成对一切科学解释的现象进行思考的不要抱住已经证明无用的假说不放，一定要实践的呼选择可行的实验，验证假围绕假说的内容选择实组织和安排实验，即处理因素、受实对象和效应指力求用简便和指标，证实较高的假说内容。有4种情况高水平假说+高精尖→高水高水平假说+一般→高水低水平假说+高精尖→一般水低水平假说+一般→低水力求构思合理，争取构思巧选择切合实际的立题（命题）—立出具体的题立题要求以下几例如,D动名词结尾：用以表达研究题目的性质、特点，如实验研究，报告从国家题目选从临床实践中难以解释，产生“初始意念”，解决问题的“灵感”己判断所问题有多大的科研价值？回答可否作为科研课题从文献的空白点选从原有课题延伸中选在原有工作的基础上发现新问题,查阅相关文献,从广度和深度上进一步延伸,从学科交叉的边缘地带选学科交叉的边缘地带存在大量的“”地,有待探索和开研究性实验研究性实验观察性用各种实验对一定对象进行观察，在观察对象上搜取处理因素的影资料分既不需要现象，也不需要的实验条件，主要是资料的完国家级国际基金主要内题目\\题目::词:立论依研究意义:说明课题依据,必然性;说明选定课题的科学意义和可能产生的国内外研究现状:说明同类研究在国内外的研究现状及水平,有哪些问题已经解决,哪些问题尚未解决,用以说明本课题处的起点和水平研究方研究目标, 研究内容:要客观具体地写出用何种\技术\方法来研究哪些内 同样需要用较短的篇幅来说明方案的基本情况，避免描述过多的细枝末节，体现实验设计中的三大要素及五大原则 法；需的仪器设备、试剂、材料和实验动物是否保障；项目涉及单位组项目的创新之年度研究计划及预期研究结预期研究结果：研究基础与工作期已的与本项目有关的主要论著和获得学术情况及在本项目中承经费注意事应要求语法和标点符号的正确应用基本手续必须完备填准项目类别、申报的学科名称及代2、3、如何撰写第二讲一、（一）文献搜集的原1234（二）文献搜集的方1234、实际和交（三）文献搜集的技123、应利用文献的年度索引累积或卷累积索二、（一）卡（二）读书笔（三）读书心三、（一）按学科分（二）四、医学（一）医学类1全文包括题目、作者单位、前言、材料和方法、结果及主要数据、全文300-5002、不是全文的，但也有其独立性3一篇完整的组成部分，不能脱离全文着重介绍的重点内容（二）医学的内对不同内容的原文，的侧重也不同撰写医 应以第三人称叙述，一般不分段和节（三）医 的格式与写作特1题位名称、作者名称、期刊名称、年、期、起迄页数2、部概述性要求高度概括，鲜明，重点突出引言式常用于卡片或笔记节录式作为医学笔记使用，或写综述时参考综合式每篇新内容分别摘录，然后进行归纳综合，围绕同一，形成一定的逻辑3开门见山，点出论点，引出主要内容五、译文是报导国外先进科学技术的一类d.翻译包括原文中列出的目的、方法、结果和分类——翻译全文和翻译：细摘、简摘、精摘、编摘译文常见的几个问选题：掌握“五性”原则——时间性、实用性、性、新颖性和专业性。例□□□结核病与／BullF…//chest.六、综1、文献综（１）也不是简单地罗列一批文献，而是将许多有关联的文献分析对比，加以评论。又能最快地获得一个专题的较全面的。进展”，“PhysiologicalReviews”，“ImmunologicalReviews”等。IndexMedicus２、文献综述的内容与形问题则指明问题的症结所在如系进展的介绍则说明收集文献的年限等等。主的文献内容或原文一定要注明出处：A. B.表年份。结束语：参考文 ３、文献综述的写作步（１）（２）（３）（４）（５）（６）４、写文献综述应注意的事所的文献应该亲自读过原著全文不可只根据即加更不可间接引 12第三讲二、1、种醋酸棉酚对不同动物的抗特666一 动物，也常被用于某些医学实验中，例如，果2、品不同品系 型千差万别，表型上参差不齐，不利于医学实同一品系 型相同，为动物实验提供了较理想的均一群（1）鼠：性缺乏胸腺，常用于肿瘤移植和免疫学的研SCID小鼠（严重联合免疫缺陷小鼠）：机能性B和T细胞介导的免疫性缺（a）scid小鼠的淋巴系统可经注射同源的淋巴、骨髓或胎肝细胞而重（b）scid小鼠也可用细胞而重或卵细胞中，置入假孕动物中，使之正常发育成为外源决定的遗传性状的子代动物并能遗传给子代，这种动物叫转动物(transgenicanimal)3、是动物一个重要的生物的选择要根据实验目的与要求以及不同动物的特点而定，一般用成年动4、5、健康状三、1、检2、适3、饲 温度光 声4、分组与标常用的动物标记 四、人类疾病的动物模第二章疾病模型包括动物、微生物、细胞以及数学模型第三章动物模型在设计时要遵循下列原则1、相似这是设计动物疾病模型的一个重要原则所的模型应尽可能近似于人类1、大白鼠性高血压→人类性高血压的理想模23AM.J.Pathol动物模型：小鸡最适宜做高脂血症的模型方法的改进：为了监定所的模型与人是否相似，需要进行一系列检查病变是否：2、可重复性和一致性3、适应性和可控4、确定性或可靠1、容易自发地出现某些相应病变动物，就不应加以选用2、动物有时也影响模型的确定性和可靠性，故应加以考5、可参阅文施新猷主编；医学动物实验方法，人民卫生（2），人类疾病的动物模型，第2辑，，人民卫生社（3）医学索引,(IndexMedicus)中的Diseasemodel，animal之下找五、实验动物疾病模型的评能准确地出人类疾病或病在多数容易管使用足够长，利于发病过程的研究与观适用于多种品系,在多种品系动物中能出验结论的正确性只是相对的，最终必须在身上得到验证。过程中一旦出现与人类疾思考第四 一、临床医学科研目（1）差异大，实验条件不易控临床研究涉及到医德与学问1、医德与学原世界医学大修订的赫尔辛基Ⅱ，就是有关此问题的指导性文件2、对比研究的原空白或安慰剂对照（blankorplacebo“安慰剂”是指一种对自然病情不产生任何影响的制剂作为对照（ 糖明显自愈趋势的疾病；（3）自然病程复杂多样，差异很大或短时间不治疗标准对照（standard实验对照（experimental指对照组给以除所研究的实验 外的其他伴随的因素以作对例用狗做胆总管结扎术研究胆道梗阻后引起的胆道的来源与机理问题，对照狗就必须给予同样术过程，只是不做结扎胆总管这一步骤，以排除手术相互对照（mutual历史对照（historical优点：（1）（2），省时过去的文献资料或医 缺乏可用的资， 早期，这样两组疗效的差别并不完全反应不同研究因素的差别，均衡原对比组之间的均衡性是保证对 得结果的准确、可靠的非常重要的原配对以免因过严而给挑选对照造成，甚至难以找到符合条件的对照分层配对比较是在单个中按一定的条件进行配比，分层则是先按对结果会有注意：关键是找准分层条件。分层不宜过细，以免实验随机化随机化是指抽样或分组时，样本来自同一总体，按机会均等的原则而抽复性（replication）原盲法（blindness）原研究因素（处理因素、、遗传、心理因素单因素、多因素及不同３、研究因素的经过阅读文献和开展预试验，研究就可找出使用研究因素的最适强度，并订出常规和制度，在正式试验中要加以，不允许轻易更动在设计中应将研究因素的使用 定得具体、细致，以化学药物为研究对象（受试对象规定明确的标准来选择病应根据国际疾病分类 性学术会议规定 标 慢性进程的判定标准以及定标准的证明。标准应尽量采用客观指标要有明确的选标准与排除标3、确定入选对象的人数，即样本显著性水平或称第一类（）错误出现的概率。一般水平定为０.０５或０.０１，要求的显著性水平越高，观察人数就越多第二类（）错误出现的概率。一般定为０.２、０.１或０.０５。１－检验水准检验效能1-容许误差或差值总体标准差σ或总体率4、研究对象的代表性和均5、选择研究对象时应注意的事效应和观察指选择指标应注意的条指标的客观性 与客观指2、指标的分指标的数 增强指标客观性的方规定指标观察的常第五讲试验的设计与评一、概床流行病学中的试验,侧重于对一种新的方法,包括症状、体征、化验协助临床的问题，是这些方法从过渡到临床推广以前的必不可二、试验评价的基本方法与步MD+T-D-T+D-MD+T-D-T+D-N—

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--图6—1试验评价模式N：受试人 Ne：受试对D+：患有某群 D-：未患某群 T-：检测结果数 2、方案主要的内涵包括受试人群（N）中根据研究要求，选出一定量的合格的受试对象（Ne）是D+或是D-，其都必须确凿无疑。即D+组要有金标准确诊其患有该病，D-组可以来自健康人，也可来自与本病无关的其他病种的在同一条件下进试。如标本可以长期保存不影响结果，则可在一定条件下将标本保存起来，在同一时期、同一条件下进试，以保证其可比性。力争用盲法进试与整理分析结果。按D+与D-及T+与T三、试验常用的评价指1、资料整表6-1评价数据统计—————————————————————————————————试 金标 ————————————————————————————————— —————————————————————————————————a：D+T+为真阳性（TP） 为假 d：D-T-为真特异度准确度=（a+d）/（a+b+c+d）患病率=（a+c）/（a+b+c+d）值=a/（a+b）值=d/（c+d）似然比实临床验证肌酸激酶（CK）心肌梗塞的意义。规定CK≤80IU为阳性，共检360例可疑急性心肌梗塞，其中230例为金标准确诊病例。结果见6-2表6- CK（≥80IU）急性心肌梗塞的结——————————————————————————————————— ———————————————————————————————————360———————————————————————————————————表6- 扩大病例数后测定结————————————————————————————————— ——————————————————————————————————————————————————————————————————表6- A、B两组各项指标的结——————————————————————————————————指 A B——————————————————————————————————--—————————————————————————————————可靠性（reliabiliy）、重复性（repeatability）或精密度（precision）是指一项试验值（predictivevalue）灵敏度和特异度是一项试验的特征，在决定是否采用某如获阳性结果，患某病的可能性是多少；若获结果，未患某病的可能性是怎样？这就是预各项指标的内涵与实用意（Sen敏感度=1-假率，两者有互补关系。准确度（accuracy）是总检测例数中试验真阳性与真之和所占的百分率。真阳性与真都是金标准与该试验结果相一致的部分。故又称粗符合率（crudeagreementrate）连续性计量资料的分界值（cutoffvalue）及其对敏感度、特异度的影响：表6- 试验的敏感性和特异性之间的关———————————————————————————————————口服葡萄糖200g2h的血糖水平——————————————————————————————————————————————————————————————————————受试者工作特性曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve，ROC曲）根据敏感度=1-假率，特异度=1-假阳性率，两者有互补关系的原理。用ROC曲线可用来比较两种或两种以上试验的临床实用价值以帮助医师作出提高方法中的敏感度与特异度的简便方法——联合试验方平行试验（paralleltests）：同时做几种目的相同的试验，只要有一个试验阳性，就可以患有某种疾病，可提高敏感度。表6- IPG和125I腿部扫描平行组合与静脉造影术腿部深部静脉栓塞的比——————————————————————————————————— ———————————————————————————————————IPG和125I扫 两者之一 IPG和125I扫描两者均 共 敏感度 特异度系列试验（serialtests）：相继做几个目的相同的试验，必须几个试验全都阳性时方可患有某病。表6- 系列试验：心肌梗塞的酶学酶试 敏感度 特异度 种试验费用昂贵或具有一定时采用。采用系列试验，如何排列先后顺序，要结合专业知识全面考虑参照试验：在进行试验评估时，必须与金标准进行比较，但在实际中难如果有某种试验或几种试验平行，系列组合时与金标准经过严格的比较，Sen=[（a+b）×Speb]/[N（Spe1）+（a+c）]Spe=[（c+d）×Sen-c]/[N×Sen-（a+c）]预告值+PV：-PV：预告+PV是该试验结果阳性的全部病例中，真阳性所占比例[a/（a+b）]。也就是当试验结果阳性时，可据此其患有该病的概率。-PV是该试验结果的全部病例中真所占的比例[d/（c+d）]。也就是当试验结果时，可据此其未患病的概率。当文献或其他医院得的PV时要结合本医院或本研究人群的患病+PV=（患病率×敏感度）/[患病率×敏感度+（1-特异度）×（1-患病率-PV=[特异度×（1）]/[特异度×（1）+（1）×患病临床医师在日常的工作中，应根据的症状、体征等临床表现，运用自己的专业知识与经验，提出的初步意见。在此基础上，再有的放矢做一些特殊检查，以求得到肯定或否定的确切根据。似然比（Likelihoodratio，LR），又称拟然（2）似然比（-LR）：是试验的假率[c/（a+c）]与真率（3）LR在临床工作中的应运用Bayes公式从验前概率计算验后概率即直接从验前概率与该项试验的LRBayes验后概率=（验前概率×似然比）/[（似然比-1）×验前概率验前概率为尚未得到该项试验结果前能确定的概率值验后概率则为得到该项试验结果后，通过Bayes公式计算出来的概率值。多重试验的连续检验：根据前一个步骤的验后概率又可用作后一步骤的验前概率的原理，随着工作的进展可连续多次地重复上述检验。用计算机多水平似然比在工作中的应用7、约登指数(Youden’sIndex,约登指数=灵敏度+特异度—=a/a+c+d/b+d—=1表6- 360例急性心肌梗塞病例CK试验多水平似然比计算结性心塞180-40-1-2可靠性的重复测定时产生差异的原因来源于测量方法不稳定，有误差（仪器的质量和的本质）来源于受试对象本身与不同之间机体情况的差异真实性与重复性之间并无并行不悖的关系真实性与重复性主要通过测量变异的大小来评价试验方法的可靠变异系数(CV)=符合率=真阳性+真/受试总人调整符合率Kappa=po-pc/1-pcpo=a+d/nPc={(a+b)(a+c)/n+(c+d)(b+d)/n]/nKappa值在0-1之间，Kappa值越高表示一致性程度越好。一般认为，Kappa值0.75-1之间为一致性高；0.4-0.74之间为一般；小于0.39四、性试验的评价提科学性：从研究方法上评价其真实性问题具体执行过程是否采用了盲法，防止检查者因素。优越性：以所研究的新方法与原有方法相比较+PV和-PVLR是对比中的重要指标。+LR越大，肯定的价值越大；-LR越小，否定实用及效率、效益、副作用、对的人的依从性等。简述试验中常用的评价指标及其内涵与适用意义试述性试验的评价提纲第六 一、临床防治研究概临床防治研究的重要给带来极大危害,因此，一种新的治疗或预防措施及药物，必须经过严格的临床验证，才能应用于临床药物试验的分对于新的药物进入临床试验，应按我国国家药品监督管理局有 进二、临床防治研究设———————————————————————————————————设计方案类 论证强———————————————————————————————————1.随机对照试验强2.半随机对照试验（Q-强3.中4.中5.非随机对照试验（non-中6.中———————————————————————————————————7.中弱———————————————————————————————————三、常用防治研究的设（一）随机对照试验（randomizedcontrolled设计模DT— DN——Ne——DDC—‖-DDN：Ne：C：—llD：试验结果阳性（治愈、发病、D：试验结 （未治愈、未发病、未试验结果表7- 随机对照试验结果分组 合 abcd N设计方案的特可以减少因素造成的偏倚注意事如治疗性研究选择确诊者为研究对象,预防性研究要排除亚临床、隐染与潜伏期者，应以易感者为研究对象本设计方案的适用范（二）半随机对照试验（quasi-设计模 T—‖--DD(三)非随机对照试验（non—RCT）1、设计模N—Ne-

DT- DDDD-DD本设计方案与RCT性身前后对照试验（self-before-after设计模DDDDDN—Ne—T1— —‖—T2— D ★计数资料用X2计量资料用配对t实例（见治疗性研究优点：排除差异，可比性好，病例样本少，不必分N－Ne－R

－T2－‖－ －‖－T1－‖－ 结果TDDDDabDabcdDcd样本指向→a=D1+D1证强度，每例都接受两种治疗方法，可以确切评价每一例对不同治疗方（六）序贯试验（sequential适用本法的基本条适用于单指标或能够多个指标综单个指标的试获得结果的速度最好能快于新加入试验的速（即一个结果明确后2、主要优 3、主要缺 究，实施中有4、设计方案的类型与基本四、防治研究设计中1234、效果评定标准：从科学性、客观性与可行性面确定合适的指578、人道主义原则，的依从五、临床防治研究的评1、纳入研究的受试对象是否合适，有无金标准，代表性如32，t56789、实用价值包括费用、药品供应，治疗措施的复杂程度以及的依从性一、概1、预后是指临床医师对患者所患疾病发展为不同结局（痊愈、缓解、复发、、伤残、并发症、等）所作的。2预后评价是对某一在接受某种致病因素或患有某种疾病后其可能发生4二、基本概（一）疾病自然史（naturalhistoryof生物学反应期（biologicreactiveduration）以微生物为病原的或性疾病为例来进行说明。临床前期（preclinical临床期（clinicalduration）4、结局 指疾病发展到最终的结果。一般分为痊愈、、病残（后遗症）等（二）预后因素（prognostic预后因素：是以已患病的或接受某种致病因素，有可能发病的潜在医院内（三）与群就某一来说其预后的差异是十分显著的。（机体基础素质差别，致病因素致病力强弱，接受的剂量大小，患者获得治疗的早晚与正确与否，以及经济的、预后研究必须有一定数量的患病为基础，进行群体研究，从群体现象中了解医师和最需要了解某一具体病例的预后如何，这就要将群体中所得到的数据转变为的各种预后发生的概率。三、基本方（一）设计方案（二）评价指1.（1）5年生存率（five-yearsurvivalrate）。从病程某时点开始，一般多以治疗结束时起算存活满5年的在全体观察中所占的百分率主要用于肿瘤等需较长5年存活率=存活5病死率（case-fatalityrate）。用于急。公式：病死率=因该病人数/观察总病例数反应率（responserate）公式：反应率=经“干预”后出现改善的人数/全体受“干预”的总病例数缓解率（remissionrate）。用于对症处理的效果分析。复发率（recurrencerate）公式：复发率=复发人数/观察总病例数生存分析（survival对急可用病死率、治愈率等指标来表达，对某些慢如肿瘤、冠心病等则（1）n年存活率（nPo）=随访满几年存活病例数/随访满n年病例总数n年生存率是以n（2）表ife-计算原理和方法：它是应用定群表法的基本原理，先求出在治疗后经 SnPo=nPo[q/(P×N)+

/(P×N)+···

/(

×N1 1 1

1 1 1

1n-

1n-

1n-式中SnPo为n年生存率nPo的标准误：nqx=1-nPx如1q011P01q111P1，余Cox当有多个预后因素时，生存分析常用Coxlogistic当有多个预后因素时，生存分析也可用logistic模型某一时期内四、预后估计研究的评（一）研究对象的选择是否研究对象的是否有金标准（二）所研究的预后因素是否明（三）评价指标是否合（四）样本量是否足（五）如何控制失题，失访率有多简在医学研究中所得到的结果往往偏离客观的真实性（validity）。由任何原实性，这就是每个医学研究者所必须把握的。一、医学实验中的误抽样误差(Samplingerror)。在选择受试对象和分组时，容易发生抽样误差。要条件误差(Cnditinalo在实验过程由于组间或组内不同间在实验条件上有所不同而引起的误差，称条件误差。严格控制实验条件，一方面，使非处理因素的干扰降至最低限度，另一方面，使实验组和对照组除选定的处理因素外，在其他方面条件完全相同，否则即可能发生误差。除施加处理因素的操作本身之外，如季节、时间、温度、光照、噪声、营养、惊扰、言语、心理状态等都可能引起条件误差。另外，顺序误差（sequence error）也算作条件误差之一选择偏倚(selectionbias模拟例子：设群中总Ａ病和Ｂ病者各为1000人，患Ａ病和Ｂ病的人群中各20%人群中患A病和 具有因素X的频有无XB疾 有Ｘ 无Ｘ 合 Ｘ频率度 虽不是该病的病因，但人于某因素后，却能出现与上述疾病相似的症状和体其结果是在这部分人中上述疾病的检出率为地提高了甚至还能得出这种复方雌激素与内膜癌的关联来说明这种偏倚。例３，无应答偏倚：无应答者是指研究对象中那些不回答研究工作所提信息偏倚（观察偏倚系指在收料阶段由于观察和检测方法上有缺陷使各比较组所获得的信息例１怀疑偏倚研究事先已经知道研究对象的史怀疑（她）们已患某种疾病，于是在作出或判定治疗效果时，上作出对研究有利的判例２怀疑偏倚：研究事前就知道研究对象的患病情况，这就可能影响影响他（她）例３回忆偏倚：系指各比较组回忆以前发生的事或历史，在准确性和完整例４临床资料遗漏偏倚：由于临床资料正常、、未测量或测量未作记在慢因研究中，当研究于某一因素与疾病之间的联系时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与因素密切相