药品GMP与检查培训教程

257/257药品GMP和检查培训教程目录前篇药品GMP和检查指南…………1介绍……………3第—章药品GMP的要紧原则……………………7导言、总论、术语………………7GMP理念和差不多要素…………12生产和质量治理规范…………34生产工艺的验证………………39受权人—作用、职能和培训……………………46第二章起始原料………………49原料药…………49药用辅料………………………55第三章专门条件药品…………66无菌药品………………………66生物制品………………………76临床试验用药物………………85草药……………93第四章检查……………………97制药企业的检查………………97药品流通渠道的检查…………105后篇药品GMP和检查培训模块……………………119介绍…………121药品CMP差不多原理……………123模块1．培训课程的介绍………123模块2.质量治理……………139模块3.清洁与卫生…………165模块4.验证…………………191模块5．投诉与收回…………214模块6．托付加工和托付检验………………238模块7．自检…………………251模块8．人员…………………268模块9．厂房…………………290模块10．设备…………………315模块11．物料…………………326模块12．文件…………………345模块13．无菌药品……………383模块14．原料药………………431药品GMP检查模块15．简介…………………454模块16．检查员的作用………462模块17．检查前的预备………471模块18．检查类型……………483模块19．检查的实施…………497测试题模块2………………………533模块3………………………536模块4………………………539模块5………………………540模块6………………………543模块7………………………546模块8………………………548模块9………………………551模块10………………………554模块11………………………556模块12………………………559模块13………………………562模块14………………………566前篇药品GMP和检查指南介绍自世界卫生组织(WHO)成立以来，药品质量一直是WHO关注的问题。WHO宪章第二条中要求建立全球标准。这被引作世界卫生组织的职能之一，即WHO进展、建立和推动食品、生物制品、药品和类似产品的国际标准。每个政府在其卫生预算总额中分配固定比例给药品。这比率在进展中国家占的较大，可能超过40％。假如不能保证药品作为优先考虑的卫生需求同时假如药品的质量、安全性和有效性达不到可同意的标准，那么显然会损害卫生服务工作。进展中国家作了大量的行政和技术上的努力，确保患者获得优质、有效的药物。各国建立一个可靠的药品监督治理体系关于实现卫生目标至关重要。1978年，在AIma—Ata召开的国际初级卫生保健大会提出，提供优质的差不多药物是卫生保健的先决条件之一。1985年在奈洛比召开的药品合理使用专家会议也提出了类似的观点。1986年5月世界卫生大会通过了WHO药物政策修订版，认为保证药品安全性和质量有效，应建立国家药品立法和监管系统机制。世界卫生大会接着关注药品的质量、安全性和有效性，特不是那些进口到进展中国家或者在进展中国家生产的产品和原料药。近年来，假药渗入到某些市场，形势令人不安。自WHO建立以来，世界卫生大会通过了许多决议，要求WHO进展国际标准、提供建议和指导，保证不管是国家或国际范围内生产的或者交易的药物的质量。为响应这些决议，WHO药品制剂规格专家委员会就质量保证和质量操纵提供了大量建议。成立该委员会的最初目的是预备“国际药典”。即使大多数决议是在多年之前制定的，但至今仍然有效。只是，迄今，这些建议分不散落在各种WHO技术报告的附则中。这些建议涉及药品质量保证的各方面，但由于这些建议是分不公布的，在通过一段时刻后，专门难查找并将其作为一个完整的质量保证体系的补充部分。为方便获得这些信息，汇编了两卷附则。相关的药品质量保证的其它资料包括一些差不多在WHO文件中公布，汇编进附则中。这些信息不是依照最初公布的时刻进行排序，而是依照整个质量保证体系中的一系列行政指令和技术元素的逻辑关系进行编制。读者应注意，WHO往常公布的指南和其他文件的某些内容和参考文献差不多进行了修订。这些修订的内容也包括在概述中。WHO于1997年公布了《药品质量保证：指南和相关资料的概述》卷一。卷一收载了国家药品治理、产品评估和注册、国际药典和相关活动、质量操纵实验室。药品的国际贸易其经营、假劣药、药品的差不多检验和技术人员培训等方面的相关内容。卷二包括了关于药品生产质量治理规范(GMP)和制药企业检查和药品流通渠道检查的指南。关于制药企业和国家而言，GMP是质量保证体系的重要组成部分。GMP还被作为WHO国际贸易中药品质量认证打算的技术标准。WHO在1967-1969年制定了第一版GMP，并于1975进行了修订。在80年代和90年代初期，一些国家和地区药品监管当局颁布或者修订了相关指南，这也反映了GMP的进展。此外，1988年，WHO扩展了其国际贸易中药品质量认证打算。这些进展变化要求WHO对现有的GMP指南进行修订。1989年-1990年，WHO对GMP指南进行了修订和扩展。1990年末，WHO药品制剂规格专家委员会通过了GMP指南修订版。1992年WHO公布了GMP指南修订版。指南中的第一部分陈述了GMP的理念和差不多要素；第二部分涉及生产和质量治理规范。这两部分内容共同组成了WHOGMP指南的“核心”，收载入第一章中。指南中的内容完全同其他国际公认的GMP内容一致。WHOGMP指南是建议性文本，各国需要依照具体条件进行采纳。只是，假如采纳了与WHOGMP不同的方法，应验证替代方法的等效性。1996年，WHO公布了生产工艺验证GMP指南。那个指南包含在核心GMP文本中，用于讲明和强调验证的概念，同时关心在进行验证打算时设定重点、选择方法。1997年WHO药品制剂规格专家委员会通过了关于制药企业“受权人”的作用和职责的解释性文本。GMP指南中对受权人的解释为负责成品批放行的人员。解释性文本用于关心那些希望加强自身质量保证体系的制药企业。核心WHOGMP指南，包括生产工艺验证和受权人的解释内容收载在第一章(药品GMP的要紧原则)中。1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列适用于各种专门条件的GMP原则。例如：第三部分第18节是关于原料药GMP的内容。这节内容以及药用辅料生产的GMP指南也收载入第二章中。1997年，WHO药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产的GMP指南。这两部分文本构成了现行起始物料GMP指南的框架。关于起始物料严格采纳全部的GMP要求通常是不现实的或者不必要的，上述文本概括了制药企业应该采纳的程序和规范，确保其生产方法、设施和操纵的运作和治理，以便起始物料的质量和纯度适用于成品。此外，某些专门类型药品需要一些没有写入核心GMP指南中的规范或者程序。例如：1992年版指南的第三部分第17节强调降低无菌药品中微生物、微粒和热源污染风险的所必需的附加内容。WHO相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP指南。WHO生物标准化专家委员会(1991年)和WHO药品制剂规格专家委员会均通过了生物制品GMP指南。传统药品一般采纳可再生的化学和物理技术进行生产和操纵。与传统药品不同，生物制品采纳生物材料和工艺，例如：细胞培养或者活体材料的提取。这些材料和工序具有内在的可变性，生物制品的副产品的范围和性质也同样是可变的。关于包括变态反应原(过敏原)、抗原、疫苗、激素、细胞活素、酶、人体全血和血浆衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、发酵产品和体外诊断试剂的这些产品以及由此生产的原料药应完全遵循生物制品GMP指南建议的全部生产步骤。核心GMP指南和“药物临床试验治理规范指南”(WHO技术报告系列，第850号，1995年，第97-137页)均增补了临床试验用药物的GMP指南。由于在临床进展的最初时期其特征可能还不完善，那个指南专门记述了临床试验用药物(这些产品通常不依照固定程序生产)与其他药品生产要求所不同的规范。草药GMP指南记述了草药的生产及其组分和特性可能出现的污染、损害和变化。草药的生产、质量操纵、程序和技术与传统药品有专门大差异。这四个针对无菌药品、生物制品、临床研究用药品和草药的专门指南收载在第三章(专门条件药品)中。检查同药品质量保证体系的其它要素；GMP、生产许可、产品注册等紧密相关。假如没有一个专业水准专门高的检查机构，不管是GMP依旧产品注册，都将不能有效的实施。此外，生产设施的检查关于WHO国际贸易中药品质量认证打算的执行十分重要。关于通过定期检查确认符合GMP条件的某种产品，该打算将出具证明。1992年WHO公布了《制药企业检查暂行指南》以及药品核心GMP指南。暂行指南用于促进WHO成员国检查规范的协调，同时专家委员会指出这对小国药品监督机构酌国家检查员将更具有价值。总而言之，检查药厂设施的目的在于不但要实施一般的GMP要求，而且要对特定药品的生产进行授权，一般是与注册相关。暂行指南多数情况下适用于第一种类型的检查，不管是在生产授权之前进行或是在定期、常规的基础上进行。进一步的药品检查是监测流通渠道中的药品质量，即从生产到运输到接收过程。近年来，假劣药品的渗入以及其他诸如药品稳定性和不正确治理和储存问题引起专门大危害。WHO药品制剂规格专家委员会第35号报告有关“药品流通渠道检查指南”也包括在本卷中，并为各国药品监督治理当局提高了详细的关于流通渠道检查的建议。第四章(检查)收载了药厂检查暂行指南和流通渠道检查暂行指南。近年来，随着全球广泛采纳IS09000质量治理和质量体系系列标准，出现了如此一种趋势，即一些成员国中非商业性机构像认证机构、检验所和相关机构将质量体系原则引入他们内部工作中。相同的原则也开始引入到政府的药品检查机构和政府药品检验所中。WHO药品制剂规格专家委员会最近建议末来该领域的指南应增加在药品检查实践中引入质量体系原则的内容。近期将制定其他指南，包括药品上市授权(也确实是产品许可或者注册)前的生产和质量操纵设施的检查。希望WHO公布进一步的GMP指南。WHO正在考虑修订无菌药品和原料药GMP指南内容(药品GMP指南第三部分第17、18节)。第一章药品GMP的要紧原则导言、总论、术语药品GMP理念和差不多要素生产和质量操纵规范生产工艺的验证受权人—作用、职能和培训导言、总论、术语导言世界卫生组织(WHO)的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会(大会决议WHA20.34)的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量治理规范草案”为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。1968年，WHO药品标准专家委员会对该草案的修正案进行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件公布；修改后的WHOGMP于1971年作为第二版国际药典的附录再次颁布。1969年，世界卫生大会(WHA)在大会决议(WHA22.50)中推举第一版"WHO国际贸易药品质量认证体制”(下称“认证体制”)时，GMP作为“认证体制”的一部分得到了大会的认可。1975年，修正后的“认证体制”和GMP同时得到了大会的批准(WHA28.65)。自此，“认证体制”被扩充至包括下述内容的认证：一人用食源性动物所用药品；一进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药；一证明药品安全性和有效性的资料(1988年WHA41.18决议)。然而，自1975年以来WHO的GMP一直没有得到修改。近几年来，GMP领域取得了专门大的进展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要GMP文件(包括GMP修订版)，诸如：一1983年英国出版的药品GMP指南(已被1992年的欧共体GMP指南取代)一1985年法国颁布的GMP规范(己被1992年的欧共体GMP指南取代)一1988年东南亚国家联盟颁布的第二版ASEANGMP指南一1992年颁布的欧共体GMP指南一1992年PIC颁布的GMP指南近年来，还出现了一些新型的GMP指南：如化学原料药的GMP细则(1987年PIC颁布的细则以及各国的GMP文件等)。另一重要进展，则是出现了国际标准化组织(ISO)颁布的标准，如IS09000—9004系列质量体系标准。所有这些进展同“认证体制”扩充、修正打算一道迫切要求对WHO的GMP进行修订。修订后的WHOGMP分为三个部分：第一部分“制药工业的质量治理：GMP理念和差不多要素”，它概述了质量保证的一般概念和GMP的要紧组成部分或子系统，这是企业最高治理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。第二部分：生产和质量操纵规范，它分不向生产和质量治理人员阐述贯彻质量保证的一般指导原则。第三部分：包括两个补充指南。但这一部分是开放性的，WHO今后将制订更多如此的指南，如生物制品指南，临床试验用品指南，验证指南等。WHOGMP与上述欧共体及PICGMP要求完全一致。总论许可生产的药品应由持有相应许可证的制药企业生产。制药企业的生产活动一般应同意国家药品主管机构的定期检查。本指南可作为评估GMP状况的标准，而GMP状况评估是国际贸易中药品质量“认证体制”的组成部分之一。也可作为对生产设施进行检查的依据。此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量治理人员的培训教材。本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验、用药物的制备。下述规范可视为一般性指导原则，可作适当调整以满足专门需要，但所用本GMP指南之外的方法对质量保证的有效性应通过验证。本指南的第一、二两部分并不论述原料药的生产，原料药生产的专门要求将在第三部分第18节讨论。总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产人员的人身安全问题。然而，制药企业必须确保生产人员的安全。企业应尽可能使用WHO指定的药品的非专有名称或其它的指定药品名称。术语下述定义只适用于本GMP指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。活性原料药系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。气闸系指设置于两个或数个房间之间(如不同洁净级不的房间之间)的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行操纵。气闸可分不设计成人用和物用气闸。授权人系指负责批准发放药品上市的人员。在某些国家，必须由生产部门的受权人签署成品的批文档，再由QC部门的受权人签署批检验结果后，批成品方可发放上市。批次系指通过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品能够作为一批。必要时可将一个批分成若干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。批号数字和／或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。批号编制系统详细讲明如何编制批号的标准操作规程(SOP)。批记录与一批待包装产品或成品生产(Manufacture)有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情况以及与产品质量有关的环境条件。待包装产品尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的产品。校验系指在规定条件下确定某一计量(特不是称重)、记录、操纵仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应已知标准值之间关系的一整套作业活动。计量结果的合格限度应予明确。洁净区指环境中的尘粒和微生物污染必须加以操纵的区域，洁净区的建筑和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。一次交货生产企业依照某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。关键工艺可能造成药品质量变化的生产工艺过程。交叉污染生产过程中原料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。成品药品所有生产时期(包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业)均已完成的药品。中间操纵为确保产品符合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调节。环境或设备操纵亦可视为中间操纵的一部分。中间产品部分加工的产品，通过一些生产工序后方可成为待包装产品。大容量注射剂药液容量不低于100毫升的灭菌注射剂。制造（Manufacture）包括物料和产品的采购，生产、质量操纵、发放、贮存和成品的发运及有关操纵作业在内的所有作业的总称。制药企业药品生产全过程中至少进行其中一个步骤的企业。上市许可（产品许可证、注册证）国家药品监督治理部门发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和货架寿命。工艺规程阐述生产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和操纵方法以及注意事项的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间操纵。基准记录用以记录批生产情况的一份或一套基准文件(即空白批记录)。包装待包装产品成为成品前必需通过的所有作业，包括填充和贴签。无菌灌装一般不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中(而不是最终包装容器中)的产品。包装材料系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括用于集团装运的外包装材料。按是否将直接同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。药品任何人用药或人用食源性动物的兽用药物制剂或进出口国家有关法规所管辖成品药物制剂的原料药。生产加工指令见工艺规程生产加工（Production）药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。质量保证见第13页。质量操纵见第15页。待验等待合格、不合格或返工处理决定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。物料平衡对产品或物料的理论产量或用量与实际产量或用量之间所进行的比较，并适当考虑可同意的正常偏差。回收/混合（Recoveryorblending)在指定生产时期，将往常生产的数批合格产品(或重新蒸馏的溶剂及类似产品)的一部分或全部加至另一批中。返工在指定生产时期，将一批不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之通过—次或多次作业后成为合格产品。退回的产品退回给制药企业的成品药品。标准详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。标准用作质量评价的依据。标准操作规程（SOP）经批准的用以指示作业的书面规程，一份SOP不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性(如设备的操作、维护、清洗、验证，厂房的清洁，环境操纵，取样和检查)。某些SOPs可用作产品基准记录和批生产记录的补充。起始原料药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。系统由相互作用的活动和技术结合而成的处于受控状态的有机整体。验证证明任何程序／方法、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件治理的一系列活动。药品GMP理念和差不多要素1．质量保证(QA)2．GMP3．质量操纵(QC)4．清洁卫生5．验证工艺验证6．投诉7．产品收回8．托付加工和检验概述托付方被托付方合同9．自检和质量审计自检项目自检小组自检频率自检报告整改措施质量审计对供应商的审计10．人员概述关键人员培训人员卫生11．厂房概述辅助区仓储区称量区生产区质量操纵区12．设备13．物料概述原料包装材料中间产品和待包装产品成品不合格物料和回收处理的物料收回的产品退回的产品试剂和培养基标准品／对比品废弃物料其它物料14．文件概述必要的文件一般而言，制药工业的质量治理能够定义为确定并实施企业质量方针的治理职能，质量方针是由企业最高治理层正式公布并批准实施的企业质量总目标。质量治理的差不多要素为：●合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源；●高度确保产品(或服务)能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。在一个组织内，质量保证可作为一种治理工具；在贸易时，质量保证也可为供应商树立良好的信誉。分不从药品生产和供应的角度来看，质量治理可能会有不同的含义。质量系统一词专门少使用，而质量保证通常却包括诸如组织机构、规程和工艺过程。质量保证、GMP和质量操纵是质量治理中三个互有联系的方面，下面将一一加以叙述，目的旨在强调其相互关系及其对药品生产和质量操纵的重要意义。1．质量保证1．1原则“质量保证”是一个广义的概念，包括阻碍产品质量的所有个不或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有打算与活动的总和。因此，质量保证包含GMP以及GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。1．2药品生产质量保证系统应确保：a)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规(如GLP和GCP)的要求：b)以书面形式详细地阐明生产和操纵活动，并符合GMP的要求；c)以书面形式明确治理职责；d)制订系统的打算，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误：e)对原料、中间产品和待包装产品实行必要的操纵和治理，包括其它中间操纵、校验和验证；f)按既定规程正确地加工处理和检查成品药品；g)未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、操纵和发放的法定要求组织生产、操纵前，该产品不得发放上市。h)有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；i)已制订自检和／或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性。1．3制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。达到这一质量目标是最高治理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括GMP及质量操纵在内的综合性质量保证系统。制药企业应以书面形式对质量保证系统明确加以讲明，并对其有效性加以监督。质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。2．药品生产质量治理规范(GMP)GMP是质量保证的一部分，GMP旨在确保企业连续一致地进行药品的生产和操纵以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证的要求。GMP的要紧目的是为了降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险，它差不多分为两大类：交叉污染(特不是由意料之外的污染物所引起的交叉污染)和药品容器上贴错标签而造成的混淆。GMP要求：a)所有工艺方法都已明确，依照历史经验所进行的系统检查表明系统能够连续一致地生产出符合既定质量标准的药品：b)关键生产工艺及其重大变更都通过验证；c)所有必要的资源都已配备，包括：●具有适当资质并经培训的人员：●具有足够的厂房和场地；●合适的设备和维修服务；●正确的物料、容器和标签；●通过批准的规程和操作方法：●合适的贮存和运输：●生产治理部门配有足够的人员、实验室和设备用于生产过程操纵；d)使用清晰准确的语言书写相关设备的作业指令和规程；e)操作人员通过培训，能够正确按照规程作业：f)生产全过程差不多记录(手工或仪器记录)，表明既定规程和操作方法所要求的所有措施均己施行、产品数量和质量都符合预期要求、出现的所有重大偏差都已全面记录和调查；g)药品的生产、发放记录已妥善保存，查阅方便，可追溯每一批产品的生产全过程：h)产品的贮运得当，能够将阻碍质量的危险降至最低限度：i)已建立完整的体系，可收回任一批已发放上市的产品；j)对上市药品的所有投诉均经审查，导致质量缺陷的缘故都经调查，并实施改进及预防措施。3．质量操纵3．1质量操纵是GMP的一部分。它包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的发放程序等，质量操纵旨在确保所有物料或产品只有经认定其质量符合要求后方可发放使用或发放上市。质量操纵不仅仅局限于实验室内的检验，它还涉及阻碍产品质量的所有决定。3．2每一制药企业都应建立质量操纵部门，质量操纵必须独立于生产。质量操纵部门应独立于其它任何部门，其负责人应具有适当的素养和经验，并有权管辖一个或数个实验室。质量操纵部门应配备足够的资源，确保所有质量操纵能够有效、可靠地得以完成。质量操纵的差不多要求如下：a)必须配备足够的设施、通过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合GMP的要求而进行环境监测：b)必须由质量操纵部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；c)检验方法必须通过验证；d)必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查和检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并通过调查：e)成品药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当容器中，并正确标示；f)原料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并予记录；产品的质量评价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估：g)未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品均不得发放上市。某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人与质量操纵受权人的共同职责；h)原料和产品必须留有足够的样品，以便进行必要的检查；产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器特不庞大。3．3总的来讲，质量操纵部门的职责还包括：如制订、验证和实施所有质量操纵规程，评价、保存对比品／标准品，确保原料和产品容器上的标示正确无误，监测原料药和产品的稳定性；参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。所有这些活动都应按照既定的书面规程进行：必要时，应记录归档。3．4成品的质量评价应包括所有有关因素：生产条件、中间操纵检测结果，生产（包括包装)文件，成品质量与相应标准的相符性，以及对成品最终包装的检查。3．5质量操纵人员有权进入生产区进行取样或必要的调查。4．清洁与卫生4．1药品生产有关的各个方面均应有高水平的清洁卫生，包括人员、厂房、设备和仪器、生产性物料和容器、清洁剂、消毒剂以及可能对产品造成污染的任何物品。应制订、实施全面的综合性清洁卫生打算，以消灭潜在的污染源。(卫生见第10项“人员”：清洁见第11项“厂房”)。5．验证5．1验证是GMP的差不多组成部分，应按照预定方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。应在验证的基础上确立生产工艺和规程／方法并定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。应特不注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。工艺验证5．2关键工艺应该进行前验证或回忆性验证。5．3采纳新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够持续稳定地生产出符合质量要求的产品。5．4生产工艺的重大变化(包括可能阻碍产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须通过验证。6。投诉6．1原则所有投诉以及关于产品潜在质量问题的其它信息都应依照书面规程详细地进行检查。6．2应明确规定专人以及辅助人员负责处理质量投诉并决定采取相应措施。假如此人不是受权人，则关于投诉、调查或产品收回的有关情况应及时传达受权人。6．3应有书面规程，阐明发生质量投诉时如何采取措施，包括出现产品质量投诉时考虑从市场收回产品的必要性。6．4所有产品质量投诉都应记录归档，包括所有原始的详细情况，并进行完全的调查。质量操纵负责人一般应参与这类问题的调查处理。6．5如发觉或怀疑某一批产品存有质量问题，则应考虑是否需要检查其它批产品，以查明其是否受到阻碍，特不是对含有因质量问题而返工处理的产品的批应进行调查。6．6对投诉进行调查评估后，必要时，应采取适当的措施，包括从市场收回有关产品。6．7对投诉做出的所有决定和措施都应予以记录，并在记录中注明相关批记录的号码和名称。6．8应定期检查投诉记录，以便及时发觉需引起注意的某一专门问题或重复出现的问题，或据此考虑从市场收回有关产品。6．9假如因出现重大生产偏差、产品变质或其它严峻质量问题而考虑采取措施，则应及时向药品监督治理部门报告。7．产品收回7．1原则应建立据以能迅速有效地从市场收回存有问题或怀疑存有问题的有关产品的系统。7．2应指定专人负责产品的收回及其协调工作，同时应依照情况的紧急程度配备足够数量的人员参与其中。该位负责人一般应独立于营销部门；如此人不是受权人，则后者应能够及时获悉有关药品的收回处理情况。7．3应制订书面的药品收回处理规程，并定期检查、修订。应迅速地进行药品的收回处理，并至少传达至医院或药房这一层次。7．4如因质量问题或怀疑存有质量问题而打算从市场收回某药品，则应及时通知该药品所有上市国家的主管部门。7．5负责药品收回的人员应能迅速查阅到药品的发放记录，药品发放记录应含有关于批发商和直销客户(关于出口产品，发放记录还应包括收到有关药品将之作为临床试验样品和医用样品的直销客户)的足够资料，以使有关人员能够有效地进行药品的收回工作。7．6药品的收回情况应记录在案；并有最终的药品收回处理报告，包括产品发放量和收回量之间的数额平衡计算。7．7应不断评价药品收回系列活动的有效性。7．8应有指令明确规定，被收回的药品在等待最终处置决定时应隔离贮存在安全的区域内。8托付加工和托付检验8．1原则为幸免误解而造成产品、工作或检验质量问题，托付加工或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控。托付双方之间必须有书面合同，明确规定各方的职责。合同必须讲明受权人在批准发放每一批产品或者发放检验合格证书时如何履行其全部职责。概述8．2托付生产与检验的所有协议(包括在技术或其它方面所作的变更)均应符合有关产品许可证的要求。8．3应有书面合同，阐明双方的生产加工和／或检验事宜以及与此有关的技术协议8．4合同应准许托付方对被托付方的生产设施进行检查。8．5托付检验时，应由受权人负责审批产品的发放上市。托付方8．6托付方负责评估被托付方是否具有足够的能力承接被托付的生产加工和检验并确保其严格按照本指南的GMP原则执行。8．7托付方应向被托付方提供所有必要的资料，以便被托付方能够按产品许可证和其它法定要求准确无误地执行合同。托付方应让被托付方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害被托付方的厂房、设备、人员及其他物料或产品的有关问题。8．8托付方应确保被托付方所发放的产品和物料符合相应的质量标准，或者该产品己由受权人批准发放。被托付方8．9被托付方必须具备足够的厂房、没备、知识和经验以及称职的工作人员，以能充分执行托付方所托付的工作。只有持有生产许可证的企业方可承接托付加工业务。8．10被托付方在未经托付方事先进行评价和同意前，不得将所托付业务中的任何工作转让给第三方。被托付方与第三方之间的协议应确保第三方能够得到与被托付方同样的生产、检验技术资料。8．11被托付方不应从事对所托付加工或检验的产品质量可能会产生不利阻碍的活动。合同8.12托付方与被托付方之间应签订合同，明确规定各自的生产和操纵职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验和GMP知识的主管人员拟订。托付生产及检验的协议必须符合产品许可证的要求并经双方同意。8．13合同应详细规定受权人批准每批药品的方式，以确保每批产品都已按照产品许可证的要求进行生产和检查。8．14合同应阐明何方负责物料的采购、检验和批准使用以及生产和质量操纵(包括中间操纵)：同时也应明确何方负责取样和检验。在托付检验的情况下，合同应阐明被托付方是否在托付方的厂房取样。8．15生产、检验和销售记录及留样应由托付方保存：或由被托付方保存，但托付方能够随时调阅或检查。托付方应能查阅出现投诉或疑有质量缺陷时的所有产品质量评价记录，并在托付方的“质量缺陷处理规程”或“产品收回处理规程”中作出明确的详细规定。8．16合同应阐明不合格原料、中间产品、待包装产品和成品的处理方法；合同应规定在托付检验表明被检产品不合标准时的有关信息如何进行传输或处理。9．自检与质量审核9．1原则自检的目的是为了评估企业在生产和质量操纵的各个方面是否符合GMP的要求。自检方案的制订应确保发觉GMP实施的任何不足之处，并建议必要的整改措施。应定期进行自检，也可在出现专门情况时(如从市场收回产品时或重复多次出现产品不合格或者药品主管部门将进行检查时)进行自检。自检小组应由能够对GMP执行情况做出客观评价的人员组成，自检小组所建议的整改措施应予执行。自检情况应记录归档，并应制订有效的纠偏及监督执行打算。自检项目9．2应制订书面的自检规程，阐明统一的差不多标准。自检规程能够GMP的要求为基础，但至少应涵盖下述内容：(a)人员：(b)厂房，包括工作人员使用的设施；(c)厂房和设备的维护：(d)原料和成品的贮存；(e)设备；(f)生产及其过程操纵；(g)质量操纵；(h)文件；(i)清洁卫生：(j)验证和再验证打算；(k)仪器或计量器具的校验；(l)药品的收回：(m)投诉治理；(n)标签的操纵：(o)前次自检以及整改结果。自检小组9．3最高治理层应从当地熟悉GMP的专家中选定有关人员组成—个自检小组，小组成员可来自于企业内部，也可来自于企业外部。自检频次9．4自检频次可据企业自身要求而定。自检报告9．5自检完成后，应撰写自检报告，内容应包括：(a)自检结果：(b)评价和结论；(c)建议的整改措施。跟踪实施9．6企业治理层对自检报告及必要的纠偏措施应作出评价。质量审核9．7自检的同时，补充进行质量审核可能更为有益。质量审核系指为改进质量系统而对其进行的全部或部分的检查和评价。质量审核通常由外界的或独立的专家负责，或由企业最高治理层指定的小组负责。企业也可对供应商和被托付方进行质量审核(见托付加工与检验)。对供应商的质量审计9．8质量操纵部门有责任会同其它有关部门共同批准能够可靠地供给符合标准的原料和包装材料的供应商。9．9在供应商得到批准并与之建立正式的供求关系前，应对供应商进行评估，评估内容包括该供应商的历史及其所供应物料的性质。如需要进行质量审计，应查明供应商是否具有足够的能力符合有关原料药的GMP标准(见第二章)。10．人员10．1原则良好质量体系的建立和维持以及药品和原料药的正确生产与操纵都取决于人。因此，应配备足够数量的具有适当资质的人员承担企业的工作职责。每一人员的职责都应以书面形式明确规定，并确保有关人员理解无误。所有人员都应熟悉与之相关的GMP原则。概述10．2企业应配备足够数量的具有必要素养和实践经验的工作人员。每一人员所承担的职责不应过多，以免阻碍工作质量。10．3企业应用组织机构图明确表明其组织机构。所有负责人员应书面的工作职责，并拥有相应的权力，其责权可授予具有相当资质的副职。GMP实施人员的责任不得有空缺或未予讲明的重叠。10．4所有人员均应了解与之有关的GMP原则，并应同意初级培训和接着培训，培训内容应包括相应的卫生规程；应激励所有人员尽全力树立并保持高质量标准。10．5应采取必要的措施防止未经批准人员进入生产区、仓储区和质量操纵区，这些区域不得用作非该区工作人员的通道。关键人员10．6关键人员包括生产部门经理、质量操纵部门经理和销售／发运部门经理以及受权人。一般地，关键职位应由全职人员担任。生产和质量操纵部门经理应相互独立。大型企业中，必要时可将有些工作职能可托付给代理人或部门，但责任不得托付。10．7负责监管药品生产和质量操纵的关键人员应具有国家法定要求的科学教育和实践经验，所受教育应包括下列学科的适当组合：(a)化学(分析化学或有机化学)或生物化学；(b)化学工程；(c)微生物学：(d)药学技术；(e)药理学和毒理学；(f)生理学；或(g)其它有关学科。他们还应具有足够的药品生产和质量保证实践经验；在此之前，他们首先应通过一个预备期；在这段时刻内，他们应在专职人员的指导下工作。这些关键人员所同意的科学教育以实际经验应使其能够应用科学原理并依照其在药品生产和在质量操纵中对所遇实际问题的理解，作出独立的专业推断。10．8一般而言，生产部门经理和质量操纵部门经理具有一些共同的质量责任。依照各国的法规要求，这些责任可能包括：a)书面规程和其它文件(包括修订版)的批准：b)生产环境的监控；c)工厂卫生：d)工艺验证和分析仪器的校验；e)培训，包括质量保证原则及事实上施；f)供应商的批准和监督；g)被托付方的批准和监督；h)物料和产品贮存条件的确定和监控；i)记录的保存：j)GMP执行状况的监控：k)为监控某些质量阻碍因素而进行的检查、调查和取样。10．9生产部门经理一般负有下述责任：a)确保产品依照书面规程进行生产和贮存而保证产品质量；b)批准生产作业方法(包括生产过程操纵)并确保严格执行；c)确保生产记录在送交质量操纵部门前由指定人员对其进行评审并签名：d)检查本部门、厂房和设备的维护情况；e)确保生产工艺的验证和操纵设备的校验都已实施并记录归档，有关报告可供查阅；f)确保本部门人员都差不多过必要的初级培训和接着培训，并依照实际需要对培训做出适当的调整。10．10质量操纵部门经理一般负有下述责任：a)审批原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品：b)评价批记录；c)确保所有必要的检验得以实施；d)批准取样方法、质量标准、检验方法和其它质量操纵规程；e)批准和监督由被托付方承担的托付检验：f)检查本部门、厂房和设备的维护情况；g)确保所需的验证(包括检验方法的验证)以及操纵设备的校正都已进行：h)确保本部门人员都差不多过必要的初级培训和接着培训，并依照实际需要对其做出适当的调整。质量操纵部门的其它职责见3．2。培训10．11企业应依照书面方案向所有需要进入生产区、质量操纵实验室的人员(包括技术、维护和清洁人员)以及可能阻碍产品质量的其它人员提供培训。10．12新聘人员除应同意关于GMP理论和实践的基础培训外，还应同意有关工作职责培训。还应对他们进行接着培训，且应定期评价实际培训效果。应有应经生产部门经理或质量操纵部门经理批准的培训方案。培训记录应予保存。10．13高污染风险区(如洁挣区或高活性、毒性、传染性、高致敏性物料加工区)的工作人员应同意专门的培训。10．14培训时，应对质量保证的概念以及有助于增进对其理解和执行的所有措施进行充分的讨论。10．15参观人员和未经培训的人员最好不要进入生产区和质量操纵区：不可幸免时，应预先将有关情况告诉他们，特不是有关个人卫生和穿戴防护服装的要求，并对其进行严密的监督。个人卫生10．16所有人员在聘前、聘间均应同意健康检查。灯检人员应定期同意视力检查。10．17所有人员都应进行个人卫生培训。生产有关人员都应遵守高标准的人员卫生要求。特不地，应告诫有关人员进入生产区前必须洗手，并张贴洗手的标志，有关人员均应遵照执行。10．18任何职员任何时候被发觉患有可能阻碍药品质量的疾病或体表创伤时，在经认定病情已不致阻碍药品质量前，不得从事原料、包装材料、中间产品和药品的加工处理。10．19应教育和鼓舞所有人员主动向上司报告可能阻碍产品质量的任何不良情况(与厂房、设备或人员有关的各种情况)。10．20操作人员应幸免裸手接触原料、内包装材料、中间产品或待包装产品。10．21为幸免污染产品，工作人员应穿戴与所事工作相适应的洁净工作服，包括头罩。穿戴过的服装，如町重复使用，应存放在专用密封容器中，直至进行适当的洗涤，必要时进行消毒或灭菌。10．22生产区、实验室、仓储区以及可能阻碍产品质量的其它区域内不得抽烟，饮、食、咀嚼食品，养花草，存放食品、饮料、烟器具和个人使用的药品。10．23进入生产区的所有人员，不管是临时工、正式工依旧外来人员(如合同商的雇员、外来参观人员、高级治理人员和检查员)均应按照有关个人卫生规程执行，包括穿戴工作服。11．厂房11．1原则厂房的选址、设计、建筑、改造和维护必须确保其适用于预定的生产作业。为幸免交叉污染、灰尘积聚以及出现可能阻碍产品质量的其它不良因素，厂房的布局和设计必须将产生差错的风险减少到最低限度，并利于清洁和维护。概述11．2结合考虑爱护生产的措施，厂房应处于能将物料或产品受到污染的风险降至最低限度的位置。11．3设计和建筑生产厂房时，应考虑便于清洁卫生。11．4厂房应予适当的维护，修理和维护不应对产品质量产生危害。厂房应按详细的书面规程进行清洁或必要的消毒。11．5厂房内应有适当的供电、照明、温度、湿度和通风，确保被生产／贮存药品的质量以及相关设备的性能不受直接或间接阻碍。11．6厂房的设计和配置应最大限度地防止昆虫或其，自动物的进入。辅助区11．7休息室和茶点室应与其它区域分开。11．8更衣室、衣服存放室和盥洗室应便于进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区或仓储区直接相连。11．9如有可能，维修间应与生产区隔开。假如维修用的备件和工具需存放在生产区内，则应将其存放在专门的房间或工具柜中。11．10动物房应与其他区域严格分开，并设有专门供动物用的进出口以及空气处理设施。仓储区11．11仓储区应有足够的空间，以便有序地存放各类物料和产品：原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品、待验产品、合格产品、不合格产品、退回的产品或收回的产品等。11．12仓储区的设计或改造应确保良好的仓储条件，特不应注意清洁和干燥，温度应保持在限度之内。如需专门贮存条件(如温、湿度)，则应予提供，并予检查和监测。11．13收发区应能爱护物料和产品，使之免受不良气候的阻碍。接收区的设计和配置应确保进料的外包装在进入仓储区前(如有必要)能够进行清洗。11．14假如使用单独的区域贮存待检物料(即物理隔离法)，则待检区应标上醒目的标记，而且只限受权人员能够出入。假如采纳其它方法替代物理隔离法，应确保其具有同等的安全性。11．15一般应有单独的原料取样区。假如在仓贮区取样，应采取措施防止污染或交叉污染。11．16不合格的、退回的或收回的物料或产品应隔离存放。11．17高活性物料、麻醉品或其它易滥用、易燃、易爆的危险性物品应存放在安全的区域内。11．18印刷包装材料是确保药品与相应标识保持一致的关键，因此，应特不注意这类物品的安全贮存。称重区(可属贮存区也可属生产区)11．19原料的称重以及为可能产量而进行的称重通常应在专门设计(如有防尘、捕尘设施)的单独的称重区内进行。生产区11．20为了将由交叉污染引起的严峻药品灾难风险降至最低程度，一些专门药品，如高致敏药物(青霉素类)或生物制剂(活性微生物制品)必须采纳专门的生产设施。一些其它药品，如某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物及非医药产品，不应使用同一生产设施。药品生产厂房一般不得用于杀虫剂和除草剂等工业毒性物品的生产：专门情况下，如采取特不防护措施并通过必要的验证，可作例外处理。11．21厂房应按生产工艺流程及相应洁净级不要求合理布局。11．22工作区和中间物料存贮区应有足够的空间，以可有序地存放设备和物料，最大限度地降低不同药品或其组份之间的混淆、并幸免交叉污染和遗漏或弄错生产或质量操纵步骤。11．23原料、内包装材料、中间产品或待包装产品所暴露环境的内表面(墙壁、地面、天棚)应平坦光滑，无裂缝、接缝严密、无颗粒性物质脱落，利于清洗和必要时的消毒。11．24管道、照明设施、送风口和其它公用设施的设计和安装应幸免出现难以清洁的凹陷处：并尽可能地可在生产区之外对其进行维护。11．25排水设施应大小适宜，并应配有防止倒贯的装置。应尽可能幸免阳沟排水：不可幸免时，阳沟则不宜过深，以便清洁和消毒。11．26应依照所生产药品和有关生产作业要求以及外部环境状况配备空调净化系统，以对生产区进行有效的通风(包括温度操纵以及必要的湿度操纵和空气过滤)。在动态和静态条件下，该区域应定期进行环境监测确保其符合设计标准。11．27包装厂房应专门设计和布局以免混淆或交叉污染。11．28生产区应该提供足够的照明，特不是在线灯检区。质量操纵区11．29质量操纵实验室应与生产区分开。生物检定、微生物检定和放射性同位素检定区应彼此分开。11．30实验室设计应确保其适用于预定的用途，，实验室应有足够的空间以幸免混淆和交叉污染，同时应提供足够的样品、对比品／标准品(必要时应有冷藏设施)和记录保存区。11．31实验室设计时，应考虑选用适当的建筑材料及安装排烟和通风设施。生物检定室、微生物室以及同位素检定室应分不配备单独的空调系统和其它必要设施。11．32必要时，应设有专门的仪器、仪表室，使其免受静电、震动、潮湿或其它外界不良因素的阻碍。12．设备12．1原则设备的选址、设计、构型、改造及维护必须确保其适用于预定的用途：设备的布局和设计应使发生差错的风险降至最低程度，并便于清洁和维护，以幸免交叉污染、灰尘积聚以及对产品质量的任何不良阻碍。12．2设备的安装应将发生差错或污染的风险降至最低限度。12．3固定管线应标明内容物；如有可能，也应标出流向，12．4所有供给管线和装置均应标上适当的标记，应特不注意危险性气体和液体应使用专用接头或连接装置的要求。12．5应配备具有适当量程和周密度的天平和其它计量设备用于药品的生产和操纵，且应按照预定打算对其进行校验。12．6生产设备的设计、布局和维护应确保其适用于预定用途。12．7生产设备的设计应使其利于按预定打算进行完全的清洁。12．8实验室设备和仪器应与所用检验方法相适应。12．9应选择使用可不能造成污染的洗涤、清洗设备。12．10生产设备不应对产品带来任何危险，与产品接触的部件不应与药品发生化学反应或吸附作用或向药品中释放异物而阻碍产品质量。12．11不合格设备应尽可能搬出生产和质量操纵区，或者至少贴上明显的状态标志。13物料13．1原则制药企业的要紧目的是使用物料(原料、辅料和包装材料)生产供患者使用的药品；因此，应特不注意物料治理。概述13．2所有进厂物料和成品在接收或加工生产后应立即“待验”存放，直至被批准使用或发放上市。13．3所有物料和产品应在企业所规定的条件下有序地分批储存，并按照先进先出的原则周转。原料13．4原料的采购是一项特不重要的工作，应有对产品和供应商具有专门、全面的了解的人员参与其中。13．5原料只能向有关标准中规定的供应商采购，并应尽可能直接向制造商购买。建议制药企业与供应商讨论确定原料的质量标准。制药企业最好与供应商共同讨论原料生产和操纵的各方面情况，如生产加工、贴签、包装要求、投诉以及产品不合格的判定。13．6每次交货时，应检查容器外包装的完整性、密封性，并查明订货单、交货单与供应商的标签所示是否一致。13．7所有进货应经检查，以确保其与订货单相一致。必要时，外包装应予清洁，并标上必要的信息。13．8如发觉外包装损坏或其它可能阻碍物料质量的问题，应予记录，向质量操纵部门报告并进行调查。13．9如一次交货的物料是由数批构成，应逐批取样、检验及发放使用。13．10仓储区内的原料应有适当的标志，至少标明下述内容：(a)指定的产品名称和企业内部物料代码(如有)；(b)供应商给定的批号和企业同意时给予的批号(如有)；(c)物料状态(如：待验、在检、合格、不合格、收回或退货)；(d)有效期或复检日期。如使用完全的计算机化仓贮治理系统，则不必标出所有上述内容。13．11应有适当的规程或措施，确保每一包装内的原料正确无误；已被取样的大容量包装应作好标记。13。12只有经质量操纵部门批准放行并不超出其货架寿命的原料方可投入使用。13．13应由专门指定的人员按照书面规程进行配料，确保正确的物料经精确称、量，然后投入洁净的并有适当标记的容器中。13．14配制的每一物料及其重量或体积应由它人单独进行核对检查，并予记录。13．15用于制备一批成品的所有配料应集中存放，并标上相应的明显标志。包装材料13．16内包装材料和印刷包装材料的采购、治理和操纵要求与原料相同。13．17应特不注意印刷包装材料，印刷包装材料应存放在安全区域内以免它人未经同意而随意进入。切割式标签或其它散装印刷材料应分不置于封闭容器内贮运以防混淆。包装材料只能由专人按照经批准的书面规程发放使用。13．18每次交付的或每一批的印刷包装材料或内包装材料应给予特定的代号或识不标志。13．19过期的或废弃的内包装材料或印刷包装材料应予销毁并记录在案。13．20所有产品和包装材料在交付包装部门时，应核对其数量、标识，并查明其是否与包装作业指令相符。中间产品及待包装产品13．2l中间产品和待包装产品应在适当条件下贮存。13．22外购的中间产品和待包装产品在收货时视同原料处理成品。13．23成品在最终批准发放前应待验贮存；批准放行后，应按企业所规定的条件作为合格品存放。13．24成品的评价及其批准发放所必须的文件见第16条：质量操纵规范。不合格的及回收处理的物料。13．25不合格物料和产品应有明显标志，并单独存放在操纵区内。它们可退回给供货商或进行适当的返工或作报废处理。处理方法应由受权人员批准并予以记录。13．26某些专门情况下，不合格产品可作返工处理。只有最终产品的质量不受阻碍并符合质量标准，且对质量风险做出适当评估后，方可依照经批准的确定规程对不合格品进行返工处理。返工情况应予记录。返工处理后的批产品应给予新的批号。13．27只有预先通过批准，方可将往常生产的数批合格产品或其中某一部分在某一确定生产时期并入另一批同一产品中。如此的回收合并处理应在对潜在的质量风险(包括可能对货架寿命的阻碍)做出适当评估后方可按照既定规程进行，并予以记录。13．28质量操纵部门应考虑对返工处理后的产品或回收处理合并的成品进行附加检验。收回的产品13．29收回的产品应予适当的标识并单独存放在安全的区域内直至做出处理决定。处理决定应尽快做出。退回的产品13．30从市场上退回的产品应予销毁，除非其质量无可置疑；只有经质量操纵部门依照既定书面规程审慎地做出评价后，方可考虑将退回的产品重新发放上市或重新贴签或与以后生产的批产品作并批处理。评价时，应考虑产品的性质、储存条件、产品的现状和历史以及上市与退回之间的时刻跨度等因素。如怀疑产品存有质量问题，尽管利用化学返工方法回收原料药是可能的，但仍不应将产品重新发放上市或重新使用回收的原料药。所采取的任何措施均应予以记录。试剂及培养基13．31所有试剂和培养基的接收或制备情况均应予以记录。13．32实验室自制试剂应按书面规程配制并贴上适当标签，标签应标明浓度、标定因子、使用期限，再标定日期和储存条件等，并由配制人员签名、注明日期。13．33应通过阳性和阴性对比试验来检查培养基的适用性，阳性对比试验中所接入菌种数应符合适当的灵敏度要求。标准品／对比品13．34可使用法定标准品／对比品；生产商供应的标准品或对比品应同法定标准品一样通过检验、批准放行并在适当条件下贮存。标准品／对比品应由专人负责存放在安全的区域内。13．35法定标准品／对比品只适用于药典专论所规定的用途。13．36可通过试验建立工作标准品或二级标准品，但应定期检查确保其标准性。所有内控工作标准品／对比品应以法定标准品／对比品为依据。13．37所有标准品／对比品的贮存和使用都不应损害其质量。废弃物料13．38应制订待处理废弃物料的安全贮存规程：毒性物品、易燃性物料应按照国家法律规定贮存于经恰当设计的独立密封柜中。13．39不应积聚废弃物料。应用合适的容器存放废弃物料，送至室外专门的收集处，定期以安全卫生的方式进行处理。各类杂物14．40灭鼠剂、杀虫剂、熏蒸剂及消毒剂不应对设备、原料、包装材料、中间物料或成品造成污染。14文件14．1原则良好的文件系统是质量保证体系的差不多要素，它应涉及GMP的各个方面。文件系统的目的旨在明确所有物料的质量标准、生产和操纵方法，保证所有有关人员都能够确切了解何时、何地及如何完成各自的工作职责，以确保受权人完全掌握决定一批药品是否能够发放上市所必需的全部信息，或者为受权人提供审查线索以便对怀疑存有质量问题的批产品的生产全过程进行调查。文件系统的设计和使用应由企业自行决定。有些情况下，可将下述一些或全部文件合并为一；但通常这些文件应相互独立。概述14．2应精心地设计、制订、检查和发放文件，其内容应与生产许可证、产品许可证的相关部分保持一致。14．3文件应由合适的受权人批准、签名并注明日期。文件不经批准不得更改。14．4文件内容不可模棱两可，应阐明文件的标题，性质和目的。文件的布局应条理分明，便于查阅。复印文件应清晰可辨：从基准文件复制工作文件时，不得产生任何差错。14．5文件应定期审查和修订。应设有一套系统，有效防止旧版文件的误用。14．6假如文件需要输入数据，则文件应留有足够的空间，填写的内容应清晰、易读、不易丢失。14．7文件的任何修改应有签名并注明日期；改动处，应保留原有信息并使之清晰可读：改动的理由应予记录。14．8生产过程中采取的每一项活动均应记录在案，以可追溯所有的重要生产活动。所有记录及有关标准操作规程应至少保存至批产品有效期后一年。14．9可使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料。产品工艺规程以及与所用系统有关标准操作规程应便于查阅，记录的准确性应通过核对。假如使用电子方法处理文件系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，修改和删除情况应予记录。应使用密码或其它方式来限制它人登录数据系统。关键数据输入后，应由它人独立进行复核。用电子方法储存的批记录，可备份到磁带、缩微胶卷、打印纸或其它媒体中以保证记录的安全性。但特不重要的是，数据资料在保存期间应便于调阅。必要的文件标签14．10容器、设备或厂房所贴标签应清晰明了，其格式应通过公司审批。通常较为有益的做法是，除了在标签上使用文字讲明外，同时还采纳不同的颜色分不表示被标示物所处状态(如：待检、合格、不合格或清洁等)。14．11所有成品药品均应依照国家法定要求使用标签加以标识，标签至少应包括下述内容：(a)药品名称；（b)活性成份清单(如有可能，应使用国际非专利名称)及各自含量：净装量，如单位药品数、重量或体积；(c)制药企业给定的批号；(d)药品有效期(明确表达，而不是以编码形式)；(e)专门贮存条件或必要的处理注意事项：(f)使用讲明和必要的告诫事项及注意事项：(g)生产工厂或公司或销售经理的名称和地址。14．12关于对比品或标准品，标签或随同的有关文件应表明其浓度、生产日期、有效期、第一次开封日期、储存条件(必要时)。质量标准及检验方法14．13用于常规检验前，文件所述检验方法应依照实际所用的仪器和设备进行验证。14．14原料、包装材料和成品应有通过批准的质量标准并标注日期，标准应包括鉴不、含量、纯度与质量检验等；必要时，应有中间产品或待包装产品质量标准。工艺用水、溶媒和试剂(如酸和碱)也应建立相应的质量标准。14．15质量标准应由质量操纵部门批准和保存。原料、中间产品、待包装产品以及成品的质量标准见14.18-14.21。14．16质量标准应定期进行修改，以使其符合最新版国家药典或其它法定标准。14．17质量检验室应备有药典、对比品／标准品、标准图谱以及其它参考资料。原料和包装材料的质量标准14．18原料、内包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应有对材料的描述，内容包括：(a)指定名称(尽量使用国际非专利名称)和内部代码；(b)药典专论的名称或代号(如有)；(c)定性和定量的限度要求。依照企业的实际情况，标准中还应加进如下内容：(a)供应商以及该物料的原始生产商；(b)印刷包装材料的实样：(c)取样、检验方法或方法号；(d)贮存条件和注意事项;(e)复检前的最长贮存期。包装材料应符合相应的质量标准，应特不注意内包装材料和药品的相容性。应检查物料是否存有关键和重大物理缺陷以及标识是否正确。14．19关于检验方法的文件应讲明依照稳定性研究所得到的原料复检频率。中间产品和待包装产品的质量标准14．20外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；假如中间检测结果用于成品的质量评价，则中间产品或待包装成品也应制订相应的质量标准，该质量标准应类似于原料或成品质量标准。成品的质量标准14．21成品的质量标准应包括：(a)指定的产品名称和使用的代码；(b)指定的原料药名称(尽量使用国际非专利名称)；(c)处方或其代号；(d)对剂型和包装的详细讲明；(e)取样、检测方法或方法号：(0定性、定量的限度要求；(g)贮存条件和注意事项；(h)货架寿命(Self-life)。工艺规程14．22每一批量的每一产品均应有相应的经正式批准的工艺规程。14．23工艺规程应包括：产品名称以及与其质量标准相关的产品代码；b)产品剂型、含量或效价和批量；c)所用原料的清单(如有，应使用国际非专利名称)，每一原料的指定名称、用量和代号(生产过程中可能消逝的物质应作讲明)；d)最终产量限度及中间产品的产量限度；e)对生产场所和所使用的要紧设备的讲明；f)关键设备的预备，如清洗(特不是更换产品后的清洗)、组装、校验、灭菌等方法或相应的方法号：g)详细的生产作业方法／指令(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时刻、温度等)；h)所有中间操纵及其合格限度；i)必要的产品贮存要求，包括容器、标签及专门贮存条