医学资料9月9日混合血脂修订

贝特类药物在糖尿病血管病变治疗中的地位和作用关注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制山西医科大学医院

董进

2010年04月太原

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第1页!内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第2页!2009ADA指南

糖尿病患者血脂异常及其治疗建议

所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药：

1.有明确的CVD(A)2.没有CVD

年龄>40岁具有CVD一个或一个以上高危因素（高血压、心血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟）的患者(A)3.患者LDL-C≥100mg/dl

具有CVD一个或一个以上高危因素

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第3页!中国糖尿病防治指南2007版高TG的治疗：首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低TG非常有效。在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，可选择TG在2.3～4.5mmol/L时开始药物治疗。首选贝特类药物。医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第4页!中国糖尿病防治指南2007版低HDL-C血症的治疗：尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高HDL-C有效，但多数情况下需要药物治疗。烟酸类药物能有效升高HDL-C，但应谨慎使用，此外可选用贝特类药物。

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第5页!中国2型糖尿病患者脂代谢异常分布特点与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为主的血脂异常人群占多数医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第6页!糖尿病高TG的原因INS抵抗2型糖尿病脂肪动员LPLTG水解TG医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第7页!外源性-途径-内源性饮食中胆固醇胆酸+胆固醇甘油三酯脂酶肝周围组织游离胆固醇l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒残余TGTG医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第8页!甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础

甘油三酯与sLDL的形成有关甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的胆固醇酯越多甘油三酯的促凝作用高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第9页!在糖尿病患者中小而密的LDL-C颗粒

具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病LDL颗粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常”LDL-C水平非糖尿病

LDL颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低冠心病的危险高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第10页!逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流加速富含甘油三酯颗粒的清除刺激合成前列环素，稳定前列环素抑制LDL的氧化抗炎症：减少黏附因子的表达高密度脂蛋白的作用HDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第11页!低HDL-C与冠心病危险TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.LDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudy医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第12页!TG与CHD危险:Meta-Analysis*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).SarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male

4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSex医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第13页!LDL颗粒体积亚类：小而致密LDL颗粒IDLL3L2L1large,buoyantsmall,dense医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第14页!糖尿病与心血管疾病BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)...2型糖尿病的心血管并发症~65%的患者死于CV冠心病死亡

2-4倍中风2-4倍心衰

2-5倍医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第15页!胰岛素抵抗和糖尿病

增加小而致密LDL颗粒的数量LDL=low-densitylipoprotein;SD=standarddeviation;IS=insulin-sensitive;IR=insulinresistance.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.ConcentrationofSmallDenseLDL,

mg/dL(mean±SD)医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第16页!心血管医生面临处理糖尿病患者

的两大问题冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第17页!中国冠心病住院患者的糖代谢异常

冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%

糖调节受损检出率为24.0%

总的糖代谢异常检出率为76.9%

单纯FPG检测的漏诊率:糖尿病80.5%,IGT:87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国7大城市共52所三级医院3513例冠心病患者全体3513例:过去确诊糖尿病1153例;入院后2次FPG确诊糖尿病97例;其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例;所有糖尿病患者为1859例.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第18页!与糖尿病相关的心血管危险因子高血压高胰岛素血症低HDL-C高TG小而密LDL颗粒ApoBApoA-1降低内皮功能紊乱纤维蛋白原升高PAI-1升高CRP和其他炎症标志物升高血流变异常微量白蛋白尿高血糖Apo=apolipoprotein;PAI-1=plasminogenactivatorinhibitor-1.McFarlaneSI,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第19页!LDL-C,HDL-C和TG水平都与糖尿病患者的冠心病风险显著相关

UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy;HbA1c=hemoglobinA1c.TurnerRC,etal.BMJ.1998;316:823-828.Level(mg/dL)冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C(n=3055)<117111117-1491.41(1.05-1.90)1.41(1.00-2.00)1.15(0.67-1.97)1502.26(1.70-3.00)2.11(1.50-2.95)2.32(1.41-3.81)HDL-C(n=3055)<3711137-440.90(0.71-1.15)0.94(0.70-1.26)1.16(0.73-1.84)440.55(0.41-0.73)0.65(0.47-0.91)0.84(0.51-1.39)Triglycerides(n=2693)<10811108-1651.631.40—1661.931.72—Pvalue<.0001.011.079医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第20页!混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭窄和血管事件的相关性强于单纯LDL相关指标DiabetesCare.2005,28(1):102-107A:Logistic回归分析显示不同糖代谢状况患者冠脉造影显示狭窄与不同血脂指标的相关性B:COX回归分析显示不同糖代谢状况患者血管事件与不同血脂指标的相关性医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第21页!*然而,缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21.IslesCGetal.QJM.2000;93:567-574.

2.GuytonJR.ExpertOpinPharmacother.2004;5:1385-1398.IslesCGetal.QJMed.2000;93:567-574,药物类别

血脂参数变化强度获益不良事件/评论

LDL-C

HDL-CTG

他汀

降低总死亡率和冠心病死亡耐受性良好,没有非心血管死亡的额外风险烟酸

降低总死亡率和冠心病死亡脸部潮红,胃肠道不适降低依从性;高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用*贝特

降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险树脂降低冠心病风险降低许多药物吸收,不方便使用;口感差血脂治疗药物医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第22页!常规剂量他汀降脂治疗

并不能完全降低心血管危险研究(入选患者人数))他汀治疗临床事件*对照安慰剂相对风险下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-

ScandinavianCardiacOutesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余风险69%60%62%74%76%76%73%76%医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第23页!NCEP血脂治疗指南推荐LDL-C为

糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的,临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults

(AdultTreatmentPanelIII)FinalReportNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143-3421.--医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第24页!TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用N=618.*P<0.001vssimvastatin.SAFARI=sdf.GrundySMetal.AmJCardiol.2005;95:462-468.（终点证据?安全证据？)VLDL-CHDL-C**-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030ChangeFromBaseline,%Simvastatin20mgSimvastatin20mg+

Fenofibrate160mg医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第25页!

MK-0524A2g(+simvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg)Placebo(+simvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg)-12to-16-8-4

BacktitrationtoMK-524A1g:intoleranceto2g

HPS2-THRIVE:研究设计Treating

HDLToReduce

Vascular

EventsStudy

Unblindedactiverun-in

MK-0524A

ezetimibe/simvastatin10/40mgifnon-HDL>2.5mmol/L(97mg/dL)

1gMK-0524A2gBlindedactivetreatment1:1ratios4YRF/U+2300MVEWKRandomization3MF/Uq6MF/Uthereafter

*Patientsenterstudyonbackgroundofsimvastatin40mgorezetimibe/simvastatin10/40mg

*

DataonfileMSD研究假说：MK0524A1-2g升高HDL-C达20％，进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20％医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第26页!贝特类(又称苯氧芳酸类）氯贝特(clofibrate)，安妥明苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡非诺贝特(fenofibrate)，力平之益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利贝特（lifibrate)，降脂新辛普贝特（ciprofibate）医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第27页!阿贝他的作用机制PPAR阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激素受体类核受体——过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR

）PPARα通过调控与脂质代谢有关的基因的表达,参与对体内脂质代谢的调节PPARγ主要在脂肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第28页!阿贝他药理作用通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快VLDL\CM中甘油三酯的水解,降低血浆中的甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯,降低血浆中的甘油三酯增加细胞表面的LDL受体活性,有利于胆固醇进入细胞内代谢,降低LDL-C.通过诱导肝脏载脂蛋白apoAI和apoAII的表达,促进胆固醇的逆转运，增加血中HDL-C水平.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第29页!药代动力学药代动力学参数结果达峰时间1-1.5小时半衰期2.1小时血浆蛋白结合率94-96%肾脏排出率95%医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第30页!不良反应的登记、上报

不良反应通报关于横纹肌溶解关于肾功能不全肾功能障碍时按肌酐清除率调整剂量：40-60ml/min时，每日2次，每次200mg；15-40ml/min时，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min时，每3日1次，每次400mg。

3.不良反应医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第31页!调脂药物的比较分类代表药物TGTCHDLLDL副作用他汀类辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀……+++++++横纹肌溶解，肝素性贝特类苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐……+++++++胃肠道反应烟酸类尼古丁酸、阿西莫司++++++肝素性、高血糖，高尿酸症胆酸结合树脂消胆胺……+++++胃肠道反应，减少其他药物的吸收医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第32页!

苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂，除激动PPAR外，对PPAR也可激动AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrateArchInternMed.2006;166:737-741医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第33页!研究对象和随访3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第34页!BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）

Rate%Rate%PEP*(Fatal&NonfatalMIorSuddenDeath)All-causeMortalityPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circ.2000;102:21-27.10%*PEP=primaryendpoint(fatal&nonfatalMIorsuddendeath)医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第35页!BIP结论苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第36页!

降低39%医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第37页!苯扎贝特对年轻心梗病人冠心

病进展影响研究（BECAIT）研究目的：评价45岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象：92名年龄在45岁以下的男性心梗病人，血浆胆固醇≥5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯≥1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90％以上的狭窄。医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第38页!BECAIT结果治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p<0.05)最小管径变化（mm)医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第39页!BECAIT结论苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第40页!目的和方法目的通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响。方法入选了42－74岁的非糖尿病肥胖患者共339例（体重指数≥30.0kg/m2）治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d；对照组(161例)服用安慰剂每日一次。EurHeartJ,2005:26,2032–2038医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第41页!血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B,kg/m2)、HDL-C（C,mg/dl)、和甘油三酯（D,mg/dl)平均水平变化比较

P=0.003P<0.001P<0.001P>0.05医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第42页!结果苯扎贝特组和安慰剂组糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.59(95%CI0.39-0.91)EurHeartJ,2005:26,2032–2038医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第43页!ConclusionBezafibrate,whenparedwith

placebo,reducedtheincidenceanddelayedtheonsetof

type2diabetesinobesepatientsoveralong-termfollow-upperiod.

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第44页!国产苯扎贝特对高三酰甘油血症脂代谢及糖代谢影响的研究研究对象

2006年5月—2007年7月间，在解放军总医院门诊及驻军单位门诊部、干休所就诊患者中，随机入选符合诊断条件的高甘油三脂患者142例。研究方法阿贝他组：600mg/日，tid非诺贝特组：300mg/日，tid空白对照组：仅接受非药物（生活方式改善）指导随访时间：90天

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第45页!研究结果医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第46页!小结甘油三酯的增高和HDL-C低下作为心血管病的危险因素之一，应该受到关注并加以干预PPAR激动剂——贝特类药物可以明显降低TG、升高HDL-C,也能降低TC或LDL-C贝特类延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性2型糖尿病患者的血脂异常多为TG升高，HDL-C降低和小密LDL增多，选用贝特类可以调脂并改善胰岛素抵抗苯扎贝特(阿贝他)在贝特类药物中要给予高度关注医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第47页!4.糖尿病患者没有CVD，LDL-C应该控制在100mg/dl(2.6mmol/l)以下(A)5.糖尿病患者伴有CVD，LDL-C应该控制在70mg/dl(1.8mmol/l)以下，合理加大他汀降脂药用药剂量是适宜的。6.如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使得LDL-c降低30-40%也是可以接受的(A)TG降至<150mg/dl(1.7mmol/l)HDL-C>40mg/dl(1.0mmol/l)

女性患者的HDL-C>50mg/dl(1.3mmol/l)

他汀类降脂药依然是控制LDL-C最佳选择（C）

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第48页!混合性高脂血症（高LDL-C和TG）的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C已达标，TG≥2.3mmol/L可考虑替换为贝特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。在某些情况下，TG>5.6mmol/L，治疗目标首先是通过降低TG来防止急性胰腺炎，只有当TG<5.6mmol/L时，才能将注意力集中在降低LDL-C上。中国糖尿病防治指南2007版医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第49页!内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第50页!升高糖尿病人的脂质代谢紊乱特点降低TGVLDLLDLand小而密LDLApoB

HDLApoA-I

医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第51页!脂蛋白的大小0.951.0061.00204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第52页!脂蛋白的结构胆固醇磷脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第53页!甘油三酯与冠心病小而密LDL甘油三酯被氧化修饰的LDL泡沫细胞粥样硬化医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第54页!TG长期与葡萄糖竞争进入细胞内,使葡萄糖氧化利用障碍导致胰岛素抵抗;高TG伴随高游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中与受体结合,使胰岛素的生物效应降低;TG血症常伴有肥胖,肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目和活性下降,表现为胰岛素抵抗TG水平增高常常是IR的早期表现甘油三酯(TG)与胰岛素抵抗医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第55页!HDL与冠心病0LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.内皮血管腔单核细胞被修饰的LDL巨噬细胞MCP-1黏附分子细胞因子内膜1.HDL促进胆固醇溢出泡沫细胞2.HDL抑制LDL氧化3.HDL抑制黏附因子表达医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第56页!抗氧化作用抗血栓形成作用胆固醇逆向转运细胞内胆固醇流出凋亡抑制作用抗炎作用HDL抗感染作用ChapmanMJetal.CurrMedResOpin.2004,20:1253-1268,AssmannGetal.AnnuRevMed.2003,54:321-341.内皮修复血管舒张作用HDL的抗动脉粥样硬化作用医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第57页!LiverSR-BIPGNLDL-RLDL-RRPCETGCEHDL3HDL2LCATHL(liver)CEPLTPUCPCLysoPCLCAT(HDLsurface)NascentDiscoidalHDL+PeripheralCholesterolIntravascularSpacePeripheralCellUptakeNascentDiscoidalHDLLiverVesselWallMicrophagesFibroblastsSpontaneousAssemblyApoA-1PLIDL,LDLRemnantParticlesChylomicraVLDLLipoproteinLipaseLDL,IDLApoECholesterolABCA1LipidExchangeTGsCholesterolEsterCETP(serum)BileCholesterolBileAcids高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒

逆向胆固醇转运与混合型血脂异常医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第58页!内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第59页!2型糖尿病血脂代谢异常的特点

血清富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）

——TG、VLDL明显升高

血清HDL-C水平降低血清LDL-C中是sLDL水平升高2型糖尿病血脂代谢异常主要是混合型血脂异常医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第60页!2型糖尿病：高TG和低HDL-C的常见共同病因低HDL-C血症的常见原因ElevatedtriglyceridesOverweightandobesityPhysicalinactivityCigarettesmokingVeryhighcarbohydrateintakesType2diabetesCertaindrugs(beta-blockers,anabolicsteroids,progestationalagents)高甘油三酯血症的常见原因ObesityandoverweightPhysicalinactivityCigarettesmokingExcessalcoholintakeHighcarbohydratedietsType2diabetesSeveraldiseases（chronicrenalfailure,nephroticsyndrome)Certaindrugs(corticosteroids,estrogens,retinoids,higherdosesofbeta-blockers)Variousgeneticdyslipidemiasfamilialbinedhyperlipidemiaand家族性低alpha球蛋白血症eachaffectabout1%ofthegeneralpopulation,andtype2diabetesaffectsmorethan5%.Together,thesethreedisordershavebeenpurportedtoaccountforupto50%ofprematurecoronaryarterydiseaseevents.NEnglJMed2007;357:1009-17.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第61页!冠心病患者的糖代谢状况

欧洲心脏研究包括2107急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者BartnikMetal.EurHeartJ.2004;25:1880-90.Total

patients

(%)OGTT**n=1920withoutknowndiabetesOGTT=oralglucosetolerancetest;IGT=impairedglucosetolerance;IFG=impairedfastingglucose糖尿病病史5851IGTIFGNewDMPatients*

(%)医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第62页!血管再通术操作

糖尿病患者获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第63页!糖尿病血脂异常的特征及与

心血管危险的相关程度TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升致粥样硬化的脂蛋白颗粒乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo)CIII的上升低水平HDL-C小而密的颗粒

UKPDS心血管危险因素回归分析 CHD危险％

LDL-C1mmol/L

57HDL-C0.1mmol/L –15SBP10mmHg 15HbA1c1% 11“Triglycerideconcentrationwasariskfactorforcoronaryarterydiseaseafteradjustmentforageandsex,butitwasnotanindependentriskfactorwhentheothervariableswereincludedinthemodel.”TurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第64页!NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化入选者的基线血脂水平DiabetesCare.2005,28(1):102-107对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年定义LDL相关血脂指标为TC,LDL-C,ApoB(Factor1)定义HDL相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小(Factor2)NGT272例；IFG314例；T2DM164例药物治疗无药物治疗医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第65页!内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第66页!LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第67页!FIELD研究:非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要终点)NonfatalMITotalCVDEvents†(次要终点)CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*NonfatalMIandCHDdeath.†CHDevents,stroke,CVDdeath,revascularizations.KeechAetal.Lancet.2005;366:1849-1861.PlaceboFenofibrate医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第68页!FirstPrioritySecondPriorityLDL-Clowering

Goal:<100mg/dL*TLCStatinsNiacin,ezetimibe,bileacidsequestrants,orfenofibrateHDL-Craising

Goal:>40mg/dL†TLCNiacin‡orfibratesTGlowering

Goal:<150mg/dLTLCGlycemiccontrolFibrates(fenofibrate,gemfibrozil)Niacin‡Statins(ifalsohavehighLDL-C)Combined

hyperlipidemiaGlycemiccontrol+high-dosestatinGlycemiccontrol+statin+fibrateGlycemiccontrol+statin+niacin‡

ADA糖尿病处理指南2007:血脂管理*<70mg/dLisanoptioninpatientswithovertCVD.

†>50mg/dLconsideredforwomen.

‡Niacinmayincreasebloodglucoseathighdoses.TLC,therapeuticlifestylechanges.

AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2007;30(suppl1):S4-S41.医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第69页!HATS:伴与不伴代谢综合症

辛伐他汀与烟酸联用*P≤0.05vsplacebo.

†P=0.02vsmetabolicsyndromeplacebo.ZhaoXetal.JAmCollCardiol.2002;39(supplA):242A;abstract1130-73.ChangeinStenosis,%CVDEventRate,%*40%Reduction90%Reduction*代谢综合征n=69非代谢综合征n=77代谢综合征

n=77非代谢综合征

n=83†*冠脉造影心血管事件PlaceboNiacin+Simvastatin医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第70页!内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第71页!研发背景上世纪60年代开发最早开发的产品为氯贝丁酯第二代产品：苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝奇

阿贝他医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第72页!调节LPL的表达——增加LPL活性调节apoAI,apoAII的表达——增加apoAI、apoAII的分泌调节apoCIII的表达——降低apoCIII转录注：LPL：脂蛋白酯酶，促进甘油三酯水解apoCIII：该载脂蛋白抑制LPL活性，抑制肝细胞的apoE受体，而apoE受体参与LDL的识别apoAI：识别HDL的受体apoAII：稳定HDL\促进HDL的成熟PPARα的调脂机制临床心血管药理学医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第73页!适应症高甘油三酯血症高胆固醇血症混合型高脂血症医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第74页!2.临床作用特点全面调脂(有效降低甘油三酯,上调高密度脂蛋白)延缓动脉粥样斑块的形成降低胰岛素抵抗副作用低,耐受性好医学资料9月9日混合血脂修订共92页，您现在浏览的是第75页!关于阿贝他胆道不良反应1．胆道不良反应属于贝特类这一类药物的不良反应，氯贝特发生最多。2．消化道症状：少数患者用药后出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、烧心等，罕见引起胆石症。消化道症状与用药剂量有关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。3．机制：不清，可能是药物可增加胆固醇向胆汁的排泌，引起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。4．发生率：不清。据称国外曾有病例，但是国内文献未有相关报告5．注意事项：正如同类作用药物一样，都不能确定长期服用苯扎贝特能造成或增大胆石。但由于存在造成胆石病之可能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。医学资料9月9日混合血脂修订