IV期临床试验方案设计及实施案例32张课件

IV期临床试验方案设计及实施案例姚晨讲义稿11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。——希腊12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。——托马斯13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事情。——弗劳德14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克IV期临床试验方案设计及实施案例姚晨讲义稿IV期临床试验方案设计及实施案例姚晨讲义稿11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。——希腊12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。——托马斯13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事情。——弗劳德14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克IV期临床试验设计与实施案例姚晨北京大学临床研究所北京大学第一医院医学统计室内容3《全日制义务教育语文课程标准（实验稿）》和《九年义务教育全日制小学写字教学指导纲要（试用）》明确规定了小学阶段写字教学的目的和要求。“规范，端正，整洁地书写汉字是有效进行书面交流的基本保证，是学生学习语文和其他课程，形成终身学习能力的基础。”然而，当前许多学生和家长却认为只要学习好，字写得好不好已经无所谓了。不少老师也认为教学水平主要体现在学生成绩上，学生写字好差对成绩基本没有影响，占用课时专门练习写字实在不值得，于是，写字教学成了被遗忘的角落，成了可有可无的多余，写字问题，每况愈下。怎样才能改变这种现状呢？1加强引导《小学语文教学大纲》指出：“写字是一项重要的语文基本功，对于提高学生的文化素质起着重要作用，必须从小打好写字的基础。从一年级开始就要严格要求、严格训练，逐步培养学生的写字能力。教师要激发学生的写字兴趣……”这就给广大的语文教师在写字教学方面提出了明确的要求。教师在写字教学中要对学生进行引导，教师的每一句话都要导在他们的心灵深处。在引导过程中，教师可根据学生崇拜名人的心理，搜集古今书法大师如晋代的王羲之，唐代的颜真卿、柳公权，宋代的欧阳询、苏轼等少年时代练字的传说故事，由浅入深地讲给他们听。有条件还可以带领学生们参观书法展览，借以激发学生热爱书法的感情与参与意识。2注重方法与技巧指导2.1常规性指导常规性指导包括学生的坐姿，执笔姿势、基本笔画和基本笔顺规则，间架结构运笔技巧等。其中执笔姿势和汉字结构的指导尤为重要。正确的写字姿势，不但是写好字的前提，也是提高身体素质的关键。而当前小学生写字姿势不正确是个普遍存在的老大难问题。主要表现在“三个一”大都不到位：握笔离笔尖太近；胸部紧贴着桌边；头偏向左侧；眼睛离本子太近。因此，教师在写字教学过程中要逐一指导，随时矫正，以防学生不规范姿势的形成。指导的第二个重点是汉字的间架结构。汉字的形体特点为方块形，独体字较少，左右结构的字数量最多，写这类字要求学生做到左右两部分基本等高，例如“顿”；学生对这部分字掌握好了，也就掌握了汉字的大部分。上下结构的字布局要匀称，如“崇”；左中右结构的字，各部分要写得窄而长，如“测”、“嗽”；上中下结构的字，各部分要写得扁而宽，如“篮”。总之，不管写什么结构的字，都要体现出方块形这一特点。2.2总体性指导指导学生写字，大多数以方格、田字格或米字格的练习本进行习作。教材中田字格里的例字让学生仿写就显得小一些了，其难度较大。学生写起来标准难以掌握，不是靠上了，就是靠下了；不是偏左了，就是偏右了。有的忽大忽小，大小不一。而且，大多数学生习惯写小，久而久之，学生的坐姿易变样，视线拉得越来越短，面部几乎贴在纸面上。我们认为，学生不管用什么本子写字，总的原则，一开始就要求写大，要写满格子。这样写的好处有两个：一是从整体布局上可以纠正学生大多偏右下方的毛病；二是学生小时习惯写大字，指关节、腕关节运动幅度大，能增强手指、手腕的灵活性。2.3规律性指导学生在写字过程中难免带有一种普遍性的、类似的书写毛病。随着时间的推移，这些毛病又不断重复出现，教师要能够准确地把握住这些规律，随着学生换届，重复进行指导。俗话说：“写字没有巧，笔画安排好。”这就足以说明汉字的笔画安排，间架结构排列的平正、匀称占有极重要的地位。反之，笔画的位置和关系摆得不好，字写得再流利、连贯也不能算是好字。3因人而异确立导向导向，也是写字教学中不可忽视的一个问题。正确的导向能充分调动全体学生写字的积极性。在小学阶段，应重点指导写好正楷字。在相当熟练的基础上，再练写行楷、行书，以适应今后继续学习、生活和工作的需要。既而，从书法艺术要求方面看，根据学生的实际情况和不同的兴趣、爱好，再进行一些个别的指导，激励他们积极参与各种书法比赛，培养书法兴趣。总之，书写作为一项基本技能，作为一种交际工具，对于我们的学习、生活和工作都是紧密联系的，对学生的写字引导，我们应常抓不懈。思路，指人们在思考一个具体的问题时采用的思维方式和解决方法。思路教学，指教师们在教学的过程中必须具备科学、清晰的教学思路，教学思路应该包括教程的编写、老师的思维规程、学生的思维规程三要素，目的是充分调动学生学习的自主性和积极性。笔者认为，教师在教学过程中应重视以下者三条教学思路：第一，编写教案的思路。教师在每学期开课前要把我好教材的整个知识体系和教案的逻辑结构。第二，重视学生的学习思路。教师要详细了解、把我每个学生的思维脉搏。第三，老师的教学思路。教师教学思路的构建要综合教案思路和学生的学习思路两方面。好的教学思路有利于增加师生之间的沟通交流；有利于促进学生发散思维，调动学习积极性；有利于提高学生思想认知以及科学、综合素质。要想初中生更好地学生政治，提高学生政治思维和素养，就必须突破传统教学模式，将思路教学法带入初中政治课程的学习中。二、思路教学的特点因为所有的教学活动中，学生是主题，初中政治教学思路的设计，要以学生为中心，教师应站在学生的角度观察学生的兴趣特点、心理需求，掌握学生的学习思路，才能够更好的开展初中政治的教学活动。根据笔者多年的从业经验，总结出了几个记录教学的特点，具体如下：第一，思路教学以课堂教学为立足点，同时注重培养学生的社会实践能力。传统单一的课堂理论教学枯燥乏味、形式单一，束缚学生发散思维，可能出现教师厌教、学生厌学的后果。政治这门学科社会实践很重要，因此思路教学非常注重理论与实践相结合；第二，思路教学以学生为主体，明确学习目标，激发学习动力。初中政治课堂教学的过程中，教师与学生互动频繁，争取在有限的课堂时间内实现教学成果的最大化，提高学生学习自主性与积极性；第三，转变传统教学的单一模式，有效提高教学、学习效率。思路教学注重教师与学生的交流、沟通，一改传统的政治教学中，以教师讲、学生听为主的教学模式为师生多互动，学生问、老师解，互动频繁，学生成为主角的教学模式。有效提高教学质量。三、思路教学在初中政治学科教学中的应用（一）思路教学以课堂教学为立足点，同时注重培养学生的社会实践能力新课标体制下，初中政治过程中，教师在重视课本理论知识传授的同时，要注重培养学生的社会实践能力，要多与学生一起参加社会实践活动，注意培养学生的动手操作能力。思路教学很好地体现了这一点，如，笔者在设计上海世博会台湾馆知识点的教案时，讲解的东西不局限于课本内容，放手让学生自己去学习、掌握一些内容，以培养学生的自学能力。而我会拓展延伸教材内容，比如从台北馆延伸到上海建设问题，再升华到可持续发展、生态环境保护层面等等，引导学生去思考有价值的、有利于社会发展的问题。（二）思路教学以学生为主体，明确学习目标，激发学习动力俗话说：“兴趣是最好的老师。”政治教师要注重培养学生深层次了解和掌握所学知识，以此来激发学生的学习兴趣，最终产生积极的意义。笔者多年的从业教学中非常重视激发学生的学习兴趣。如，在教《保护资源，做好垃圾分类》这一章节的知识时，我会以资源回收为重点。其次以实例证明乱丢垃圾的危害，如，生活中，我们随意丢一节电池，可能造成一平米的土壤没有价值。然后，引导学生发散思维，让他们思考如何保护环境、节约资源，并在课堂上互动，让学生在课堂上说出他们的想法、建议。长此以往，有利于激发学生的学习兴趣，并保持持久性，也有利于调动他们的学习动力、学习积极性、课堂参与性，提高政治教学质量和学生学习质量。（三）转变传统教学的单一模式，有效提高教学、学习效率传统的以教师为主的初中政治学科课堂教学已远远满足不了新课标的教学要求，思路教学法的重点之一就是要求政治教师上课时注重创建与教学内容有关的教学情境、营造学习氛围，以此来提高教学效率和学生的学习质量。笔者还是以上海世博会中的“台北馆”为例，我先创建了一个教学情境――台北馆通过改造一个老厂房得来的，浓浓的重工业气息，显然这不符合21世纪发展的需求。为了营造氛围，我在课堂上播放一个小视频，画面如下：清澈的小溪潺潺流水，清澈见底，水下鱼虾游来游去，微风荡漾，水面波光粼粼，渐渐地清水变成污水、鱼虾不见了，原先的小河变成泥潭，看不清河底.......，在配上与画面相符的音乐，在这种情境下、这样的氛围下，学生自然而然明白保护环境、促进资源有效回收的重要性，让他们明白保护环境是我们每个中国人的责任，并且在日常生活中付诸行动。结束语：综上所述，思路教学是一种有利于提高学生综合素质的教学方法，学生成为课堂的主体，教学手段灵活多变，教师注重培养学生的创新能力和发散思维，有利于提高学生自学能力，调动课堂参与性，提高学习动力和学习积极性，是新课标下一种创新的教学方法，值得推崇。IV期临床试验方案设计及实施案例姚晨讲义稿11、用道德的示范IV期临床试验设计与实施案例姚晨北京大学

临床研究所北京大学第一医院医学统计室IV期临床试验设计与实施案例姚晨内容3内容3内容4内容4Ⅳ期临床试验概念的变革1999年：

新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。2002年：

新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。5Ⅳ期临床试验概念的变革1999年：新药上市后监测，在广泛使Ⅳ期临床试验概念的变革2005年：

新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。

其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2007年：

新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。6Ⅳ期临床试验概念的变革2005年：新药上市后由申请人进行ICHE9认为Ⅱ期临床试验：治疗探索性（TherapeuticExploratory）Ⅲ期临床试验：治疗确证性(TherapeuticConfirmatory)Ⅳ期临床试验：治疗应用性(TherapeuticUse)Ⅳ期临床试验同Ⅱ期、Ⅲ期同样重要。7ICHE9认为Ⅱ期临床试验：治疗探索性（Therape为什么要进行Ⅳ期临床上市前试验的局限性上市前研究未解决的问题上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一致的信号(signals)进一步对安全性的考虑建立风险-收益差额模型更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等情况建立风险管理程序8为什么要进行Ⅳ期临床上市前试验的局限性8Ⅳ期临床试验目的考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。9Ⅳ期临床试验目的考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；内容10内容10方案内容IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容；11方案内容IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的方案内容临床试验批件通过伦理委员会知情同意书12方案内容临床试验批件12方案内容-研究方法开放试验，不要求设对照组但，采用何种设计应根据试验目的而定。安全性-可不设置对照组疗效评价-需要对照组相应的随机、盲法等方法的应用13方案内容-研究方法开放试验，不要求设对照组13方案内容-研究对象宽松的入选排除标准有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人群中完成14方案内容-研究对象宽松的入选排除标准14方案内容-研究对象登记研究疾病登记

：拥有同一种疾病的病人产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病人健康服务登记15方案内容-研究对象登记研究15方案内容-样本量病例数：>2000例应计算符合统计学要求的样本量最小样本量需求：

“3法则”

ADR总体发生率、发现率(至少发现1例)与样本数关系16方案内容-样本量病例数：>2000例ADR总体发生率、发现方案内容-样本量庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验组与对照组的显著性差异不大的问题。17方案内容-样本量庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要指标为发方案内容-主要指标安全性评价：则为安全性指标方案中应提出明确的定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等18方案内容-主要指标安全性评价：则为安全性指标18方案内容-合并用药不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的规定。除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药均可使用。可考虑与其它药物合并使用进行分组。19方案内容-合并用药不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的规定。实施案例XXX降糖新药（注册分类为一类新药）已批准上市试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。样本例数：240020实施案例XXX降糖新药（注册分类为一类新药）20内容21内容21Ⅳ期临床试验方案设计的特点因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计成多个试验，用于不同的人群，特别是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者），合并不同的治疗方案，证明不同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗效则需要随机对照，若只是考察安全性即可以进行开放试验。22Ⅳ期临床试验方案设计的特点因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计临床试验（Ⅱ、Ⅲ期）VS.观察性研究和Ⅳ期临床无暴露有暴露疾病（无）疾病（有）无暴露有暴露疾病疾病危险因素暴露情况临床试验队列研究/登记研究病例对照研究IV临床试验（Ⅱ、Ⅲ期）VS.观察性研究和Ⅳ期临床无暴露有暴两种方法的比较24两种方法的比较24统计分析方法控制混杂的几种方法

随机化(临床试验) 限制–只收集同类人群数据匹配–选择与病例相匹配的对照分层分析统计学模型敏感度分析倾向性评分分析方法（Propensityscores）边际结构模型（Marginalstructural