免疫治疗相关副反应及处理策略

免疫检查点抑制剂治疗相关副反应

及处理策略T细胞预激活杀伤效应CancerJ,2017.23(1):p.10-22.免疫检查点：免疫系统中存在的抑制性信号通路，肿瘤可借其来逃逸机体的抗肿瘤免疫。CTLA-4：抑制T细胞活化（APC将抗原提呈给T细胞，激活T细胞）PD-1/PD-L1：抑制T细胞效应（

活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞）免疫检查点

（CTLA-4,PD-1/PD-L1）抑制剂原理免疫检查点抑制剂：通过阻断免疫检查点，来恢复抗肿瘤免疫PD-1/PD-L1结合：抑制T细胞杀伤肿瘤细胞PD-1/PD-L1单抗：分别与PD-1/PD-L1结合，阻断两者作用免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）作用机理Tissue

cellTissue

cellPD-1/PD-L1抑制剂：独特的作用机制产生独特的毒副作用化疗PD-1抑制剂治疗靶向治疗非靶向靶向靶向作用部位快速分裂肿瘤细胞和正常细胞免疫系统驱动肿瘤生长的特异性分子副反应特点由于治疗的非特异性导致AE多样性免疫系统激活导致独特的AE反应靶向治疗的特性疗效特征不同，不同的AEs谱PD-1抑制剂治疗呈现出来的某些AEs或许类似与其它治疗模式但是相似的AEs或许有着不同机制例如：腹泻/肠炎，疲劳，皮疹/瘙痒,内分泌PD-1抑制剂治疗需要不同的管理办法PD-1/PD-L1抑制剂的使用会打破免疫系统原有的平衡，从而引起一系列免疫相关的不良反应免疫相关的不良反应（irAEs）与治疗相关的不良反应（TRAEs）概念有所不同，是免疫影响引起的不良反应，对于少部分比较严重的irAEs，可能会造成患者死亡，因此需要停止免疫治疗。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irARs的发生，与肿瘤和器官类型，还有剂量都有一定的相关性。另外，还有在治疗结束后迟发的irAEs。因此，了解PD-1/PD-L1抑制剂产生的irAEs的机制和特点，对于管理irAEs非常有必要。2017CSCOTheOncologist2016;21:1230–1240HashemO.Alsaab.FrontiersinPharmacology.October2017.Volume8.Article730irAEs的发生机制：免疫系统的激活活化的T细胞攻击正常组织自身抗体的增加CTLA-4异位表达引起的ADCCPostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168炎症性细胞因子的增加免疫相关不良反应发生的器官和人群眼睛：葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎巩膜外层炎、睑炎、视网膜炎呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃肠、心血管、呼吸、眼、胃炎神经系统：神经病变、格林巴利、脊髓病、脑膜炎、脑炎、重症肌无力肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、血友病、皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯-约翰逊、肾脏：肾炎肝脏：肝炎内分泌：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、Hypohysitis、

肾上腺皮质功能不全、糖尿病、最常见：皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺作为免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应一般出现在免疫相关的机制方面FrontiersinPharmacology.October2017.Volume8.Article730罕见：神经系统心血管系统不同疾病，不同产品亦不同主要包括皮肤，胃肠道，肝，内分泌系统等2017CSCOirAEs的特征：（一）irAEs整体发生率低于化疗，耐受性良好在二线治疗过程中：PD-1/PD-L1抑制剂治疗组G3/4AEs发生率在7%-13%irAEs的特征：（二）irAEs与传统化疗比较，延迟出现，持续时间更长，毒性谱不同1.与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长，通常情况下，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的irAEs在终止治疗后才开始发生。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。免疫毒性＜2个月属早期毒性；＞2个月属晚期毒性。2.化疗与免疫治疗毒副反应谱不同PuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017Nov21;5(1):95.LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46.

不同免疫检查点抑制剂联合使用时，致死性irAE发生时间提前DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.一项系统综述和meta分析，对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂治疗的试验进行meta分析，以评估irAE的发生时间、频率、结果以及ICI相关毒性效应的发生率。治疗起始后时间/天无症状比例（%）CTLA-4050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例(%)1.RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。2.WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.01424681012ToxicityGradeIpilimumab2皮肤毒性

胃肠道(腹泻，肠炎)肝脏内分泌(垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次给药起时间，周尽管irAE的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应（irAE）是可逆的。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现毒性出现时间：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。irAEs的特征：（三）大部分irAEs是可逆的周（发生后）表示为终检值*范围：由12%（甲状腺功能减退）至79%（甲状腺功能亢进）关于缓解时间的数据仅来源于Nivolumab在鳞状非小细胞肺癌的关键研究免疫相关不良反应的缓解率差别很大，与预防和及时治疗有很大的相关性。一项对Nivolumab的研究显示：免疫相关不良反应（irAE）胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件需要的缓解时间较长。CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.免疫相关不良反应(irAEs)在不同系统的缓解时间不同irAEs的特征：（四）不同检查点抑制剂毒性谱及发生率不同CTLA-4抑制剂在多个瘤种中不良反应高于PD-1/PD-L1抑制剂Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95CTLA-4抑制剂:肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤瘙痒更常见PD-1抑制剂:

肺炎、肌痛、甲减、关节痛和白癜风更常见Champiat,etal.AnnalsofOncology,2015,27(4):559-574；MichotJM,etal.EurJCancer.2016;54:139–48.不同检查点抑制剂的致死性irAEs毒性谱不同以结肠炎最为常见以肺炎、肝炎最为常见以结肠炎、心肌炎最为常见一项回顾性研究，对WHO药物警戒数据库进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，评估已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂或联合治疗中致死性irAE的发生率及毒性谱。DanielY,etal.JAMAOncol.September13,2018.irAEs的特征：（五）irAEs与预后的相关性15irAE与疗效之间的关系存在争议：仅基于回顾性研究比较明确的：白癜风与疗效密切相关，发生白癜风的生存预后更好PostowMAetal,NEnglJMed.2018Jan11;378(2);158-168TeulingsHEetal,JClinOncol.2015Mar1;33(7);773-81.15个黑色素瘤研究中253例接受免疫治疗患者的OS结果meta分析22个黑色素瘤研究中322例接受免疫治疗患者的PFS结果meta分析P<0.031发生白癜风不发生白癜风P<0.024发生白癜风不发生白癜风监测预防评估和检查治疗了解免疫不良反应谱能够识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生对症处理患者基本情况考虑：是否停止免疫治疗？是否仅累积某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？对新出现的症状及时评估不良反应缓解曲线复发免疫抑制并发症第1年每3个月评估，以后每6个月评估治疗中发生不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或irAEs最常见的不良事件都与疾病进展相关疾病稳定时，仍要考虑irAEs评估基线检查治疗中随访治疗后随访检查基线值=参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应免疫相关不良反应的整体处理原则2017CSCOAnnOncol.2016Apr;27(4):559-74irAEs早期诊断及适当管理对I-O治疗至关重要特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。a、如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-α抗体。b、心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。c、肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。ACTH,促肾上腺皮质激素;CBC,全血细胞计数;CMP,全代谢指标检查;CMV,巨细胞病毒;CK,肌酸激酶;ECG,心电图;HbA1c,糖化血红蛋白;HBsAg,乙肝表面抗原;HBsAb,乙肝表面抗体;HBcAb,乙肝核心抗体;HCAb,丙肝抗体;HIV,人类免疫缺陷病毒;PFTs,肺功能检查;TSH,促甲状腺激素;T4,甲状腺素;6MWT,六分钟步行试验。

启动免疫抑制剂治疗前的评价、检查和常规筛查PuzanovI,etal.Journalforimmunotherapyofcancer,2017,5(1):95治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）血液检查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）；血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度心脏检查ECG；肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平；早上8点ACTH水平心脏检查脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTs；6MWTCTCAE分级护理级别激素其他免疫抑制剂免疫治疗1非卧床不推荐不推荐继续2非卧床局部或全身使用激素，口服0.5-1mg/kg/day不推荐暂停（皮肤反应和内分泌毒性可以继续用药）3住院治疗全身激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1-2mg/kg/d甲基强的松龙激素治疗3-5天后无缓解，建议咨询专科医生停药，能否再次使用需充分考虑获益／风险比4住院治疗考虑ICU全身激素治疗，静脉注射甲基强的松龙1-2mg/kg/d连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d激素治疗3-5天后无缓解，建议咨询专科医生永久停药2018CSCO大多数irAE可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制并且可以逆转

免疫抑制剂可以用来减少过度的炎症反应，糖皮质激素通常是首选的免疫抑制剂。如果糖皮质激素初始治疗无效，可以使用其他免疫抑制剂。irAE处理原则：易管理出现中度（2级）irAEs出现3级irAEs静注糖皮质激素≥3天症状仍持续4级毒性反应应暂停ICIs治疗，如症状和/或实验室指标降至1级以下可恢复治疗。如症状持续>1周，应开始给予糖皮质激素治疗（泼尼松0.5~1mg/kg/天或等效药物）应给予替代免疫抑制剂药物治疗，如英夫利昔单抗5mg/kg或吗替麦考酚酯（MMF，肝炎）。如症状仍持续≥2周，需重复给予英夫利昔单抗5mg/kg应给予大剂量糖皮质激素治疗（泼尼松1~2mg/kg/天或等效药物），症状减轻至≤1级时逐渐减量。泼尼松20mg或等效剂量治疗≥4周的患者需给予适当药物预防卡式肺囊虫肺炎需立即终止ICIs治疗（除非激素替代治疗可控制的内分泌病变）。部分出现3级irAEs的患者可恢复治疗下列情况时ICIs治疗也须终止：2级irAEs持续≥6周。然而，如PD-1/PD-L1抑制剂患者的内分泌病变可用激素替代治疗控制，则治疗可继续；CTLA-4抑制剂治疗患者无法将糖皮质激素治疗减量至≤7.5mg（泼尼松）；或PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者无法在12周内减量至≤10mg/天；需要系统治疗或局部免疫抑制治疗2周后仍无法改善至1级以下的2~4级眼毒性反应。免疫相关不良反应的一般处理原则出现轻度（1级）irAEs继续用药+严密监测2017CSCO免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.皮肤毒性

神经毒性内分泌毒性血液毒性肝毒性肾毒性胃肠毒性

心血管系统毒性肺毒性眼毒性类风湿性/骨骼肌毒性

输液反应常见的irAEs少见的irAEs分类处理皮肤毒性管理建议1.RobertC,etal.NewEnglandjournalofmedicine2015,372(26):2521-2532.2.HodiFS,etal.NewEnglandjournalofmedicine2010,363(8):711-723.3.BelumVR,etal.Europeanjournalofcancer2016,60:12-25.4.HofmannL,etal.EurJCancer2016,60:190-209.5.SQQin,etal.2018ESMO.6.FangW,etal.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350.7.HuangJ,etal.ClinCancerRes.2018Mar15;24(6):1296-1304.8.QiL,etal.Zhonghuazhongliuzazhi2018,40(10):772-775.9.免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.CTCAE分级9临床表现9管理建议91皮疹，伴或不伴症状皮疹覆盖<10%体表面积(BSA)排除其他原因，如病毒性疾病、感染或药疹避免皮肤刺激和暴露推荐局部润肤剂局部激素类软膏(弱效)，隔日一次如有瘙痒，口服抗组胺类药物2皮疹覆盖10%~30%BSA排除其他原因考虑皮肤科会诊或皮肤活检对症处理局部激素类软膏(中效)或激素类软膏(强效)，每日两次如有瘙痒，口服或局部使用抗组胺类药物3皮疹覆盖>30%BSA或

2级伴随大量症状排除其他原因考虑皮肤科会诊或皮肤摄影暂停免疫治疗局部激素类软膏(强效)开始激素治疗，如轻中度，使用泼尼松0.5~1mg/kgqd，使用3天，然后在1~2周内减量；如严重，静滴甲基强的松龙0.5~1mg/kg，症状改善后改为口服，2~4周内逐渐减量与患者和医生讨论后，当AE恢复至1级或轻度2级时重启治疗4皮肤脱皮>30%BSA，伴随相关症状(红斑、紫癜和表皮脱落)永久停止免疫治疗静滴甲基强的松龙1~2mg/kg，皮肤科急会诊皮肤毒性通常在治疗早期出现（几天／几周），但延迟数月亦可能伊匹木单抗皮肤毒性的发生率约43%~45%1-2，纳武单抗和帕博利珠单抗发生率约为34%~40%3-4；国产PD-1单抗SHR-1210单药治疗引起RCCEP的发生率为67%~88%5-7，大多在末次用药后1~2月消退8除了常见皮肤毒性，

NCCN指南对少数危及生命的皮肤毒性管理作出推荐NCCNGuidelinesinpartnershipwithASCO.ManagementofImmunotherapy-RelatedToxicities.Version1.2019大疱性皮炎皮肤不良事件轻度(1级)a中度(2级)b重度(3级)c或危及生命(4级)d暂停免疫治疗使用强效的局部类固醇治疗暂停免疫治疗，直至毒性＜1级泼尼松/甲基强的松龙0.5-1mg/kg/天e永久停用免疫治疗泼尼松/甲基强的松龙1-2mg/kg/天e需要住院治疗请皮肤科、眼科和泌尿科医生紧急会诊请皮肤科医生紧急会诊，行皮肤活检Stevens-Johnson综合征(SJS)中毒性表皮坏死松解症(TEN)请皮肤科医生紧急会诊，行皮肤活检管理评估/等级a.无症状，水疱覆盖体表面积<10%b.水疱覆盖体表面积占10%–30%；疼痛性水疱；限制工具性ADLsc.水疱覆盖体表面积>30%；限制自我照顾性ADLsd.水疱覆盖体表面积>30%；与体液或电解质异常相关；有指征入住ICU监护或烧伤病房e.治疗直至症状改善至毒性等级≤1级，4-6周后开始递减剂量皮肤毒性RCCEP即反应性皮肤毛细血管增生症（Reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation）,常见于卡瑞利珠单抗单药治疗的患者，是一种免疫相关性不良反应RCCEP程度轻且具有自限性，任意级别发生率74.1%，3级以上发生率仅0.6%，在发生的RCCEP中1级占大部分（60.1%）可控，不影响生命安全：RCCEP的中位发生时间为0.9个月；持续的中位时间4.6个月，用药6个月，部分患者可自行缓解和消退，并不留下明显瘢痕。什么是RCCEP？反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的主要机制红痣型桑葚型斑片型形态机制:

卡瑞利珠单抗具有独特的PD1结合表位，可能与引发独特的皮肤免疫反应有关。在抑制免疫逃逸的同时，可能激活了CD4+T细胞,释放IL-4,

刺激具有促血管生成作用的M2型巨噬细胞的分化，最终导致血管内皮细胞的异常增生。病理毛细血管内皮细胞增生*RCCEP:Reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation王锋,等.临床肿瘤学杂志.2017;22(12):1066-1072.RCCEP卡瑞利珠单抗+化疗卡瑞利珠单抗卡瑞利珠单抗+阿帕替尼卡瑞利珠单抗单药方案RCCEP发生率来源于986例患者的安全性分析1卡瑞利珠单抗+化疗方案RCCEP发生率来源于23例患者安全性分析2卡瑞利珠单抗+阿帕替尼方案RCCEP发生率来源于43例患者安全性分析3-64.7%-52%卡瑞利珠单抗联合化疗或者阿帕替尼1.卡瑞珠单抗说明书；2.ZhangL,etal.LancetOncol.2018Oct;19(10):1338-1350；3.XuJM,etal.ClinCancerRes.2019Jan1525(2):515-523RCCEP发生率显著降低分级a~c描述管理建议G1单个或多个结节，最大径＜10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗针对出血的患者，予以局部处理防治感染G2单个或多个结节，最大径＞10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除针对出血的患者，予以局部处理防治感染G3多个结节，伴有感染暂停ICIs治疗，直至毒性降至1级根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗2019CSCO毒免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南RCCEP的处理原则上述证据级别全部为2A类证据由于CTCAE_4.03缺乏针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂SHIR-1210（Camrelizumab)；所有报道的RCCEP都是Gl~G2，绝大部是G1(>80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。1.WeberJS,etal.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2017,35(7):785-792.2.RobertC,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,372(4):320-330.3.BrahmerJR,etal.officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2018,36(17):1714-1768.4.BorghaeiH,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(17):1627-1639.5.BrahmerJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(2):123-135.6.HodiFS,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2010,363(8):711-723.7.HaanenJ,etal.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2017,28(suppl_4):iv119-iv142.8.Barroso-SousaR,etal.JAMAoncology2018,4(2):173-182.9.RobertC,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,372(26):2521-2532.10.LarkinJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(1):23-34.11.ChangLS,etal.Endocrinereviews2018.甲状腺功能障碍最常见，很少超过2级急性垂体炎，如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果其他免疫相关内分泌疾病也少有发生，通常预后良好甲状腺功能障碍的发生率约6%~20%1-2PD-1/PD-L1单抗：5%~10%1-2伊匹木单抗(3mg/kg)：1%~5%，伊匹木单抗(10mg/kg)：10%3-5伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg：20%6内分泌毒性垂体炎发生率：PD-1/PD-L1单抗：垂体炎发生率极低7-8伊匹木单抗(3mg/kg)：1%、伊匹木单抗(10mg/kg)：16%伊匹木单抗+合纳武利尤单抗：8%6,9-10原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等：1型糖尿病的发生率<1%8,11内分泌毒性概述内分泌毒性无症状只需临床或诊断性观察暂无需治疗1无症状只需临床或诊断性观察暂无需治疗有症状需要行甲状腺激素替代疗法影响使用工具性日常生活活动2有症状需要行甲状腺激素抑制治疗影响使用工具性日常生活活动严重症状个人自理能力受限需要住院治疗3严重症状个人自理能力受限需要住院治疗危及生命需要紧急干预处理4危及生命需要紧急干预处理甲状腺功能减退甲状腺功能亢进CTCAE分级甲状腺功能减退/亢进的临床表现TFTs：甲状腺功能检查内分泌毒性1级轻度乏力、厌食、不伴有头痛或无症状2级头痛但无视觉障碍或乏力/情绪改变，但血流动力学稳定，无电解质紊乱3/4级有肿块压迫症状，如严重的头痛、任何视觉障碍或严重肾上腺功能减退，如低血压、严重的电解质紊乱临床表现等待垂体轴功能的血液学诊断，但需要警告患者如有不适，及时就诊继续免疫治疗，并予以适当的激素替代治疗垂体MRI检查咨询内分泌科医师垂体功能血液学检查，随后使用泼尼松0.5~1mg/kg口服治疗如果48小时内没有改善，采用上述药物继续治疗，如改善，2~4周内逐渐减量激素至5mg，但不要停止激素治疗暂停免疫治疗垂体MRI检查检查视野咨询内分泌科医师监测TFTs垂体轴功能血液学检查，随后使用泼尼松1mg/kg口服治疗必要时使用非甾体类药物治疗头痛暂停免疫治疗垂体MRI检查，排除脑转移检查视野4周内逐渐减量激素至5mg，但不要停止激素咨询内分泌科医师监测TFTs管理垂体功能异常管理建议NCCN指南对高血糖管理作出推荐NCCNGuidelinesinpartnershipwithASCO.ManagementofImmunotherapy-RelatedToxicities.Version1.2019内分泌不良事件管理评估/等级高血糖首选空腹血糖新发高血糖症＜200mg/dL和或Ⅱ型糖尿病病史且疑似糖尿病酮症酸中毒(DKA)的可能性小新发空腹血糖＞200mg/dL或随机血糖＞250mg/dL或Ⅱ型糖尿病病史伴空腹/随机血糖＞250mg/dL类固醇相关的高血糖症或既往存在Ⅱ型糖尿病考虑新发Ⅰ型糖尿病根据临床情况，酌情评估是否存在糖尿病酮症酸中毒(DKA)，按机构指南行以下检查：血PH、基础代谢组合检查、尿或血浆酮体、β-羟基丁酸如果尿或血酮体/阴离子间隙阳性，行C-肽检查考虑查抗-GAD(抗谷氨酸脱羧酶抗体)、抗胰岛细胞抗体DKA检查阴性DKA检查阳性继续免疫治疗每次给药应连续监测血糖如果需要，调整饮食和生活方式，按机构指南给予药物治疗如果患者有症状和/或血糖持续无法控制，考虑请内分泌科医生会诊暂停免疫治疗住院治疗内分泌科医生会诊按机构指南DKA管理在住院治疗团队和/或内分泌专家的指导下使用胰岛素内分泌毒性CTCAE分级1234临床表现排除因素病毒性肝炎活动、自身免疫性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒精肝等)、其他药物导致的肝损伤等；减少或停用引起肝脏损伤的药物AST，ALT>ULN~3×ULN>3~≤5×ULN>5~≤20×ULN>20×ULN总胆红素>ULN~1.5×ULN>1.5~≤3×ULN>3~≤10×ULN>10×ULN管理建议继续ICIs治疗每周检测1次肝功能如肝功能稳定，可适当减少监测频率暂停ICIs治疗每3天检测1次肝功能0.5~1mg/kg泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周肝脏活检可选泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗永久停用ICIs治疗每1~2天检测1次肝功能静脉使用甲基强的松龙1~2mg/kg；待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量；总疗程至少4周3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(500~1000mgBID)；英夫利昔单抗不推荐使用肝病专家会诊进行肝脏CT或超声检查考虑肝脏活检1.免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.2.NaidooJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2015,26(12):2375-2391.3.HaanenJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2017,28(suppl_4):iv119-iv142.4.HuffmanBM,etal.Americanjournalofclinicaloncology2018,41(8):760-765.5.JohncillaM,etal.TheAmericanjournalofsurgicalpathology2015,39(8):1075-1084.BID：一天两次；ULN：正常值上限肝毒性最常出现在首次用药后8~12周1CTLA-4单抗治疗AST/ALT升高的发生率<10%，PD-L1/PD-1单抗约5%；3~4级：1%~2%2大多数患者在1~3个月恢复至基线肝功能状态3-5肝脏毒性管理建议胃肠毒性是免疫治疗最常见的毒性之一，发生率高达30%～50%1抗CTLA4单抗的胃肠道毒性可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月；而抗PD-1/PD-L1单抗的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后3个月；以上二类药物的联合使用会提高胃肠道毒性的发生风险，并且导致发生时间提前21(轻度)化验检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能粪便检查：镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体2(中度)化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征行腹部X线检查预约结肠镜检查和活检3(重度)化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征推荐腹盆腔增强CT预约结肠镜检查和活检每天复查血常规、肝肾功能和电解质、C反应蛋白饮食指导(禁食、流食、全肠外营养)1.Prieux-KlotzC,etal.Targetedoncology2017,12(3):301-308.2.LarkinJ,etal.TheNewEnglandjournalofmedicine2015,373(1):23-34.胃肠毒性检查继续ICIs治疗口服补液、使用止泻药物对症处理避免高纤维/乳糖饮食暂停ICIs治疗0.5-1mg/kg泼尼松龙口服无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如72小时激素治疗无改善或加重静脉使用甲基泼尼松龙1-2mg/kg暂停ICIs治疗0.5-1mg/kg泼尼松龙口服无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗如72小时激素治疗无改善或加重，静脉使用甲基泼尼松龙1-2mg/kg如72小时激素治疗无改善或加重使用英夫利昔单抗5mg/kg管理胃肠毒性(腹泻和结肠炎)管理建议肺毒性非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.2–18.1月)接受免疫治疗患者最常见的肺部毒性是肺炎，肺炎是免疫治疗相关死亡中重要的原因之一。随着免疫治疗的适应症扩大，更多复杂的方案使用，肺炎的发生率在逐步增加。影像学上肺炎可以表现为五大类：隐源性机化性肺炎(COP)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，过敏性肺炎(HP)，或普通性间质性肺炎(UIP)/肺纤维化(PF)。抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率＜5%，高级别(≥3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：总体3.6%，高等级1.1%PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，肺炎的发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎的发生率更高发生率:发生时间：接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，肺炎发生率在0~10%之间，其中72%为1~2级1-5；免疫相关性肺炎肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚6无症状，仅影像学表现：磨玻璃样改变，不典型间质性肺炎1级继续免疫治疗，酌情推迟。基线检查：胸片、查血(FBC/UEC/LFTs/TFTs/Ca/ESR/CRP)，酌情痰检排除病原体感染每周期ICIs治疗前复查胸部影像学(至少3周一次)如影像学缓解，不需要再做进一步的CT检查，密切随访并恢复治疗如影像学进展，升级治疗方案如影像学无改变，继续密切随访直至出现新的症状每2~3天监测症状体征，如恶化，按2级治疗管理轻/中度新发症状，影响使用工具性日常生活活动，需要使用药物干预治疗2级暂停免疫治疗，考虑住院治疗基线检查：胸片、查血、TCLO、肺功能，行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染，酌情行胸部高分辨率CT、支气管镜或支气管镜肺泡灌洗等检查若不能完全排除感染，需考虑经验性抗感染治疗如无感染证据或使用抗生素48h后无明显改善，可以加口服泼尼松1mg/kg/d类固醇激素治疗48h~72h后，若临床症状改善，类固醇激素在4~6周内逐步减量，若临床症状无改善，甚至加重，按3级治疗临床症状和影像学缓解后，免疫药物可在评估后使用每周复查胸片、查血、TCLO、肺功能，每周期ICIs治疗前复查胸部影像学或临床症状恶化时复查管理1.NaidooJ,etal.officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology2015,26(12):2375-2391.2.NaidooJ,etal.officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology2017,35(7):709-717.3.SureshK,etal:officialpublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer2018.4.KhungerM,etal.Chest2017,152(2):271-281.5.NishinoM,etal.JAMAoncology2016,2(12):1607-1616.6.免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.免疫相关性肺炎管理建议(1/2级)危及生命的呼吸困难、ARDS，需要插管等紧急干预措施4级永久停用ICIs，住院治疗在3级处理的基础上，加用英夫利昔5mg/kg或吗啡麦考酚酯1-1.5gBID，或在咨询呼吸专科医师后酌情静注免疫丙种球蛋白0.4g/kg/dx5d；若临床症状改善，激素在8周内逐渐停药管理严重的新发症状，个人自理能力受限，需要吸氧3级永久停用免疫治疗，住院治疗基线检查：胸片、查血、TCLO、肺功能，行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染，酌情行胸部高分辨率CT、支气管镜或支气管镜肺泡灌洗等检查经验性抗感染治疗，静脉滴注泼尼松2~4mg/kg/d，酌情行肺通气治疗；类固醇激素治疗48h后，若临床症状改善，类固醇激素治疗直至症状改善至≤1级，然后在8周内逐步减量，若无明显改善，按4级治疗每周复查胸片、查血、TCLO、肺功能，每周期ICIs治疗前复查胸部影像学或临床症状恶化时复查管理免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.1级；FBC：全血细胞计数；UEC：尿素、电解质、肌酐；LFT：肝功能试验；TFT：甲状腺功能试验；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；TCLO：一氧化碳转运因子2级.对于≥4周使用超过20mg泼尼松或等效剂量药物的患者，考虑肺孢子菌肺炎预防性使用抗生素3级.长期使用类固醇药物时，需补充钙剂和维生素D4级.所有2~4级肺炎患者使用类固醇治疗时，也要使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应肺毒性免疫相关性肺炎管理建议(3/4级)心血管毒性管理建议免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理中国专家共识.心血管系统毒性ICIs所致的心脏irAEs表现可能是非特异性的，首次使用ICIs后数月内出现症状最为常见目前对心脏毒性的定义无统一标准，因此，心脏irAEs的发生率有可能被低估1级2级3级4级轻度一过性反应，不必中断输液，不必干预治疗或者中断输液，对症处置(如抗组胺药，NSAIDs，麻醉药，静脉输液)；24小时内预防性用药延迟性(如不必快速对症进行处置，或暂时停止输液)；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症威胁生命的后果；需要紧急处理治疗前推荐检测心电图和心脏标志物轻度异常者治疗期间密切随访请心内科积极处置基础疾病(心衰、房颤等)主动控制心脏疾病分析按因素(包括高血压、高血脂、吸烟、糖尿病等)当BNP>500pg/ml，肌钙蛋白>99%标准值，发现新的异常ECG改变(QT间期延长)时停用ICIs；如果一段时间内病情稳定，未见新的心脏毒性事件发生，可以考虑严密监测下再用ICIs？；如果证实心脏损伤或心功能不全，暂停使用ICIs至病情稳定怀疑心肌炎诊断的，考虑使用类固醇激素永久停用ICIs；如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量类固醇激素(1mg/kg甲基强的松龙，静注，至少数天)直至下降至<1级，之后考虑4~5周内逐渐减量在严重病例中，可以加用免疫抑制药物；针对心衰等给予对症支持治疗免疫治疗相关性心肌炎发生率极小，但是临床需要重视按照2016年新英格兰杂志的报道2，在17620例接受Nivolumab单药治疗的患者中，10例（0.06%）发生了任意程度的心肌炎，其中1例(<0.01%)患者发生了致死性心肌炎。371.Increased

reporting

of

fatal

immune

checkpoint

inhibitor-associatedmyocarditis.

Lancet.

2018Mar10;391(10124):933.2.FulminantMyocarditiswithCombinationImmuneCheckpointBlockade.

NEnglJMed2016;375:1749-55.3.2018ASCOabstract30092018ASCO报道了FDA对于59个临床研究（n=21664）的汇总分析3。包括单药免疫检查点抑制剂（ICIs）Atezolizumab，Avelumab，Durvalumab，Nivolumab，Pembrolizumab和联合ICI治疗Nivolumab+Ipilimumab，其中心肌炎发生比例单药ICIs为0.03%，联合ICI发生心肌炎比例为0.13%，5例（0.02%）患者发生了致死性心肌炎。近期柳叶刀杂志发表文章：PD-1抑制剂治疗相关性心肌炎病例数在升高1，然而比例有多高呢？

特殊人群irAEs的管理-(一)有自身免疫疾病史的患者irAEsN=837（%）甲状腺异常250（30%）银屑病145（17%）白癜风79（9%）1型糖尿病42（5%）类风湿性关节炎34（4%）雷诺综合症30（4%）慢性胃炎20（2%）结节病18（2%）873例有基础自身免疫疾病的患者使用PD-1/PDL-1抑制剂的irAEs发生情况管理建议:需密切关注有基础免疫病患者免疫治疗的风险应警惕小部分患者应用ICIs治疗后原有自身免疫疾病恶化的情况，但如患者仅有器官特异性的自身免疫性反应且治疗后疾病可控（如仅有白癜风或激素替代治疗可控的内分泌器官功能不全），可根据个体化的风险获益来决定治疗选择。一旦此类患者接受ICIs治疗，则必须接受更紧密的监测。使用PD-1/PDL-1抑制剂后基础自身免疫病加重比例低(总体17%，3-4级3%)。Weinstocketal.FDAAbstract30182017

ASCO患者比例所有irAEs17%G3-4irAEs4%需要系统性激素治疗的irAEs6%潜在的自身免疫性疾病加重9%潜在的自身免疫性疾病加重发生G3-4不良反应3%ESMO2018免疫毒性管理指南患者例数药物自身免疫性疾病复燃疗效irAEsJohnsonDB(2016)30Ipilimumab8(20%)

(风湿病(5/8),银屑病(1/5),克罗恩病(1/6),肉状瘤病(1/2)ORR20%Grade3/533%

(1diedofcolitis)GutzmerR(2017)19NivolumaborPembrolizu-mab8(42%)(风湿病(5/9),溃疡性结(1/1),银屑病(1/2),甲状腺炎(1/5)ORR32%(33%vs.31%

(systemicIM(6)vs.none(13))Allgrades21%(grade3/45%)MenziesAM(2017)52NivolumaborPembrolizu-mab20(38%)(风湿病(14/27),ITP(2/2),银屑病(3/8),甲状腺机能亢进(1/4))ORR33%(15%vs.44%

(systemicIM(20)vs.none(32))Allgrades29%(grade3/410%)LeonardiGC(2018)56(NSCLC)NivolumaborPembrolizu-mab13(23%)系统性红斑狼疮(1/1)类风湿关节炎(6/11)银屑病(4/14)风湿性多肌痛(1/5)血清阴性关节炎(1/4)ORR22%Allgrades34%(grade1/274%grade3/426%)JohnsonDB,etal.JAMAOncol2016;2;234-40.GutzmerR,etal.EurJCancer2017;75:24-32MenziesAM,etal.AnnOncol2017;28:368-76;JClinOncol.2018Jul1;36(19):1905-1912基础自身免疫疾病研究汇总NCCN2019：先前存在自身免疫性疾病的患者或器官移植受者可能是ICIs的适应症患者HBV感染患者必须接受有效的抗病毒治疗(HBVDNA<100IU/mL)；HCV感染患者不需要抗病毒治疗HBV/HCV感染患者使用ICIs的安全性Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502.Nivolumab在肝癌中的1/2期研究(CheckMate040)显示HBV/HCV感染患者使用ICIs安全性和全组人群接近NSCLC中的数据Nivolumab

240mg在亚洲人群中的安全性数据研究，入组了HBVDNA<500IU/ml患者NCCN2019：有病毒性肝炎病史的患者可能是免疫治疗的适应症患者特殊人群irAEs的管理-(二)病毒感染患者P’tno.TreatmentEffectsonHIVkineticsEfficacyRemarksWightman(2015)1

(melanoma)IpilimumabIncreasedCD4+countsandactivation;increasedcell-associated,un-splicedHIVRNANANAGuihot(2017)1

(lung)NivolumabTransientreactivationofHIVreplication;restorationofHIV-specificCD8TcellsfunctionStablediseaseNALeGarff(2017)1

(lung)NivolumabIncreasedCD4+/CD8+/IL-6,nosignificantincreaseinviralloadStablediseaseGrade1hepatictoxicityHeppt(2017)10

(9melanoma,1,Merkel)Ipilimumab,nivolumab,PembrolizumabNosignificantincreaseinviralloadMelanoma:1CR,1PR;Merkel:CRirAE50%(grade3-420%)Uldrick(2017)17

(various)PembrolizumabMedianCD4+countsincreasedovertime;viralloadremainedsuppressedNA82irAEover100treatmentcycles(grade3-47%)1patientdiedofCastlemandisease,KSHVcytokinereleasingsyndromeHIV感染患者使用ICIs的安全性WightmanF,etal.AIDS2015;29;504-6.HepptW,etal.AnnOncol201728:3104-6.LeGarffG,etal.AIDS2017;31:1048-51.GuihotA,etal.AnnOncol2017(online).UldrickTS,etal.JImmunotherCancer,2017;5(supp3):89,O40NCCN2019：有HIV病史的患者可能是免疫治疗的适应症患者42Abstract9012,2017ASCO再次使用免疫检查点抑制剂，应答有限只有3位患者再次免疫检查点抑制剂出现应答，只占再次使用免疫检查点抑制剂总患者的8%（3/38）有研究发现，接受免疫治疗的482名NSCLC患者（15%患者出现irAEs而导致治疗延迟或停药），其中因irAEs停药的部分患者（n=38）再次接受PD-(L)1抑制剂治疗后，导