化学制药中的绿色化学课件

化学制药中的绿色化学

-----绿色生产工艺宋谦张燕

王万明引言绿色化学简介原子经济性反应介绍绿色生产工艺背景知识绿色生产工艺的方法（1）重新设计少污染或无污染的生产工艺（2）优化工艺条件（3）改进操作方法（4）采用新技术何为绿色化学定义：按照美国《绿色化学》(GreenChemistry)杂志的定义，绿色化学是指:在制造和应用化学产品时应有效利用(最好可再生)原料,消除废物和避免使用有毒的和危险的试剂和溶剂。而今天的绿色化学是指能够保护环境的化学技术.它可通过使用自然能源,避免给环境造成负担、避免排放有害物质.利用太阳能为目的的光触媒和氢能源的制造和储藏技术的开发，并考虑节能、节省资源、减少废弃物排放量。绿色化学又称“环境无害化学”、“环境友好化学”、“清洁化学”，绿色化学是近十年才产生和发展起来的，是一个“新化学婴儿”。它涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科,内容广泛。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。事故悲剧1984年12月2日午夜到3日凌晨，美国联合碳化公司(UnionCarbide)在印度博帕尔的农药厂，因管理混乱、操作不当，致使地下储罐内的剧毒物甲基异氰酸酯因压力升高而爆炸外泄，造成近两万人死亡，20多万人受害，5万人失明，受害面积40平方公里，数千头牲畜被毒死，对环境造成了难以补救的破坏。该事件是迄今为止世界上最严重的化学灾难，对当时化学界造成巨大震撼。美国在这次灾难后迅速催生出“绿色化学”的新术语，并随后建立了绿色化学十二条原则。各大跨国药企获美国总统绿色化学挑战奖一览表(制药工艺)年份获奖题目制药公司1999生物催化法生产抗痉挛候选药物LY300164(1)Lilly2000有效生产抗病毒药物更昔洛韦ganciclovir(2，Cytovene®)Roche2002重新设计并实施绿色工艺生产舍取林Sertraline(3)Pfizer2004发展紫杉醇的绿色合成法paclitaxel(4，Taxol®)Bristol-MyersSquibb2005重新设计并实施环保新工艺生产阿瑞吡坦aprepitant(5)Merck2006新颖绿色新工艺生产糖尿病新药sitagliptin(6)(第二代方法：不对称催化技术)Merck2010生物酶催化法生产6(第三代方法)Merck&Codexis原子经济性反应原子经济性(Atom

Economy)是由美国化学家Barry

M

Trost

于1991年提出,

是指在化学反应中，反应物中的原子应尽可能多地转化为产物中的原子；也就是要在提高化学反应转化率的同时，尽量减少副产物。Trost教授还提出了一个合成效率的概念，指出合成效率应当成为今后合成方法学研究中关注的焦点。并提出合成效率包括两方面，一方面是选择性，包括化学选择性、区域选择性、非对映和对映选择性等；另一个方面就是反应的原子经济性，即原料和试剂分子中究竟有多少的原子转化成了产物分子。目前合成化学的主要研究方向就是提高化学反应的选择性及提高化学反应的原子经济性。绿色生产工艺的应运而生在20世纪中叶，人们对污染物的毒性，危害性等缺乏认识，普遍认同：“稀释废物可防治环境污染”的观点此后，人们逐渐认识到污染物的环境的危害，各国相继制定了一系列的环境保护法。90年代，人们已认识到环境保护的首选对策的从源头上消除或减少污染物的排放。绿色生产工艺：是在绿色化学的基础上开发的从源头上消除污染的生产工艺。（一）重新设计少污染或无污染的生产工艺1.在重新设计药品的生产工艺时应尽可能选用无毒或低毒的原辅材料来代替有毒或剧毒的原辅材料，以降低或消除污染物的毒性。氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化剂制异丙醇铝，后改用三氯化铝，减少汞污染西他列汀磷酸西格列汀一水合物

第二代合成工艺在第二代的合成工艺研究中，成功地抛弃了作为辅助试剂的手性胺的引入和手性诱导，对催化剂、手性膦配体以及反应条件如溶剂、温度、压力、反应时间等工艺变量考察后发现，裸露的烯胺并不需要进行酰化，可以直接进行不对称催化氢化而高选择地制备光学活性的-氨基酰胺，ee值高达98％，并成功实施了工业化生产。为此，默沙东制药获得了2006年的美国总统绿色化学挑战奖。更加绿色环保的生物酶技术将中间体一步转变为手性胺，而胺的供体为异丙胺，生成的副产物为丙酮(图6)[18]。经过改进的转氨酶与原来的酶相比，转化率提高了25000倍，可在温和的条件下有效地进行不对称还原胺化，高度立体选择性地制得6(ee值99.95％)，而S-型异构体几乎没有检测到。这一新颖的生物酶催化反应消除了高压氢化、贵金属的使用以及随后的纯化过程，绿色化程度更高，收率提高了10％～13％，而废物减少了19％。为此，默沙东制药和Codexis又获得了2010年的美国总统绿色化学挑战奖。一个项目获得两次总统奖，可谓空前绝后！第三代合成工艺其他改进案例1.布洛芬合成采用Darzens合成路线需要6步，BHC公司新方法只需3步，废物量减少37%.2.沙格列汀原工艺需使用氰化物和昂贵的手性辅助剂，最后一步KMnO4低效氧化，后改用脱氢酶有效还原胺化酮酸[24]，一步制得光学活性的a-氨基酸.3.Merck公司合成西他列汀采用二茂铁配位的手性铑催化剂，其收率提高50%，三废量减少80%，催化剂回收率达95%.（二）优化工艺条件化学反应的许多工艺条件，如原料纯度，投料比，反应时间，反应温度，反应压力，溶剂，pH值等，不仅会影响产品收率，而且也会影响污染物的种类和数量。对化学反应的工艺条件进行优化，获得最佳工艺条件，是减少或消除污染的一个重要手段。乙酰苯胺的硝化：原工艺要求溶于硫酸中，再加混酸进行硝化。后研究发现，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸浓度已经够高，混酸中硫酸可以省去。这样不但节省大量硫酸，而且大大减轻污染物的处理负担。塞来西布合成的新老工艺图（三）改进操作方法在生产工艺已经确定的前提下，可以从改进操作方法入手，减少或消除污染物的形成。罗氟沙星合成中的对氯硝基苯氟化反应，原工艺采用DMSO做溶剂。由于DMSO沸点与对氟硝基苯沸点接近，难以直接用精馏分离，需用水蒸汽蒸馏才能获得对氟硝基苯，产生废水。后改用环丁砜做溶剂，反应除无机盐后，可精馏的产物，无废水产生。有机不对称催化和相转移催化传统的催化氢化，包括不对称催化氢化，需要特殊的高压氢化反应器等生产设备，同时使用有一定安全隐患的氢气，对操作人员的要求也很高。