辅酶Q10的生产制备工艺的研究进展

辅酶Q10的功能及生产制备工艺的研究进展按照细胞分裂学说的结论，哺乳动物的寿命是其生长发育期的5-7倍，人的生长发育期为20-25岁，那么人类的自然寿命为应该为100-175岁。在外高加索地区的格鲁吉亚，不少人能活到130岁甚至140岁，也佐证了人类的长寿不是梦想。虽然大自然赋予人类的寿命可到百岁以上，但因衰老和疾病在作祟，大部分人都没能达到这一寿限。我们的细胞每时每刻都在衰老，而我们不正确的生活方式，更是加剧了我们细胞衰老的进程，从而诱发各种各样的疾病和亚健康，最终导致了早衰，活不到理想的寿命。破解生命密码，揭开长寿之谜。目前生命科学家终于有了惊人发现，原来决定人类长寿与否的根本原因，就是一种叫做辅酶Q10的物质，上个世纪末其起源于美国风行于欧洲，它具有逆转抗衰、延年益寿之独特功效，被誉为“长寿因子”、“生命之源”。由此可见，开发生产辅酶Q10这一产品具有广阔的市场前景。一、辅酶Q10辅酶Q10又名泛醌，是一种脂溶性醌,其结构类似于维生素K，因其母核六位上的侧链——聚异戊烯基的聚合度为10而得名，是一种醌环类化合物。，人体内总含量为0.5～1.5g。在细胞内的分布为：细胞核内占25%～30%，线粒体内占40%～50%，微粒体内占15%～20%，细胞质内占5%～10%【1】。化学名2-(3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-癸甲基-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十癸烯基)-5,6—二甲氧基-3-甲基-p-苯醌英文名：COENZYMEQ10分子式：C59H90O4分子量：863.36结构式：辅酶Q10分子结构辅酶Q10系黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭、无味、易溶于氯仿，苯，四氯化碳，遇光易分解成红色物质，对温度和湿度较稳定，熔点49℃。辅酶Ql0至少是3种线粒体酶(多酶复合体I、II和Ⅲ)的辅酶,它的化学结构为6位碳上连有一个十单位异戊二烯侧链的2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4苯醌衍生物。其醌环在氧化呼吸链中起传递电子和质子的重要作用。这种作用不仅是所有生命形式必不可少的,而且还是形成ATP的关键。而ATP是机体能量的主要储存形式,也是所有细胞功能赖以正常发挥的重要基础。辅酶Q10的生物活性主要来自于其醌环的氧化还原特性和其侧链的理化性质。它是细胞自身产生的天然抗氧化剂和细胞代谢激活剂,具有保护和恢复生物膜结构的完整性、稳定膜电位和增强免疫反应等作用。其最显著的特点是没有毒副作用。辅酶Q10在脏器(心脏、肝脏、肾脏)、牛肉、豆油、沙丁鱼、鲭鱼和花生等食物中含量相对较高。摄入大约1斤沙丁鱼、2斤牛肉或3斤花生可分别提供约30mg辅酶Q10。辅酶Q10在动物，植物，微生物的生化过程中起重要的作用，它在细胞内与线粒体内膜结合，是呼吸链中重要的递氢体，是细胞自身产生的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，能够提高有机体的免疫力。辅酶Q10是在1957年从牛心肌线粒体中被发现，1958年被卡鲁福鲁卡斯博士认定了化学结构，并且获得了美国化学学会的最高荣誉PriestlyMedal。被称为辅酶Q10的研究之父，当时他提出辅酶Q10对心脏机能起着重要的作用。在实际生活中，卡鲁福鲁卡斯博士40年来一直服用辅酶Q10，直到91岁去世为止，他一直都是现役教授精力充沛的从事科研活动。辅酶Q10之所以备受人类的青睐是因为其拥有广泛且重要的生理功能，它是功能性食品中的高端产品，对人类健康事业的发展具有重要的研究与应用意义。二、生理功能医疗与临床方面的生理功能1、辅酶Q10对心血管病的影响近年来有许多科学家的研究发现，人体血液中的辅酶Q10水平一旦减少25%，体内的主要器官（尤其是心脏）就会因为能量不足而无法维持最佳动作状态。由于人体内的辅酶Q10量会随着年龄的增长而持续降低，当年逾50岁时，心脏就会因为匮乏能量而出现状况，无法正常的把足够的氧份和重要的营养素输送至身体各个器官和组织。如此一来，细胞就无法生产足够的能量好让身体保持活力，随之出现疲倦和健康衰退的现象。因此，经常感觉疲惫，很可能是心脏在渴求辅酶Q10。因吸烟、饮酒、高血压、高血脂、精神紧张等引起人体代谢不正常，各种高脂物质经常聚集在血管中，在血管壁上逐渐形成粥样斑块，堆结在冠状动脉内膜上，久而久之使冠状动脉越来越狭窄或阻塞，或在此基础上合并痉挛或血栓形成，而造成管腔部分或全部阻塞，导致冠状动脉供血不足，心肌缺血、心肌梗塞坏死。世界各地的科学家对辅酶Q10改善心脏功能的机理进行了大量的研究，发现辅酶Q10除了能够降低对人体有害的低密度脂蛋白含量，防止低密度脂蛋白透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，减少动脉内壁脂质的形成，还能够升高具有“血管清道夫”之称的高密度脂蛋白含量，及时消除血管内壁形成的垃圾、毒素和斑块，达到真正的双向调节血脂和防止动脉粥样硬化的作用。心脏将血液和氧份等营养源源不断地输送到身体的各个地方，每时每刻都要消耗大量的营养。辅酶Q10能显著提升心肌的带氧量，帮助心肌细胞产生能量，延长心肌寿命。如果能长期补充辅酶Q10，至少可以使心脏年轻30岁。近年来，日本、俄国、欧洲、以及美国的医学报告书，都不断提出例证，指出辅酶Q10对各种心脏的显著效用。日本、巴西以及比利时的医院，都用辅酶Q10给患有心肌梗塞、心绞痛以及严重心力衰竭的病人服用。经数星期后，消除了病人心绞痛的症状并显著地提升血液顺畅地流通心脏。2、辅酶Q10对脑病的影响脑部是人类智慧与意志的中枢，脑部结构紧致，一旦发生疾病，很容易累及脑部神经，导致人运动障碍和意识障碍。最近阿根廷神经科学研究所研究显示，辅酶Q10在大大地促进心脏健康的同时，还可以显著保护大脑，增强大脑活力。服用辅酶Q10营养补充剂，可以提升脑部功能，加强神经细胞的链接，对脑部神经系统的帮助是卓有成效的，在欧美和日本流行的辅酶Q10对于受损的脑部神经有很好的恢复作用，已经成为脑病患者的新希望。美国学者KiddPM.博士2005年报告：辅酶Q10的缺乏通常会引起中枢神经系统功能失调，小脑萎缩，从而引起步态不稳，手脚发抖，智力障碍等症状，通过补充辅酶Q10后这些现象都有好转。辅酶Q10给脑部细胞供应足够的能量，能够改善脑部微循环，对于脑梗塞以及出血性脑病遗留的淤血有改善作用。研究表明，辅酶Q10可改善帕金森病患者的线粒体功能障碍，减慢帕金森症发展同时减轻症状，外源性的辅酶Q10能改善病变组织的辅酶Q10缺乏，能通过血脑屏障，减少细胞凋亡，稳定细胞膜，维持钙离子通道完整以减少细胞损伤，减缓多巴胺对线粒体的损伤，起到保护神经的作用。另外，由于辅酶Q10能够携带氧分，使脑细胞得到有氧呼吸，西方国家不仅把它作为脑部疾病患者的康复产品，也把它当成一种脑部营养补充剂给一些脑力劳动者使用。老年人长期进行一些娱乐活动如打桥牌等，脑部需要消耗大量的氧分，补充含有辅酶Q10的产品后，头脑清晰，判断力提高。3、辅酶Q10降血压的功能辅酶Q10可增加ATP的合成，清除自由基而降低血管过氧化状态，减少内皮细胞和血管平滑肌细胞的超氧化物，保护并减轻血管内皮细胞损伤，降低胞浆NADH水平，促进血管内皮细释放NO、PGI2，舒张外周血管并降低外周阻力，从而起到降压作用。另有研究表明，当人体肾上腺素和儿茶酚胺升高的时候，小动脉的收缩会不断加强，从而导致血压升高。意大利Ancona大学的研究证实通过补充辅酶Q10，可以有效减少身体内肾上腺素和其它儿茶酚胺的含量，改善高血压对机体的危害。4、辅酶Q10可以改善糖尿病并发症食物中存在大量的糖分，饭后吸收的糖分，如果不能顺利进入细胞，不能顺利的转化为脂肪、蛋白质和能量，血糖就会居高不降，另一方面身体能量缺乏，也会导致糖的吸收和转化障碍。胰岛素的合成也需要能量的参与。胰岛素的最初行程为胰岛素原，由胰岛β细胞的颗粒内质网合成，在高尔基氏体内呈颗粒形，由细胞内释出时转变为胰岛素。此种合成、转运和释放过程必须的能量大部分由线粒体内的辅酶Q10提供。如果β细胞线粒体的辅酶Q10不足可造成胰岛素合成和分泌减少，而补充适量的辅酶Q10可以促进胰岛素的合成和分泌。在医院里，辅酶Q10被用来改善糖尿病的并发症，正式利用它可以促进胰岛素的合成和分泌，从而促进糖的利用和转化，防止糖分在体内蓄积的作用，以便有效调节血糖，改善糖尿病的并发症。5、辅酶Q10是肝脏的保护神肝脏是人体最大的解毒器官，如果肝脏功能下降，各种毒素就会进入人体各个组织器官，诱发各种疾病。体内自由基过多，是器官老化的一个主要原因。辅酶Q10可使肝脏组织超氧化歧化酶的活性升高，增强对自由基的清除能力，抑制脂质过氧化，减少其分解产物含量，起到保护肝脏的作用。辅酶Q10还能抵抗实验性四氯化碳造成的肝损伤，对肝细胞修复，增加肝糖原的合成及增强肝脏对毒物的解毒能力均有一定作用。6、辅酶Q10在慢性呼吸道疾病的作用辅酶Q10是维持酶正常功能必须的分子，也是呼吸链的氧化还原成分，辅酶Q10的缺乏会导致呼吸功能的失常，出现痰多、呼吸不畅的现象，并有可能导致慢性呼吸道疾病如老慢支、哮喘、肺结核等。补充外源性的辅酶Q10，可以有效修复受损的呼吸蓝，促进浓痰变稀和痰液排出，改善呼吸功能。慢性呼吸道疾病反复发作，缠绵难愈的一个原因时集体抵抗力差，辅酶Q10增强细胞能量，给细胞增添活力，同时它又是一种细胞营养剂，可以补充细胞营养，对于集体免疫力的提升作用明显。慢性呼吸道疾病患者服用辅酶Q10一段时间之后，呼吸平稳，即使气候变化也很少咳嗽，长久服用对呼吸道疾病的康复有积极作用。组胺是使哮喘发作的主要物质。组胺在支气管粘膜中含量较多，以无活性的结合型存在与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，当过敏原进入人体后，首先会在嗜碱性粒细胞上的LgE抗体被拦截，进而会诱发LgE抗体释放组胺，引发哮喘。辅酶Q10有抗组胺的作用，能快速有效的迫使过敏物质离开细胞，有助于控制哮喘。7、辅酶Q10能治疗帕金森病美国加州大学SanDiego分校医学院的CliffordShults指出，辅酶Q10能减慢帕金森病的发展【2】。赵春玉等【3】用辅酶Q10治疗20例帕金森病患者，取得了可喜的效果。治疗组用辅酶Q10和多巴丝肼治疗6个月后停服辅酶Q10，再只用多巴丝肼治疗6个月。停用辅酶Q10后出现病情加重或必须加大多巴丝肼用量者视为有效病例。治疗组有效率为66.7％。8、辅酶Q10对人视网膜色素上皮细胞氧化应激损伤的保护作用年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)是发达国家55岁以上人群盲和低视力的首要原因【4】。在中国，由于老龄化人口数量的增加，AMD的防治也成为研究的热点。AMD的发病机制目前仍不十分清楚，可能与老龄化、遗传、代谢、营养、炎症和免疫等因素有关【5】，但大量研究结果提示，氧化应激可能是AMD发生和发展的一个重要的促进因素【6】，且用抗氧化药物，如维生素C和锌等进行干预可大大降低中等发病风险人群的发病风险(约为25％)。视网膜是眼球内表面的一层光敏感组织。由于光的吸收、高代谢率、高比例不饱和脂肪酸含量，以及高浓度的氧暴露，视网膜特别容易受到氧化应激损伤【7】。氧化应激产生的活性氧簇(reactiveoxidativespecies，ROS)可能影响视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium，RPE)，促进AMD的发生和发展。Qu等研究发现，随着年龄的增长，视网膜内辅酶Q10的水平可降低约40％，辅酶Q10是一种比维生素E和其他一些抗氧化剂更有效的脂类抗氧化剂，其可清除活性氧并回收利用维生素E，这种含量的下降会降低视网膜的抗氧化能力，并造成视网膜内ATP合成的减少，从而导致AMD病症的产生。辅酶Q10在体外有抗氧化损伤保护RPE细胞的作用，从而对AMD的防治具有重要意义及作用。辅酶Q10能治疗皮肤疾病辅酶Q10能保护紫外线损伤的人角质形成细胞，促进表皮细胞增殖。R璐ciarIi【8】认为辅酶Q10可作为黑色素瘤进展的一个有效的独立预后因子；并发现，光老化与内源性抗氧化荆辅酶Q10的减少有关。辅酶Q10能显著抑制人皮成纤维细胞内胶原激酶的表达。减少皮肤内胶原的降解。可阻断光老化引起的多方面损伤。9、辅酶Q10是癌症的新克星临床研究表明，辅酶Q10有抗肿瘤作用及免疫调节作用，对防治癌症，慢性感染、念珠病菌，爱滋病病毒，大有助益。丹麦的研究已表明，辅酶Q10在与某些癌症作斗争中也确有疗效。在涉及到32位乳腺癌患者的试验中，用大剂量辅酶Q10加到常规的治疗中，显示出较高的补充的有益的作用。在试验中，肿瘤没有退化的两位患者，当他们的辅酶Q10剂量增加到390mg/day，结果他们的肿瘤在三个月内完全地消失。除了乳腺癌之外，研究表明辅酶Q10对前列腺癌、肺癌、结肠癌的治疗也有一定的疗效。除上述功能及应用外，近年来的研究表明，辅酶Q10治疗坏血病，十二指肠溃疡及胃溃疡，偏头痛，坏死性牙周炎，肾衰竭，阿尔滋海默症，病毒性肝炎，慢性阻塞性肺炎有显著疗效，辅酶Q10片剂已有效地用于治疗圆形脱发症，对听觉障碍，不育（男性）、肌肉萎缩的治疗也有一定疗效，而最近更发现它对爱滋病有显著的辅助疗效。以下为我对其疗效的归类表：用辅酶Q10治疗的疾病及效果分类等级判断标准相关疾病显著改善已经有大量的研究数据一致的显示该营养素心绞痛、心脏病、高血压。对于相关健康问题具有显著的改善作用。一定改善初步研究显示该营养素具有相关改善作用，心肌症、小脑性运动失调（家族性的）、充血性心力衰竭、或研究显示该营养素具有一定的改善作用。糖尿病、牙龈炎（牙周病）、口臭（当存在牙周疾病时）、偏头痛、帕金森氏病、肾衰竭、高胆固醇血症。轻微改善个别研究显示该营养素具有相关改善作用，阿尔滋海默症、运动能力下降、乳癌、慢性阻塞性肺炎、或研究显示该营养素具有轻微的改善作用辅助爱滋病、不育（男性）、胰岛素抵抗综合症（X综合症）、肺癌、肌肉萎缩、前列腺癌。除了在疾病方面的良好作用，辅酶Q10的保健功能也很显著，并得到了广泛利用，其主要保健功能有以下几种。保健功能1、辅酶Q10对人体免疫力的影响Bliznakov等曾以细菌或白血病病毒感染小鼠，发现辅酶Q10可增强小鼠的免疫反应及白细胞的吞噬能力，提高宿主对感染的防御机能，并可延长其存活时间【9】。辅酶Q10能提高机体免疫细胞杀死细菌的活力，并提高抗体反应；辅酶Q10能增加白细胞的数量，增加胸腺活力，激发免疫球蛋白和抗体数量增加。辅酶Q10作为机体非特异性免疫增强剂在肿瘤提高机体免疫力等方面可作为一种较好的治疗药物【10】。2、辅酶Q10是衰老的防火墙辅酶Q10是人类的长生因子，能够增强免疫系统，保护心、肝、肾的功能，免受自由基损害，从而为人们的健康长寿提供保证。其在抗衰老方面有以下几点具体的作用：（1）强而有力的抗氧化剂，对延缓人体老化效果显著；（2）强化免疫力，消灭侵入体内的病菌；（3）有效改善肌肤灰暗、黄气、色素沉淀问题；（4）能激活人体细胞和细胞能量，具有提高人体免疫力、增强抗氧化能力、延缓衰老和增强人体活力。3、辅酶Q10是精神的原动力辅酶Q10是人体自行合成的营养素。其合成量会在我们年届20岁之后便持续降减，到了50岁时，我们体内的辅酶Q10数量会比20岁时减少50%，年届70岁时则减少60%。人体的Q10产量也会因为种种不利因素而进一步衰减。辅酶Q10能够加速细胞更新，激发细胞活性，从而大大促进细胞摄取营养的能力，为人的精神活力添加源源不断的动力支持。因此，辅酶Q10被专家誉为“生命的加油站”。人的精力主要来自身体产生的能量。人从食物中获得外在的能量，再通过辅酶Q10把食物转化为细胞生存必需的能量（如ATP），使细胞保持最佳状态，维持正常的生理活动。另外，辅酶Q10是机体中要使用氧的所有细胞的必需成分，可以增加血液中带氧量，使人感觉精力更充沛。多余的脂肪也会影响人的精力。辅酶Q10的作用可加速脂肪的代谢，恢复细胞活力。脑力工作者长期伏案工作，大脑供氧不足，适当补充辅酶Q10，可以使头脑清醒，精神焕发，艰苦的体育锻炼减少了运动员们血液中辅酶Q10的含量，经常给运动员们补充高纯度的辅酶Q10，可以增加身体的爆发力和耐力，在重大比赛中保持良好的竞技状态。实验表明人体内适当含量的辅酶Q10对于维持肌肉功能的活力是必需的。肌细胞提取物生化分析发现辅酶Q10的浓度低于正常20%时，其细胞线粒体复合体的活性严重下降。几种研究显示每天补充100mg的辅酶Q10，可明显改善肌肉营养失调人的状况。4、辅酶Q10促进动物学习记忆姚文兵等【11】利用东莨菪碱所致记忆障碍模型小鼠和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）单侧损伤Meynert基底核大鼠，采用放射化学法测定大鼠皮层乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性，以观察辅酶Q10对东莨菪碱所致记忆障碍模型小鼠和NMDA单侧损伤Meynert基底核大鼠学习记忆的促进作用。结果辅酶Q10对东莨菪碱所致学习记忆损害具有显著的改善作用，能显著的提高损伤大鼠空间辨别学习记忆能力；对东莨菪碱所致的小鼠脑内胆碱酯酶活性增高无拮抗作用，但能显著增高损伤小鼠皮层ChAT活性。表明辅酶Q10对动物学习记忆有明显促进作用。5、辅酶Q10对维生素E的增效作用辅酶Q10在阻止低密度脂蛋白氧化的作用上比维生素E、胡萝卜素及蕃茄红素更强。虽然体内防止脂质氧化的主要物质是维生素E，但是在体内不同的条件下，维生素E反过来会加快脂质的氧化。能够阻止此现象的就是辅酶Q10。辅酶Q10还是维生素E增效剂。辅酶Q10可以使维生素E转换成稳定状态，阻止脂质进一步的氧化，因此，辅酶Q10是维生素E发挥抗氧化作用的不可缺少的物质。辅酶Q10使维生素E活力再生作用与维生素C类似，是唯一的一种天然存在的，在人体中能再生(转化成活性形式)的脂溶性抗氧化剂【12】。由上述各种功能可见辅酶Q10这一产品具有广阔的应用前景。辅酶Q10是人体可自行合成的辅酶营养素，在医学上被称为“生物标记”，它的含量高低随着年龄有明显的变化。肝脏是辅酶Q10的制造器，人体中辅酶Q10的总含量为500-1500mg，并随着年龄的增长而不断减少。人体内辅酶Q10含量下降25%时，许多疾病就会产生，特别是心脑血管疾病；更加可怕的是辅酶Q10含量下降超过75%时，生命就会终止。大部分30岁以上的人群，肌肤里的Q10含量都低于理想数值，造成人体自我产生骨胶原、弹性蛋白和其他重要的皮肤胶原质的能力下降，从而影响到肌肤和其他身体机能。医学研究报告表明以下六个方面也会导致辅酶Q10缺乏：1.年龄因素：20岁人体辅酶Q10达到峰值，之后便持续降减，到50岁时，人体内的辅酶Q10含量会比20岁时减少50%，年届70岁时则减少60%！2.精神压力：身体在承受精神压力下，会消耗更多的辅酶Q10。3.环境污染和毒素侵害导致辅酶Q10的消耗速度加快。4.吸烟：即使是二手烟也会造成体内的辅酶Q10快速耗尽。5.运动：常做运动能使身体保持良好状况，但同时身体也会产生自由基。所以我们的身体需要抗氧化剂如辅酶Q10，来抑制自由基的侵害。6.食用医生常开的他汀类降胆固醇药物。人体缺少辅酶Q10，通常容易产生大脑供氧不足、容易疲倦、心脏功能不好、记忆力衰退、黑眼圈、肌肤暗哑无光泽、脸色不好等，如果不能及时补充辅酶Q10，更容易引发心力衰竭，心率失常，心肌梗塞，中风，高血压，高血脂，动脉硬化等多种心脑血管疾病同时肌肤老化速度加快，从而更加速衰老。所以，作为生命不可或缺的最重要物质之一，人体必需适时补充辅酶Q10。现代人血液中的辅酶Q10浓度普遍都不高，需要额外补充来避免自身摄取的不足引发的一些列问题。因此辅酶Q10的合成以供人类体外补充便显得尤为重要，下面就辅酶Q10的合成研究状况做一简要介绍。三、制备方法目前辅酶Q10的制备方法【13】主要有：生物提取法、化学合生法和微生物发酵法3种。1、生物提取法生物提取法是制备辅酶Q10最传统的生产工艺，也是国内较多采用的方法。原料有动物心肝脏、玉米芽、菠菜等，提取方法有皂化法、溶剂萃取法和吸附层析法【14-15】。（1）皂化法皂化法分为醇碱皂化法、碱皂化法。将氢氧化钠一乙醇济液或氢氧化钠溶液加人含有辅酶Q10的组织或细胞溶液中，再经过一系列后处理如硅胶吸附、石油醚洗脱等工序，最终获得辅酶Q10产品。（2）溶剂萃取法溶剂萃取法将原料与特定的溶剂混合，经过滤、萃取、浓缩等过程，得到辅酶Q10产品。（3）吸附层析法将原料与乙醇溶液混合，再经正己烷洗脱、浓缩等步骤，可获得辅酶Q10产品。由于生物提取法得到的辅酶Q10是侧链双键全反式构型的天然产物，故易被人体吸收，产品纯度高，质量好；不足之处是动植物中辅酶Q10含量低、各种化学成分复杂、原料来源受限制，因此产品成本高、价格昂贵规模化生产受到了一定的限制。2、化学合成法最早用合成方法得到辅酶Q10的是日本的Nisshin公司。我国也从20世纪7O年代开始进行研究。目前该化合物的合成方法主要分为两类:其一是母核化合物上引人癸异戊二烯醇基，另一种方法是首先于母核化合物上引人较短的侧链，然后再引人所期望的长链。（1）侧链直接引人法这类方法合成辅酶Q10的三个关键问题是：(1)反应过程中聚异戊二烯链中双键构型如何保持；(2)防止反应过程中侧链副反应的发生；(3)聚异戊二烯链部分与母核化合物高产率的结合。1959年RueggR等报道合成辅酶Q10的路线【16】，反应式如下，虽得到了产物，但产率只有20%，且由于茄尼醇制得的烯丙基化试剂是顺、反异构体的混合物，需分离，因此这种方法的应用受到了限制。1979年NarutaY等报道了将异戊二烯部分制成锡烷【16】，反应式如下，利用锡烷的强亲核性与醒反应，并以BF3OEt2作催化剂，在低温条件下反应，最后得到了几何构型较满意的产品(E/Z=85/15),但产率以异戊二烯锡烷计算也只有51%。从以上合成路线可以看出，此类方法都是用母核化合物与聚异戊二烯基化合物反应，但这一关键步骤产率都不太高。因此，这种合成策略不能说很理想。（2）侧链延长法这类合成辅酶Q10策略的关键问题是：(1)短侧链与母体化合物高产率的偶合。(2)延长短侧链时双键几何构型的保持。早在于1978年，TeraoS就利用辅酶认合成辅酶Q7合成辅酶Q10【16】,因原料辅酶Q7认价格十分昂贵，所以此路线实用价值不大。MohriM小组对此作了大量的研究，于1986年报道了他们的成果，去(对甲基)苯磺酸基反应中以LiHBEt3作还原剂，以PdCl2作催化剂，产率为86%,Ag2O作氧化剂，产率为94%(E/Z=95/5)[5]。整个路线如式：以上方法类似，都先在母核上增加一个异戊二烯，再增加一个由茄尼醇制得的化合物。1988年，EronD等报道了以香叶醇为原料制备辅酶Q10的全合成路线【17-18】。该方法路线简单，原料易得，中间体易制备，产率高，是很有前途的合成方法。路线如下：除上述两大类合成路线以外，YoshizawaT也报导了利用重排法合成辅酶Q10。反应式如下：3、微生物发酵法微生物发酵法是目前认为最具发展前景的辅酶Q10生产方法。该方法生产的辅酶Q10产物活性好，可通过规模放大生产能力。其技术关键是辅酶Q10产生菌的生产能力及分离纯化方法。由于受菌种、发酵工艺以及下游提取的工艺的限制，微生物法生产得到的辅酶Q10的产量不高，目前还无法满足工业化生产的要求。通过诱变育种、构建工程菌、优化发酵工艺、优化提取纯化工艺等策略，能最大限度地提高辅酶Q10的产量，有望实现辅酶Q10的工业化生产。（1）辅酶Q10的生产菌种能够产辅酶Q10的微生物种类较多，真核和原核微生物都能够作为辅酶Q10的生产菌种。所涉及的微生物超过34个属，包括假单胞菌属(Pseudomonasaeruginosa)、土壤杆菌属(Agrobacteriumsp.)、氧化葡糖杆菌属(Gluconobacteroxydans)、英膜红细菌属(R.capsulatus)、浑球红细菌属(R.sphaeroides)、脱氮副球菌属(Paracocusdenitrificans)、热带假丝酵母属(Candidatropicalis)和脱氮假单孢菌属(Paracoccusdenitrificans)等。这些菌种都可以直接从自然界中筛选得到，但不同菌种的辅酶Q10产量相差较大。Yoshida等【19】通过摇床培养试验鉴定了34株细菌菌株产辅酶Q10的情况，其中29株可以产辅酶Q10，并且A.tumefaciensKY-3085,A.radiobacterKY-3086和R.sphaeroidesKY-4113所产的辅酶Q10超过60mg／L。（2）提高辅酶Q10产量的基本方法影响辅酶Q10产量的因素较多，一般从自然界中筛选到的野生型菌种产量都比较低，不能满足生产的需要。通常可以利用各种手段对原始菌株进行遗传改造，突破微生物自身的代谢调控机制，从而提高微生物的产量。例如通过选育具有结构类似物抗性、营养缺陷型突变株或将某些关键酶基因进行克隆，构建目的工程菌株。再通过进一步优化生产菌种的发酵工艺从而极大地提高原始菌种辅酶Q10的产量。传统诱变育种使用诱变手段对野生型菌株进行基因突变，再通过适当的筛选方法，得到产量显著提高或者发酵特性显著改善的突变株如营养缺陷型或抗结构类似物突变株等。Yoshida【19】发现与R.sphaeroidesKY-4113相比用A.tumefaciensKY-3085作为辅酶Q10的生产菌株有很多不足，如菌落光滑不易收集菌体，发酵液的黏度大，辅酶Q10产量低。以NTG为诱变剂，A.tumefaciensKY-3085为出发菌株。筛选到了一株菌落粗糙的突变株A.tumefaciensA-9，且该突变株的培养液黏度得到显著改善。再以A.tumefaciensA-9为出发菌株经过诱变，用乙硫氨基酪酸、道诺霉素、维生素K3以及X-gal作为筛选压力筛选到了一系列结构类似物抗性突变株A.tumefaciensM-37，Q-13，AJ-24，AP-37和AU-55，辅酶Q10的产量较原始菌株A.tumefaciensKY-3085均有提高。戚薇等【20】以土壤杆菌(Agrobacteriumsp.)TLY24为出发菌株，采用70％致死剂量的NTG进行诱变处理，筛选抗辅酶Q10结构类似物——维生素K3突变株，定向选育到了2株辅酶Q10高产突变株土壤杆菌R2122和R2015。其摇瓶发酵72h，辅酶Q10产量分别为57.3mg／L和59．9mg／L，较出发菌株提高了35．7％和41．6％。此外，芳香族氨基酸的结构类似物以及呼吸抑制剂也可以作为选择压力从突变库中筛选出辅酶Q10产量提高的正突变株。Choi【21】等考察了溶氧水平、叠氮化物、二硝基酚以及过氧化氢对A．tumefaciensATCC4452胞内辅酶Q10含量的影响。试验发现当限制溶氧水平或者添加电子流抑制剂时均能提高胞内辅酶Q10含量。代谢工程育种代谢工程即利用重组DNA技术通过改变细胞内有关的酶活、酶量和输送体系、调节功能，改变细胞的遗传特性以改进微生物某些代谢活性．最大限度地提高目的产物产率的一门技术【22】。代谢工程研究通常包括两部分：一部分是对细胞体系进行系统分析，主要表现为对细胞代谢流，代谢网络及代谢控制分析；另一部分是根据分析结果对目的菌株进行遗传改造，改变代谢流向，开辟新的代谢途径，构建可用于工业生产的优良菌株【23】。研究发现将辅酶Q10合成途径中的多个酶基因同时克隆到受体细胞中，可以强化辅酶Q10生物合成的代谢流，使得受体细胞合成辅酶Q10的能力得到增强。Zhang等【24】将来自A.tumefaciens的dps基因分别与来自酿酒酵母的coq2，来自S.pombe的pptl基因以及来自E.coli的ubiA、ubiC基因组成由单一启动子控制的重组质粒，转化到A.tumefaciens中，得到含有4种重组质粒的转化子(pBIV-dps，pBIV-dpsq，pBIV-dpsp以及pBIV-dpsca)。试验发现含有pBIV-dpsca的重组A.tumefaciens辅酶Q10的产量较其他重组子和非重组子都要高。在微氧补料分批发酵时，含有pBIV-dpsca的重组A.tumefaciens辅酶Q10含量达到了30．8mg／L，较非重组A.tumefaciens辅酶Q10的产量和产率分别提高了88．9％和77．7％。Zahiri等【25】将A.tumefaciens的ddsA基因引入E.coli中，得到的重组E.coli在初始pH为7．0的2YTG培养基上培养，辅酶Q10的产量可以达到470mg(DCW)／g。在此基础上。再通过代谢工程的手段将外源的MVA途径引入大肠杆菌中使得辅酶Q10的产量进一步提高到l706±86mg(DCW)／g。四、辅酶Q10的应用现状与市场前景1、辅酶Q10的应用现状辅酶Q10不是异体物质，对人体是无害的。临床剂量的辅酶Q10迄今为止尚未发现严重的不良反应，但有轻微不良反应如上腹不适、恶心、食欲不振和腹泻，偶有荨麻疹和一过性心悸。辅酶Q10与其它药物一般不发生作用，某些降糖药可能干扰辅酶Q10的吸收和利用，但需进一步观察。有人曾作过辅酶Q10急性、亚急性和慢性毒性试验，对被检查的一般症状、血液学、及血液生化等14项指标，解剖观察以心、肝、肺、脾、肾等器官的组织学检查，均未发现辅酶Q10引起的病理变化和毒性反应。辅酶Q10显著特点是无毒性、无致畸作用和无明显副作用，临床实用十分安全。正因为其安全性，使其被广泛应用于医药、食品、保健及化妆品行业中。医药行业目前，辅酶Q10的临床应用主要表现在治疗心血管病、牙周炎、偏头疼、帕金森氏症、阿尔滋海默症、肾衰竭、运动障碍、慢性肝炎、慢性阻塞性肺炎、糖尿病、增强免疫力、抗肿瘤等，对其他多种疾病也有辅助疗效。目前，市场上已有的辅酶Q10补充剂主要应用于医药行业，主要有传统的片剂、胶囊、软胶囊、注射剂等多种剂型，除此之外，采用新型纳米技术制备的辅酶Q10纳米脂质体，因表现出较高的生物利用度而受到欢迎【26】。食品、保健品行业20世纪90年代中期，国外市场出现了含有添加辅酶Q10成分的保健品和功能食品。2006年9月25日，我国国家食品药品监督管理局出台了《以辅酶Q10为原料生产的保健食品申报与审评规定（征求意见稿）》，辅酶Q10才逐渐开始广泛应用于保健食品。美国FDA在2003年发出批文，正式将辅酶Q10作为食品添加剂应用到饮料、糖果、糕点、乳酪、酸奶等食品生产中。辅酶Q10能大幅度改善人体细胞的用氧功能、营养功能和免疫增强功能。当人体内辅酶Q10的含量减少25%以后，各种疾病就会产生，补充足够的辅酶Q10可使人体各项功能得以保持、恢复和延缓衰老；它还有提高人体免疫力、增强抗氧化性、保持青春等功效。欧美等发达国家甚至将人体内辅酶Q10含量的高低作为衡量人体健康与否的重要指标。由于其使用的安全性已经得到普遍认可，辅酶Q10的用途也逐渐广泛，其产品类别也越来越多，可制成粉剂、胶囊或口服液等。如与其他天然抗氧化剂原料配合制成复合型的延缓衰老的功能性食品或用于高原或登山运动消费者的耐缺氧功能性食品、饮料中，其开发的空间更大。（3）化妆品行业辅酶Q10作为一种天然抗氧化剂，在保健美容等方面较多地应用于化妆品中。由于辅酶Q10可用于清除氧自由基，延缓皮肤衰老，具有抗衰老功效，而受到许多化妆品厂家的重视。辅酶Q10能有效地深入皮肤，激发细胞活性，改善肤质，细腻肌肤；具有促进皮肤新陈代谢、加速血液循环、修复皮肤皱纹、减少色素沉着、恢复皮肤弹性等方面的功效，有利于皮肤抗衰老、除皱、美白和滋润；对人体安全、无刺激，能根据化妆品不同功能的需要，调配成各种乳液和膏霜等。辅酶Q10还可用于口腔卫生制品，牙膏专利中与扁柏粉、甘草酸、VE、VB6或溶菌酶配伍，可预防牙病和牙龈炎。近期美国Finesse和德国Svenson公司分别推出新产品———添加辅酶Q10的洗发水，可用于抗衰老和受损发质日常护理。发展前景由于辅酶Q10具有易溶于脂而难溶于水的物理性质，因此，在药物和化妆品方面有广泛的应用，但很难添加应用在各种食品和饮料中。辅酶Q10利用的关键是其生物利用度，如何提高辅酶Q10的生物利用度是当前研究领域的焦点。使用固体分散体技术、环糊精包合技术、乳化技术、自微乳化技术及脂质体技术均能不同程度地改善辅酶Q10的水溶性和增强贮存过程中辅酶Q10的稳定性，可提高其生物利用度，丰富辅酶Q10的用途。随着人们对辅酶Q10的不断研究和深度开发，它必将更好地为人类所用。五、展望目前，世界市场对辅酶Q10原料的需求量逐年增加，并且仍然飞快的速度增长。此趋势下，开发出改进型的口服辅酶Q10产品已成为大势所趋。市场规模的逐渐放大正推动辅酶Q10在原料阶段的研发继续升温。开发辅酶Q10原料制剂和提高它们的生物有效性是一项很艰难的工作，许多制药公司正在寻求解决方法。可以预见，随着市场的不断扩大以及辅酶Q10生产工艺的迅速提高，辅酶Q10产业将迎来更高层次的竞争格局。随着辅酶Q10新产品的不断开发，从辅酶Q10的未来发展空间上分析，在保健品和食品方面的应用将是提高辅酶Q10市场需求的主要源动力。辅酶Q10正扮演一种人类食品的新型能源被人们广泛利用，并形成了强劲的发展势头。参考文献:【1】钱雪,王祖巧,韩国平.辅酶Q10的药理与应用[J].食品与药品,2006,8(0lA):16-19【2】申露.辅酶Q10能减慢帕金森病的发展[J].第一视点，2002，（22）：9.【3】赵春玉，赵宝东，王雅君，等.辅酶Q10在帕金森病中的应用[J].中华神经科杂志，2003，36（4）：314.【4】MachalifiskaA，LubiflskiW，KlosP，eta1．Sodiumiodateselectivelyinjuriestheposteriorpoleoftheretinainadose-dependentmanner；morphologicalandelectmphysiologicalstudy[J]．NeurochemRes2010，35：1819—1827．【5】EhrlichR，HarrisA，KheradiyaNS，eta1．Age—relatedmaculardegenerationandth