2022年恒瑞医药研究报告 仿制药影响渐出清形成多领域创新药产品矩阵

2022年恒瑞医药研究报告仿制药影响渐出清，形成多领域创新药产品矩阵

一、创新引领，转型再出发恒瑞医药是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业，致力于在抗肿瘤药、手术用药、内分泌治疗药、心血管药及抗感染药等领域的创新发展，并逐步形成品牌优势。公司是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和造影剂的供应商，也是国家抗肿瘤药技术创新产学研联盟牵头单位，建有国家靶向药物工程技术研究中心、博士后科研工作站。公司先后被评为“全国医药系统先进集体”、“国家重点高新技术企业”，国家火炬计划新医药研究开发及产业化基地的骨干企业之一，“国家863计划成果产业化基地”，连续多年被国家统计局列为全国化学制药行业十佳效益企业。1.1、公司股权架构公司董事长为孙飘扬先生，总经理为戴洪斌先生。公司前三大股东分别为江苏恒瑞医药集团有限公司、西藏达远企业管理有限公司、青岛博森泰投资合伙企业（有限合伙）。1.2、架构优化，降本增效，创新转型1.2.1、精简人员为了应对集采压力，2021年公司大力推进销售改革，不断加强学术推广。通过撤销区域层级架构、减少低绩效省区/办事处，整合支持部门职能，精简销售人员，由年初的17138人优化至13208人，进一步降低了销售运营成本，提质增效。1.2.2、优化商业化架构在优化人员的同时，公司整合市场及医学团队，加速学术推广。完善中央医学市场与区域相关部门及销售的协调配合。医学市场团队一方面通过各类学术平台帮助专家学习最新临床疗法，提升专家学术水平，增强专家对国产创新药的了解和用药经验；另一方面，通过全面而具体的产品推广活动，加速普及创新产品给临床及患者带来的独特优势，依托专业化学术推广队伍，快速实现产品数据优势的落地，为核心创新产品打造更为市场和专家认可的定位。目前公司在商业化的各个关键节点仍保持着强大的行业领先的竞争力。1.2.3、创新转型公司近年来持续推进创新转型，目前成果已初显。截至2022年10月公司创新药板块有已上市产品11个；近上市阶段有NDA阶段产品6个，三期阶段产品12个，将在未来2-3年内上市；同时有更多产品处在临床一期或二期，及更多临床前候选产品。1.3、医改步入深水区，政策倒逼企业创新转型自2012年国务院发布“国家药品安全十二五规划”以来，医改推进和药政发布围绕审批端和支付端两条主线开展。审批端宽进严出，注重药物质量和临床价值。为解决历史遗留问题，2015-2016发布2项政策分别针对申报中药物和已上市药物，通过确保临床试验数据真实性、仿制药对照原研药的生物等效性，来对药品质量做进一步的规范和提升。2018年开启IND默许制，新药审批正式进入“宽进严出”时代；2021提出以临床价值为导向的新药研发指导意见；2022年3项政策推动罕见病、孤儿药加速审批，并给出临床试验期间方案变更指导原则，提高药物临床试验灵活性，提高升功率。支付端鼓励创新，医保费用“腾笼换鸟”。中国药品采购制度历经5个发展阶段，2019年发布“国家组织药品集中采购和使用试点方案”，进入带量采购元年，之后集采常态化开展，省级续约、省际联盟谈判进一步压低仿制药价格，实现医保费用“腾笼换鸟”。医保方面，自2016年首次国谈开启后，每年谈判一次，品种数量及降幅逐渐扩大。2021年第6次谈判纳入271个，平均降幅超50%。创新药企业“以价换量”，实现产品提前放量、达峰。二、由仿转创，多领域布局2.1、仿制药影响渐出清根据恒瑞医药官网及米内网数据，目前公司仿制药共有品种超120个，其中规模品种约30个。截至第七批国家集采，公司共计35个品种纳入国家集采，共中选22个品种，中选价平均降幅74.5%。其主要影响逐步出清，后续仿制药品种继续纳入集采对公司的边际影响将逐渐降低。2.1.1、第七批国家集采谈判，恒瑞医药谈5中42022年6月20日，国家组织药品联合采购办公室关于发布《全国药品集中采购文件（GY-YD2022-1）》的公告，正式启动第七批国家药品集采工作，7月12日开标，采购周期根据中选企业数不同1-3年不等。2.2、坚持自研，已形成多领域创新药产品矩阵截至2022年8月，公司目前有创新药11个，涉及肿瘤、血液、镇痛、麻醉及降糖多个领域，随着仿药在多轮集采中逐步降价，创新药在各个领域逐渐对仿制药份额进行替代，并保持高增长率。2.3、布局多个肿瘤热门靶点，fastfollow策略抢占市场人口老龄化和癌症发病率的增加，中国的肿瘤药物市场将会持续高速增长。根据弗若斯特沙利文估计，在2019年中国新发癌症患者人数达到了440万人，预计2024年中国将会有506万名新发癌症患者。随着新型靶向药物、肿瘤免疫等新治疗方法的研发成功，肿瘤治疗方法也在不断变化，有望极大促进肿瘤药物市场的增长。未来几年，预计中国肿瘤药物市场规模将在2024年达到3,720亿人民币，2030年预计中国肿瘤药物市场将达到6,830亿人民币。2.2.1、卡瑞利珠单抗（PD1）卡瑞利珠单抗是公司肿瘤IO领域的首款产品，为人源化IgG4抗PD-1单抗。该产品为公司自主研发，并拥有全球权益。卡瑞利珠单抗首发适应症为霍奇金淋巴瘤，于2019年5月获批上市，后相继获批鼻咽癌、鳞状NSCLC、食管鳞癌等适应症，截至2022年7月，已获批适应症数为8个。2020年12月第5次国家谈判后纳入医保，价格为2928元/200mg，降幅达85%，2021年3月1日执行医保谈判价格。由于PD1/PD-L1类药物抗癌具有广谱性，制药企业通常会选择黑色素瘤或霍奇金淋巴瘤作为首发适应症，完成关键注册二期临床研究后，附条件获批上市。上市后其他癌肿适应症继续推进。在目前卡瑞利珠单抗所有已获批的适应症中，1线用于非鳞非小细胞肺癌的适用人群最大，根据国家癌症中心公布数据，2020年中国肺癌新发病例为82万人，其中约半数为非鳞非小细胞。卡瑞利珠用于nsq-NSCLC的关键三期研究为CameL研究，该研究结果于2019年世界肺癌大会（WCLC）首次发表，该研究入组419名患者，随机分为卡瑞丽珠单抗+化疗组或安慰剂+化疗组，主要研究终点为PFS，试验达到终点，卡瑞丽珠单抗联合化疗使患者PFS显著获益（11.3mvs8.3m），该适应症于2020年获NMPA批准上市。2.2.2、阿帕替尼（VEGF-TKI）阿帕替尼于2014年10月17日获批上市，首发适应症为胃癌三线单药；是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。阿帕替尼临床研究在2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)上做大会报告，为中国创新药研究第一次在全球顶级学术会议上作口头报告。2021年新适应症“单药用于≥2L肝癌”获批，截至2022年8月，阿帕替尼共获批胃癌、胃食管交界处癌、肝癌共三个适应症。目前主要竞品为其他小分子VEGFR单抗包括安罗替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼，以及大分子VEGF单抗贝伐珠单抗。2.2.3、吡咯替尼（HER2-TKI）吡咯替尼是新一代HER2靶向药，为pan-ErbBTKI，可与HER1,HER2,HER4结合抑制其磷酸化，阻止下游信号通路激活。吡咯替尼于2018年8月获NMPA附条件批准上市，适应症为联合卡培他滨用于HER2+、既往接受过一线化疗的乳腺癌患者。2022年5月新增适应症联合曲妥珠单抗+多谢他赛用于HER2+乳腺癌患者的术前新辅助治疗，大大拓宽的适用患者人群。目前吡咯替尼另有一项晚期乳腺癌联合方案临床试验，一项乳腺癌术后辅助联合方案，一项HER2+NSCLC二线单药方案正在进行中，均处于三期阶段，同时还有2项研究在呼吸领域进行拓展。吡咯替尼2018年附条件获批后，其三期研究PHOEBE研究于2020年完成，并在2020ASCO大会上作口头报告。该研究入组267人，为既往经过曲妥珠单抗及化疗的HER2+乳腺癌患者，患者1:1分别入组吡咯替尼+卡培他滨和拉帕替尼+卡培他滨组，主要终点为PFS，试验达到优效结果，吡咯替尼组PFS显著优于阳性药对照组拉帕替尼组。截至2022年7月，HER2-TKI中国已上市产品5个，其中吡咯替尼、奈拉提尼、拉帕替尼获批适应症为乳腺癌，另外2款为肺癌。另有NDA阶段产品1款（肺癌），2/3期临床试验阶段产品8款。吡咯替尼当前价格为146.2元/片（160mg），按临床研究中剂量400mgQD计，患者月治疗费用为1.1万元。根据吡咯替尼新辅助临床试验方案及晚期试验结果中PFS数据，假设患者新辅助治疗中位用药周期为2.8个月，晚期为12个月。假设2022年医保重新谈判并纳入新辅助治疗适应症，月治疗费用降为0.95万元，之后按每年降价5%预估。我们预计吡咯替尼在2022-2024年营收分别为23.29/26.12/29.50亿元，并在2026年达到销售峰值35.10亿元。2.2.4、达尔西利（CDK4/6）达尔西利是公司自主研发的口服小分子CDK4/6抑制剂，选择性抑制CDK4/6激酶活性，阻断CDK4/6-Rb信号通路，诱导细胞阻滞在G1期并选择性地抑制Rb高表达肿瘤细胞的增殖。达尔西利2021年12月获批用于HR+/HER2-经内分泌治疗进展后的复发/转移乳腺癌（内分泌二线），为国内首个口服CDK4/6产品。达尔西利目前另有4项适应症拓展正在临床试验中，其中1项处于NDA，1项处于3期，1项处于2期，另有1项联合恒瑞一类新药HRS8807的研究处于1期。达尔西利联合氟维司群用于二线治疗HR+/HER2-乳腺癌患者的关键三期研究为SHR6390-III-301研究，该研究成果于2021年11月在顶级期刊“NatureMedicine”上发表，并在2022ASCO上报道。该研究入组361名患者，随机分到达尔西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群组，主要观察终点为PFS，试验达到终点，实验组PFS显著优于对照组（15.7mvs7.2m）。截至2022年10月，CDK4/6抑制剂中国已上市产品共4款，其中三款（包括公司达尔西利）适应症为HR+乳腺癌，另有一款获批适应症为预防SCLC化疗导致的骨髓抑制。后续目前有1款处于NDA阶段，6款处于三期，1款处于二期。全球首款CDK4/6抑制剂为辉瑞公司的哌柏西利，于2015年FDA获批美国上市，2018年NMPA获批中国上市。在2022年ASCO大会上，辉瑞公布了其CDK4/6抑制剂哌柏西利三期研究PALOMA-2结果，与安慰剂+来曲唑相比，哌柏西利+来曲唑一线治疗未能延长患者生命，试验未达到终点。齐鲁制药哌柏西利仿制药已于2020年12月获批，预计哌柏西利专利将于2023年到期。哌柏西利目前有慈善援助政策，其月治疗费用在3500-4500元。礼来公司的阿贝西利与2021年在中国获批，同年成功谈判进入医保，2022年执行，预计大幅提高CDK4/6药物渗透率。根据wind医药库样本医院数据，2022年一季度CDK4/6中国销售额4627万元，包装量52万片（粒），同比大幅增长。2.2.5、氟唑帕利（PARPi）氟唑帕利为公司自主研发的PARP抑制剂，首个适应症为用于治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌，2020年12月附条件获批上市。2021年氟唑帕利第2个适应症获批上市，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。氟唑帕利申报上市的关键二期研究于2019ESMO大会上首次公布，该研究入组113名BRCA1/2突变，经≥2线含铂方案的卵巢癌患者，给予口服氟唑帕利150mg每日两次，主演研究终点为ORR。试验结果：ORR,DCR分别为64.1%,95.1%，中位PFS尚未达到。除已获批的2个适应症外，公司还在乳腺癌、前列腺癌等其他领域进行氟唑帕利单药/联合的拓展临床研究，其中卵巢癌化疗后联合阿帕替尼用于维持治疗、BRCA1/2+HER2-乳腺癌、HRPC联合阿比特龙三个研究已经进展到三期阶段，预计2024-2025年获批。同靶点竞品方面，截至2022年7月，包括氟唑帕利在内，已获批的PARP抑制剂共有4款，奥拉帕利2018年8月获批卵巢癌维持治疗，尼拉帕利2019年12月获批卵巢癌维持治疗，帕米帕利2021年4月获批≥2LBRCA突变的卵巢癌。领域3款产品处于三期，3款产品处于二期。为尽快获批上市，公司氟唑帕利和百济神州帕米帕利均选择卵巢癌后线单药注册临床，通过二期临床数据附条件获批，上市后开展二线化疗缓解后维持治疗和一线化疗环节后维持治疗的适应症拓展研究，覆盖更广阔的患者人群。目前氟唑帕利二线化疗后维持治疗的mPFS数据仍未成熟，参考HRratio数据，我们认为在三个类似设计的三期维持治疗研究中，氟唑帕利与奥拉帕利、尼拉帕利疗效相当。氟唑帕利已于2022年1月纳入医保，价格由原3388元/盒降为1928元/盒，月治疗费用为9640元，假设从2024年起，每年价格下降5%。假设乳腺癌、前列腺癌两个新增适应症于2024年获批，并参考IQVIAIntelligence数据按80%给予风险调整。我们预计氟唑帕利在2022-2024年营收分别为3.85/5.36/9.01亿元，并在2027年达到销售峰值14.09亿元。2.2.6、瑞维鲁胺（ARi）瑞维鲁胺（SHR-3680）为公司自主研发的1类新药，是首个中国自主研发的新型雄激素受体（AR）抑制剂，于6月29日正式获批上市，用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。瑞维鲁胺在药物分子结构上进行了重要创新，使得药物在具有AR抑制高活性的同时，血脑屏障通透性较已上市同类产品显著减少，中枢神经毒性显著降低，毒副作用较低，可作为mHSPC患者的长期给药方式。其注册三期临床研究为CHART研究，纳入654名mHSPC患者按1:1随即分为ADT+SHR3680组合ADT+比卡鲁胺组，主要研究终点为影像学无进展生存期（rPFS）,试验结果显示ADT+SHR3680组相比ADT+比卡鲁胺组显著降低进展或死亡风险（HR=0.46），该结果在2022年ASCO大会上发表。2.4、关注化疗血液学不良反应，进军儿童血液罕见病2.4.1、硫培非格司亭注射液（19K）硫培非格司亭是第二代长效G-CSF产品，拥有对比短效G-CSF的优效研究结果，为恶性肿瘤化疗过程中性粒细胞减少症提供了全新的治疗选择。该产品于2018年5月获批上市。目前已上市的长效G-CSF共4款，另有3款正在BLA阶段，各厂家产品周期治疗费用均在3000-3200元之间，为医保报销产品。第一代rhG-CSF是由美国安进公司开发的短效制剂Neupogen（非格司亭），半衰期较短，仅3.5小时左右，化疗后需要至少每天给药1次。第二代为安进开发的Neulasta（培非格司亭），2011年中国获批上市，是rhG-CSF经聚乙二醇（PEG）修饰后得到的长效制剂PEG-rhG-CSF。PEG的修饰明显降低了肾脏和蛋白酶的清除途径，使得药物清除率得到降低，半衰期延长至48~60小时，每个化疗周期中仅需使用1次。硫培非格司亭在此基础上进行优化，抗药抗体（ADA）发生率仅0.56%，大幅提高了药物的安全性和有效性。G-CSF类药物是国内外临床指南首推的放化疗相关中性粒细胞减少症药物，是化疗后的刚需用药。根据弗若斯特沙利文数据，G-CSF全球市场规模已发展至稳定阶段，2020年全球销售规模约为60.80亿美元，预计2030年将达到70亿美元左右。在中国，2020年G-CSF类药物总收入约为79.6亿元，其中长效市场占比将加速扩大，预计长效GCSF类药物在2025年达到106亿元的销售规模。考虑2022-2023年将有3个长效rh-G-CSF产品上市，包括亿一生物/正大天晴的第三代G-CSF产品。假设硫培非格司亭市场份额2022年为30%，随后逐年降低。我们预计硫培非格司亭2022-2024年销售额分别为24.73/25.81/25.70亿元。2.4.2、海曲泊帕乙醇胺（TPO）海曲泊帕乙醇胺为小分子TPO-R激动剂，适应症为重型再生障碍性贫血、原发免疫性血小板减少症适应症，该产品于2021年6月或NMPA批准上市，同时国际多中心三期研究已获FDAIND批准，正在推进中。海曲泊帕乙醇胺是公司自主研发、并拥有知识产权的1类创新药，通过选择性地结合于血小板生成素受体跨膜区，激活TPO-R依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，发挥升血小板的作用。在第一代TPO-R激动剂的基础结构上，海曲泊帕进行了一系列修饰得到高选择性TPO-R激动剂，具备高效、低毒的特点。海曲泊帕可快速升板。研究数据表明：海曲泊帕给药1周血小板计数即开始升高；停药18天后，血小板仍高于基线值。同时，肝毒性和治疗相关不良反应的发生率都显著低于同类产品。2.5、保持镇痛领域市占率—艾瑞昔布艾瑞昔布是公司自主研发的小分子选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，可有效抑制外周和中枢COX-2表达,减少外周和中枢前列腺素的合成,抑制痛觉超敏,提高痛阈。艾瑞昔布于2011年6月获批上市，适应症为缓解骨关节炎的疼痛症状。骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，除了导致患者关节疼痛和功能受损外，还会显著提高全因死亡率的风险。随着中国老龄化程度的加剧，骨关节炎的患病率有逐渐上升的趋势。据骨关节炎流行病学研究测算，中国目前40岁以上人群原发性骨关节炎的总体患病率为46.3％，目前骨关节炎患者人数已经达到3.36亿，加之关节炎疾病具有慢性、长期、难以根治的特点，治疗药物市场前景广阔。艾瑞昔布关键三期研究入组人数469人，实验组患者口服艾瑞昔布100mg，2次/天；对照组口服塞来昔布200mg，1次/天，疗程为8周。结果显示两组治疗后平地行走疼痛程度评分下降值和下降率较治疗前明显降低，组间无明显差异，达到研究终点。目前COX2类镇痛药物为成熟市场，自2004年起已上市药物已有8款。根据wind医药库数据，COX-2产品中，市场份额最大的为帕瑞昔布，原研为辉瑞公司，该产品纳入第四轮国家集采谈判，最低中标价降幅96%，单支价格2.98元。艾瑞昔布尚在专利保护期内，无集采风险。艾瑞昔布于2017年纳入国家医保目录，目前价格为47.5元/盒，月治疗费用285元。根据样本医院数据显示，艾瑞昔布纳入医保后开始放量，至2021年仍处于高速增长阶段。2.6、进军降糖领域首个创新药—脯氨酸恒格列净脯氨酸恒格列净于2021年12月获批上市，适应症为2型糖尿病适应症，是公司自主研发的1类新药，也是中国首个原研的SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂拥有不依赖胰岛素的独特降糖机制，通过阻断肾脏对葡萄糖、钠的重吸收，使葡萄糖从尿液中排泄，从而降低血糖水平，同时具有降压、降重、心血管获益、肾脏保护等其他功能，已进入《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》。目前除胰岛素及其类似物外，非胰岛素类药物主要分为8大类（及2类药物的复方制剂），分别在抑制小肠上皮细胞吸收、促进胰岛素恩分泌、促进肝糖原和肌糖原合成，胰岛素增敏、抑制肾脏重吸收等不同缓解起作用，降低血糖浓度。目前国内糖尿病用药仍以胰岛素、二甲双胍等传统药品为主，SGLT2抑制剂作为新型降糖药，市场份额相对较小。根据米内网数据，首个进入国内的SGLT2抑制剂达格列净，在中国重点省市公立医院糖尿病用药中的占比由2020年的2.79%上升至2021年的6.51%，市场份额快速提升。糖尿病主要分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病及其他类型糖尿病，其中2型糖尿病是中国糖尿病患者群体中最常见的类型，其特征是胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏所造成的高血糖。据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，由于城镇化、老龄化、肥胖率提高等因素的影响，近年来中国糖尿病患病率显著增加，2015至2017年达到11.2%，其中2型糖尿病占90%以上。据中国2013年大规模流行病学调查结果，按照美国糖尿病学会（ADA）标准诊断的糖尿病患者中，糖尿病知晓率为36.5%、治疗率为32.2%、控制率为49.2%，都处于较低水平。2.7、加深精麻领域护城河，以创替仿—瑞马唑仑注射用甲苯磺酸瑞马唑仑为恒瑞公司原研的1类新药，2019年12月获批上市，截至2022年8月已批3个适应症，分别为用于常规胃镜检查的镇静、结肠镜检查的镇静和全身麻醉。瑞马唑仑为苯二氮卓类药物，可结合至γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体α和γ亚基界面的细胞外部位，主要调节大脑抑制性神经递质GABA的活性。该类化合物被广泛用于抗惊厥药物和镇静药物，并诱导肌肉松弛、遗忘、睡眠和抗惊厥作用。大多数苯二氮卓类药物水溶性较差，可用于静脉注射的药物包括地西泮和劳拉西泮，它们的作用持续时间很长，可在注射部位引起注射痛和血栓形成。由于精麻类药物管理长期处于国家严格管控状态，在生产、运输、物流登记等方面有诸多严格的限制，一方面导致该领域进入门槛较高，另一方面，也导致了中国麻醉药品、麻醉医生护士、其他麻醉医疗服务相关资源处于相对不足的状态。2018年以来，由卫健委牵头发布了多个政策，推进麻醉相关医疗服务供给的健全和完善。根据弗若斯特沙利文报告，中国2020年外科手术达6325万台，预计到2030年将达到12829万台，年复合增长率7.33%。麻醉药品在手术室外还有广大的增量应用场景，如胃肠镜、支气管镜、无痛分娩、癌痛、烧伤和医美等领域。手术量的增长也将同步带动麻醉药物市场容量的增加，其中右美托咪定和丙泊酚已分别纳入第一批（2018）、第四批（2021）国家集采。甲苯磺酸瑞马唑仑为恒瑞原研，2019年上市，2022年纳入医保，价格为69.8元/支（36mg），同类竞品有苯磺酸瑞马唑仑，生产企业为宜昌人福药业，2022年售价52.8元/支（25mg）。根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑说明书，瑞马唑仑用于胃肠镜检查时的镇静，每次检查用药剂量最高为30mg（按操作时间30min计）；用于全身麻醉的诱导和维持，诱导期剂量为18mg，维持期剂量为60mg/h（按标准体重60kg计），假设需全麻手术平均时长为3h，则每台手术瑞马唑仑用量为5.5支。我们预计公司甲苯磺酸瑞马唑仑2022-2024年销售额为2.30/3.67/6.93亿元。三、在研创新药管线梳理公司药物立项深耕未满足临床需求，通过对疾病发病机理与靶点作用机制的深入研究，积极探索国际前沿的、具有Firstinclass/Bestinclass潜质的药物靶点。同时，公司不断加大人力物力投入，加强各类情报收集分析工作，拓展新靶点的发现渠道，并不断提高靶点选择标准。确立靶点后，公司会通过对化合物的测试和筛选，发现苗头化合物、先导化合物，直至选出临床前候选化合物（preclinicalcandidate,PCC）。之后会对候选化合物进行一系列的临床前研究，包括药效学研究、药代动力学研究、药理毒理研究，以及CMC（化学、生产和控制）研究等。当候选药物经过充分的临床前综合评价，在动物或体外试验中证明了安全性和有效性后，公司将按照药监部门的要求完成IND的申请和提交。在目前恒瑞所有未上市在研产品中，我们对近上市（NDA、三期、注册二期）的产品进行了梳理，共有18个产品有望在2022-2024年内获批，其中NDA阶段产品6个，三期阶段产品12个。3.1、肿瘤领域3.1.1、规避IO药物内卷，另辟SCLC蹊径—阿德贝利单抗（SHR-1316）阿德贝利单抗为恒瑞医药自主研发的PD-L1单抗，目前进度最快的适应症为联合铂二联化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌，目前处于NDA阶段。根据弗若斯特沙利文报告，IO药物中国2025年销售规模约为480亿元，截至2021年IO药物中销售额最高的为公司的卡瑞利珠单抗，米内网数据显示2021年销售金额为42亿元。虽然IO药物调节肿瘤免疫微环境，为广谱抗肿瘤药物，但目前已获批的IO药物（含双抗）已经多达15款，获批各个癌肿不完全相同，叠加医保报销与规范用药因素，我们认为未来IO类药物offlabel使用的情况会逐渐减少。目前针对小细胞肺癌（SCLC），有2款进口IO药物获批一线治疗，价格均较贵，国产IO药物只有斯鲁利单抗于2022年获批上市，处于市场导入阶段。根据国家癌症中心数据，2020年中国SCLC发病人数为17万人，SCLC赛道IO产品整体竞争格局较好。对比同类产品，从OS数据来看，阿德贝利单抗OS为15.3个月，相比单纯化疗显著获益；在非头对头比较中，数据与斯鲁利单抗相当，优于进口IO药物。3.1.2、布局下一代免疫抗体药物—SHR-1701PD-L1/TGF-β双特异性融合蛋白SHR-1701为恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双抗药物，公司拥有该产品全球权益。目前该产品用于晚期结直肠癌、晚期胃癌或胃食管结合部癌、围手术期胃癌或胃食管结合部癌、一线晚期宫颈癌、EGFR+晚期非鳞非小细胞肺癌共5个适应症，三期临床研究同步推进中。调节肿瘤免疫微环境的信号分子与靶点众多，除了经典的PD-1/PD-L1通路外，还有包括CTLA-4,CD47,LAG-3,TGF-β等多个通路起到免疫调节作用。SHR-1701为双特异性融合蛋白，可同时与PD-L1和TGF-β结合，激活肿瘤免疫，杀伤肿瘤细胞。由于设计难度大，药物分子稳定性要求高，目前国内只有康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、正大天晴等少数几家公司进行免疫双抗药物的开发。2022年6月29日，首个基于PD1的双抗药物—康方生物卡度尼利单抗获批上市，用于2/3L宫颈癌，肿瘤免疫治疗正式进入“双抗时代”。目前基于PD1或PD-L1的双抗药物，处于2期临床或更后期阶段的产品共有8款，考虑其广谱的抗肿瘤特性，目前肿瘤免疫双抗赛道处于起步阶段。3.1.3、新一代多靶点抗血管TKI—法米替尼法米替尼为公司自主研发的VEGFR/FGFR/c-kit多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制同公司2015年上市的阿帕替尼与正大天晴2018年上市的安罗替尼类似，主要作用于血管新生相关通路，对受体VEGFR家族、FGFR家族同时具有较强的抑制作用，为较广谱的抗肿瘤药物，在多个癌肿上均被证实有抗肿瘤活性。目前对于VEGFR通路，已上市的药物较多，分为大分子和小分子两类。市场格局和竞争格局与阿帕替尼基本相同，我们预计法米替尼将于2024年获批。3.1.4、新一代ADC平台产品进入三期—SHR-A1811（HER2-ADC）公司拥有基于替康类毒素的ADC研发平台，目前已有多个分子进入临床前和临床开发。进度最快的为HER2-ADC药物A1811，目前用于HER2+晚期乳腺癌的三期临床研究，已在2022年8月4日完成FPI（首例患者入组）。该平台全部技术为公司自主知识产权，采用了新一代定点偶联技术，已保证ADC药物DAR的均一性。同时公司正在开发具有不同作用机制的payload，以针对不同瘤种，克服耐药性。ADC(Antibodydrugconjugate)全称是抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子(linker)与小分子细胞毒药物共价偶联形成的复合物。通过(1)ADC药物/抗原结合；(2)介导内吞；(3)抗原-抗体-药物复合物进入溶酶体；(4)复合物降解药物释放；(5)细胞毒作用导致细胞死亡，同5个步骤杀伤肿瘤细胞。除了经典的作用模式发挥药效外，新型ADC还可在肿瘤微环境中释放毒素分子，细胞毒作用造成药物膜通透性增加，使得毒素分子释放进入肿瘤细胞间质，从而发挥抗肿瘤作用，即ADC药物的旁观者杀伤效应（BystandingEffect）。目前A1811三期研究开展中，有效数据尚未读出，可根据药物设计大致推断临床疗效预期。根据Linker和偶联方式，大致可以将ADC分为三代，相较前代产品，新型ADC主要在Bystanding效应、DAR值均一化方面进行优化改进。截至2022年6月，全球已上市ADC产品共14款，其中罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）销售额最高，该产品与2013年上市，并于2020年进入中国，2021年全球销售额21.7亿美元。目前公司A1811目前针对HER2+mBC的三期临床研究进行中，2022年8月完成FPI，预计在2023-2025年分别达到入组完成、数据读出、获批上市三个里程碑事件。预计2025年同赛道竞争者有罗氏T-DM1，荣昌生物RC48，第一三共/阿斯利康DC8201，科伦A166和新码生物ARX788，考虑恒瑞终端销售能力强，假设峰值市占率为33%。参考荣昌生物RC48月治疗费用假设A1811上市后月治疗费用为12000元，随后每年降低5%，我们预计A1811销售峰值为9.8亿元（r调整后为4.31亿元）。目前仅有HER2+mBC临床试验推进中，未来如开展HER2low乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等方向的临床研究，则销售峰值将大幅提高。3.1.5、股权收购补充PI3K产品线—林普利司（YY-20394）2021年2月8日，恒瑞医药拟以自筹资金2000万美元认购上海璎黎药业781万股，同时获得璎黎药业PI3kδ抑制剂林普利司在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。根据NMPA官网信息，林普利司申请NDA已于2021年5月17被受理，适应症为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤（NHL）为一组高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属淋巴瘤分型中的主要类别，占比约90%，其中B细胞NHL约占70%以上，分为惰性和侵袭性，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤等类型。根据弗若斯特沙利文报告，2021年中国滤泡性淋巴瘤患病人数为3.1万人，到2025年将增加至3.9万人。根据2021CSCO淋巴瘤诊疗指南，FL在一/二线均有标准治疗方案，目前PI3K抑制剂主要用于三线治疗。国内首个上市的PI3K抑制剂为石药集团的度维利塞，于2022年3月附条件获批，用于治疗至少经过2次系统治疗的复发难治滤泡性淋巴瘤。后续淋巴瘤适应症上PI3K靶点处于NDA的产品2个，2/3期临床研究的产品有5个。目前林普利司用于其他实体瘤的临床研究尚在一期探索阶段，PI3K抑制剂除用于各类淋巴瘤外，对乳腺癌也有一定的治疗效果，未来如拓展乳腺癌适应症，则可大幅提高林普利司的预期销售峰值。假设林普利司上市后月治疗费用为20000元，于2024年进入医保后月治疗费用降至12000元，其后每年下降5%，预计林普利司在难治/复发滤泡淋巴瘤适应症上销售峰值为4.85亿元（r调整后）。3.1.6、淋巴瘤靶点赛道，CD20单抗—MIL62CD20表达于除浆细胞（分泌免疫球蛋白的B细胞）外的发育分化各阶段的B细胞的表面，通过调节跨膜钙离子流动直接对B细胞起作用，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。针对CD20靶点的药物被广泛应用与淋巴瘤，代表药物为罗氏的利妥昔单抗，自2000年中国上市以来，销售额逐年提高。目前该药已过专利保护期，尚未纳入集采。据弗若斯特沙利文估计，原研美罗华加biosimilar销售额2022年为59亿元，到2025年将增长至86亿元。3.2、疼痛管理大部分接受手术的患者均会经历术后疼痛，包括躯体疼痛及内脏疼痛，持续时间通常约3-7天，用于术后疼痛的镇痛药物主要包括局部麻醉剂、非类固醇抗发炎药及阿片类药物。根据弗若斯特沙利文报告，2016年至2019年，中国术后镇痛药物市场规模由55亿元增加至75亿元。于2020年，主要受新冠疫情及手术量减少所影响，术后镇痛药物的使用量较2019年有所下降，中国术后镇痛药物市场规模为66亿元。预计中国术后镇痛药物市场规模将于2020年后继续增长，于2022年达到77亿元。3.2.1、SHR8554—偏向性MOR激动剂SHR8554是公司自主研发的1类新药，为偏向性是偏向性的MOR激动剂，可以选择性地激活G蛋白偶联通路，而对于β-arrestin-2通路仅有很弱的激活作用。高选择性作用保证了SHR8554具有中枢镇痛效果的同时，可减轻胃肠道不良反应和减少呼吸抑制不良反应的发生率。目前该产品于2022年7月以腹部术后镇痛适应症申报上市。同时骨科术后镇痛二期临床研究进行中。2021年12月，SHR8554-301三期临床试验中达到主要研究终点，该研究是一项评估SHR8554注射液用于腹部手术后镇痛的有效性和安全性的三期临床研究，由华中科技大学同济医学院附属协和医院陈向东教授担任PI，中国55家中心共同参与。该试验主要疗效指标是开始输注负荷剂量试验用药品后24小时内静息状态疼痛强度差异的时间加权和（SPID24），次要疗效指标包括不同时间点的疼痛强度差异时间加权和（SPID）、疼痛缓解评分时间加权和（TOTPAR）、补救镇痛药物的累积使用量、补救镇痛次数、镇痛满意度评分和安全性等。研究共入组528例受试者，手术结束后的4小时内任意时刻静息状态下疼痛评分≥4分的受试者按照1:1:1:1随机进入SHR8554注射液0.75mg组、SHR8554注射液1.0mg组、吗啡组或安慰剂组接受治疗。研究结果表明，SHR-8554注射液能够有效治疗腹部手术后中重度疼痛，显著提高受试者对镇痛治疗的满意度。3.2.2、SHR0410—KORSHR0410是公司自主研发的1类新药，对外周κ阿片受体（KOR）具有高选择性，对其他阿片受体亲和力弱。可通过降低外周神经末梢兴奋性、抑制神经递质的释放抑制疼痛和瘙痒。目前该产品正在进行三期临床研究，适应症为术后镇痛。KOR是极具抗镇痛潜力的靶点，是一种抑制性G蛋白偶联受体(GPCR)，由380个氨基酸组成，强啡肽是其内源性配体，广泛分布于中枢神经系统(CNS)和外周组织，参与痛觉、瘙痒、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。多肽类KOR激动剂与KOR受体结合后，可激活受体偶联G蛋白抑制腺苷酸环化酶，使突触后神经细胞内环磷酸腺苷(cAMP)生成减少，抑制Ca2+离子内流，并刺激K2+离子外排导致超极化，降低神经递质的释放，产生突触后抑制作用，能有效阻断和抑制痛感信号的传递，从而产生镇痛的作用。3.3、内分泌—降糖&降脂3.3.1、瑞格列汀磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，为公司自主研发的化药1类新药，是全球首个上市的DPP-4抑制剂西格列汀的“me-too”药物。瑞格列汀于2009年获批进行临床试验，2015年曾申报上市并获受理，但由于临床实验数据存在规范性问题而主动撤回申请。2020年8月再度申报上市，适应症为2型糖尿病，2021年3月现场核查已完成。另有联合二甲双胍、恒格列净治疗2型糖尿病的临床试验处于三期阶段。DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，可以灭活包括肠促胰岛素GLP-1在内的多种生物活性肽，因此DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，能够减少GLP-1体内失活，使内源性GLP-1水平升高，从而发挥GLP-1降低血糖的作用。目前DPP-4抑制剂已作为2型糖尿病患者治疗高血糖的主要联合用药之一，进入《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》。目前国内共有7款已获批上市的DPP-4抑制剂药物，市场份额最高的为默沙东的西格列汀。其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀共5款药物已进入国家医保药品目录，维格列汀纳入第三批集采、沙格列汀纳入第五批集采。中国DPP-4抑制剂市场体量庞大，全国院内销售额于2019年已超20亿，2021年达到35.01亿，年增长率保持在15%以上。3.3.2、HR20033—恒格列净/二甲双胍复方制剂HR20033为公司自主研发的2.3类新型复方制剂，用于配合饮食和运动，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，为SGLT2抑制剂恒格列净与二甲双胍的固定剂量复方制剂，同时也是一款缓释制剂，可以减少用药次数。HR20033已于2022年5月27日提交NDA并获受理。糖尿病病理生理机制复杂，治疗时需考虑多种不同机制，中国糖尿病指南推荐多种药物联合治疗，以便更早期且更有效地同时干预糖尿病的多个病理生理机制。各大权威指南将生活方式干预和二甲双胍作为糖尿病的一个重要的基础治疗，在此基础上，若患者合并ASCVD、HF或CKD，会优先推荐SGLT-2i或GLP-1RA。所以，恒格列净/二甲双胍复方制剂可在达到降糖治疗目标的同时，通过单片复方制剂（SPC）的设计，提高患者的依从性。3.3.3、SHR-1209—新型降胆固醇药物PCSK9iSHR1209为恒瑞医药自主研发的抗PCSK9单克隆抗体，通过抑制PCSK9蛋白，减少肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的清除，维持肝细胞的LDL细胞内转运功能，从而达到降低LDL的效果，临床用于治疗高胆固醇血症。SHR1209于2021年启动3项三期临床研究，涉及原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症、血脂控制不佳的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症、杂合子家族性高胆固醇血症三个适应症，目前3项临床研究均已入组完成。预计2022-2023年报NDA，2023-2024年获批上市。目前同类药品中，已有2款药物获批上市，1款处于NDA状态，5款处于三期临床，2款处于二期临床。根据中华医学会心血管分会报告，中国高胆固醇血症患病率4.9%，存量患者巨大，约7000万人。安进的依洛尤单抗2022年进入医保后月治疗费用为855元，赛诺菲阿利西尤单抗进入医保后月治疗费用为612元。上述2种药物为笔芯注射，使用方便，进入医保后逐渐放量。根据wind样本医院数据，2021年PCSK9单抗合计销售0.65亿元，对应患者数0.6万人。新类型药物观念需逐渐教育，预计渗透率逐渐提升。3.4、自身免疫性疾病3.4.1、特应性皮炎特应性皮炎（Atopicdermatitis，AD）又名特应性湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床上以皮肤干燥、剧烈瘙痒和湿疹样皮疹为特点，常自婴幼儿期开始发病，夜间瘙痒严重，可影响睡眠、日常工作和学习生活。目前病因尚不明确。据中国特应性皮炎诊疗指南（2020年版）支出，AD最常见于儿童，患病率为12.94%，其中1岁以内婴儿患病率为30.48%。在药物治疗方面，分为外用药物治疗和口服药物治疗。外用治疗包括糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗生素等。口服药物除上述同类药物口服剂型外，还包括免疫抑制剂和小分子靶向药物。目前有2款JAK抑制剂获批用于特应性皮炎，另有2款处于三期，1款处于二期临床。3.4.2、类风湿关节炎（RA）类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的慢性进行性自身免疫病，以关节滑膜炎为主要特征，多为对称性的关节炎，随着病程的延长，患者残疾及功能受限发生率升高。根据弗若斯特沙利文报告，2020年全球RA发病人数为3980万人，中国约600万人。目前类风湿关节炎无法完全治愈，仅能通过治疗进行缓解，并需长期治疗。中国目前现存有大量自身免疫病患者，且数量呈现上升趋势。由于多数自身免疫病很难根治，服药周期较长，相关市场有望持续增长。据弗若斯特沙利文测算，中国自身免疫病市场规模预计将从2020年的25亿美元增长到2025年的87亿美元，年复合增长率28.1%，并在2030年达到247亿美元。目前临床上治疗RA的药物主要包括非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素及改善病情抗风湿药（DMARDs），其中NSAID与糖皮质激素主要针对症状，不能抑制病程发展。DMARDs是治疗RA的核心药物，可分为三类：传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。尽管目前在国内外RA临床治疗指南中，均推荐以甲氨蝶呤为代表的csDMARD作为RA治疗的标准，但对于csDMARD不能控制的患者，与bDMARD或tsDMARD的联用则显得尤为重要。3.4.3、强直性脊柱炎（AS）强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病。与HLA-B27呈强关联。某些微生物（如克雷白杆菌）与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常免疫应答。疾病累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。据文献报道中国发病率为0.25-0.5%。国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对AS的药物治疗建议与RA治疗药物类似，包括非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和改善病情抗风湿药（DMARDs）。3.4.4、SHR-1314（IL-17A）SHR-1314（Vunakizumab,伏那吉珠单抗）是公司自主研发的人源化的IgG1抗IL17A单克隆抗体药物，与IL-17A结合后抑制下游细胞因子，阻断炎症信号传导。研究表明，特异性靶向IL-17A会抑制自身免疫病进展过程中的炎症反应，同时保留其他先天免疫细胞的功能，是相关疾病治疗的关键靶点。3.4.5、SHR0302（JAK1）SHR0302片是公司自主研发的以JAK1为作用靶点的JAK抑制剂，能针对性阻断JAK/STAT通路，在得到良好的临床疗效的基础上，可减少不良反应，如贫血、血栓性疾病，且作为口服小分子靶向药物，便捷的给药方式可显著提高患者的治疗依从性。HR0302-302研究（强直性脊柱炎），是中国创新药行业内首个尝试应用Ⅱ/Ⅲ期无缝适应性设计的临床研究，相比Ⅱ期+Ⅲ期方案节约了研发时间与成本，极大地提高了临床研发效率。SHR0302特应性皮炎适应症已被纳入突破性治疗；目前SHR0302有7个适应症处于三期阶段，目前进度最快的是强直性脊柱炎和中重度特应性皮炎，根据药物临床试验与登记平台公开数据，截至2022年9月，上述2个研究入组进度分别为260/480和278/461。3.4.6、SHR4640（URAT1）SHR4640是公司自主研发的国内首个高选择性的强效尿酸重吸收转运子1(UricAcidReabsorptionTransporter1URAT1)抑制剂，能够高度选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。以往的体外和体内试验中均已显示了SHR4640显著的降尿酸作用和良好的安全性。目前该产品处于三期临床阶段。3.5、妇科疾病—子宫肌瘤&内膜异位症&促排卵SHR7280片是公司研发的具有自主知识产权的新型口服小分子GnRH受体拮抗剂，可以阻断内源性GnRH与GnRH受体的结合，抑制黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）等促性腺激素的合成和释放，降低睾酮和雌二醇等性激素水平，治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤等激素依赖性疾病。雌二醇激素水平过高可导致子宫肌瘤的发生和发展，因此通过调控GnRH受体，降低LH和FSH水平，可以治疗子宫肌瘤，且口服给药方式可提高患者依从性。目前进度最快的适应症为伴月经过多的子宫肌瘤，处于三期阶段。据中华妇产医学杂志报道，子宫肌瘤在30岁—50岁的女性发病率约30%。在子宫内潜存有大小不同、数目不等的肌瘤。在临床上多由于肌瘤数目不多，体积不大，无月经不调或其他症状，而被忽略。子宫肌瘤多见于30～50岁妇女，30岁以下少见，20岁以下极少见，以40～50岁发生率最高，约占51.2～60.9。绝经以后肌瘤如体积增大，一般表示有恶变可能。子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等的妇科疾病，是一种以雌激素为基础的慢性炎症性疾病，在育龄妇女中的发病率为10%-15%，