病例对照研究演示文稿

病例对照研究演示文稿第一页，共八十七页。病例对照研究第二页，共八十七页。第一节基本原理第二节研究类型

第三节

实施步骤第四节

资料的整理与分析第五节

常见偏倚及其控制第六节

研究实例第七节

优缺点与注意事项casecontrolstudy3目录2022/11/18第三页，共八十七页。casecontrolstudy4第一节基本原理

基本原理研究示意图发展史2022/11/18第四页，共八十七页。

以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联casecontrolstudy5一、基本原理2022/11/18第五页，共八十七页。casecontrolstudy6病例对照研究特点

回顾性由果

因研究观察法

不能验证病因2022/11/18第六页，共八十七页。casecontrolstudy7时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图2022/11/18第七页，共八十七页。casecontrolstudy81843年Guy(英国)向统计学会报告-最早病例对照研究

分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作

最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告（接近现代概念）

生殖因素与乳腺癌关系的研究三、研究简史2022/11/18第八页，共八十七页。casecontrolstudy91947年Schreck和Lenowitz

包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell

输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill

吸烟与肺癌的研究2022/11/18第九页，共八十七页。casecontrolstudy1020世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系（1971年,只用了8个病例32个对照）2022/11/18第十页，共八十七页。casecontrolstudy11第二节研究类型

病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生类型2022/11/18第十一页，共八十七页。casecontrolstudy12一、病例与对照不匹配

从设计所规定病例和对照人群中，分别

抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定2022/11/18第十二页，共八十七页。

匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配casecontrolstudy13二、病例与对照匹配

2022/11/18第十三页，共八十七页。

频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配

以病例和对照个体为单位进行匹配casecontrolstudy142022/11/18第十四页，共八十七页。casecontrolstudy15

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4

避免“匹配过度（overmatching）”注意匹配的范围

匹配的目的提高研究效率控制混杂因素2022/11/18第十五页，共八十七页。casecontrolstudy16三、衍生的研究类型

巢式病例对照研究单纯病例研究病例-队列研究病例交叉研究病例时间对照设计2022/11/18第十六页，共八十七页。1、巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）

基本原理

按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访：随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止casecontrolstudy172022/11/18第十七页，共八十七页。匹配：按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理：按匹配病例对照研究方法处理资料casecontrolstudy182022/11/18第十八页，共八十七页。

1992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。

黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据casecontrolstudy19实例2022/11/18第十九页，共八十七页。2、病例-队列研究（case-cohortstudy）基本原理

研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较

这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本casecontrolstudy202022/11/18第二十页，共八十七页。病例-队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析casecontrolstudy212022/11/18第二十一页，共八十七页。病例-队列与巢式病例对照研究的优点

因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究casecontrolstudy222022/11/18第二十二页，共八十七页。背景

1994年由Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用（主要用途）

casecontrolstudy233、病例病例研究（casecasestudy）应用前提条件

在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)2022/11/18第二十三页，共八十七页。casecontrolstudy24基本原理2022/11/18第二十四页，共八十七页。casecontrolstudy25研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-2022/11/18第二十五页，共八十七页。casecontrolstudy26OR=ad/bc当ORge>1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge<1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+badc环境暴露与基因型

2022/11/18第二十六页，共八十七页。解决问题

1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?

casecontrolstudy274、病例交叉研究(case-crossoverdesign)2022/11/18第二十七页，共八十七页。暴露与某急性事件有关

比较相同研究对象暴露情况：在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间casecontrolstudy28基本原理

如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。2022/11/18第二十八页，共八十七页。

研究对象

病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体

"病例部分“危险期,疾病或事件发生前的一段时间

“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较casecontrolstudy292022/11/18第二十九页，共八十七页。

例如

据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。casecontrolstudy302022/11/18第三十页，共八十七页。5、病例时间对照设计

Case-time-controldesign是在病例交叉研究的基础上发展而来。病例交叉研究能解决两组本身的可比性问题。本设计另设一组对照（没有发生某事件），同样调查两个时段的暴露情况，目的是要消除时间的可能影响2022/11/18casecontrolstudy31第三十一页，共八十七页。casecontrolstudy32第三节实施步骤提出假设明确适宜的研究类型病例与对照的选择样本含量的估计研究因素的选定与测量资料的来源与收集方法2022/11/18第三十二页，共八十七页。一、提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设。casecontrolstudy332022/11/18第三十三页，共八十七页。二、明确适宜的研究类型匹配或成组，如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件广泛探索还是重点检验经典设计还是衍生类型casecontrolstudy342022/11/18第三十四页，共八十七页。

三、病例与对照的来源与选择

对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性和可比性选择方法casecontrolstudy35随机抽样匹配2022/11/18第三十五页，共八十七页。（一）病例的选择1、选择病例的要求诊断可靠使用金标准，对病例其他特征的规定选择确诊的新病例casecontrolstudy36

回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少2022/11/18第三十六页，共八十七页。2、来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部（population-based)

医院住院或门诊的病例(hospital-based)casecontrolstudy37代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差2022/11/18第三十七页，共八十七页。（二）对照的选择1、原则候选对象必须来自于产生病例的总体

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。casecontrolstudy382022/11/18第三十八页，共八十七页。2、对照选择的方法

成组法（groupcomparison）匹配法（matching）casecontrolstudy39频数匹配个体匹配2022/11/18第三十九页，共八十七页。3、来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等casecontrolstudy402022/11/18第四十页，共八十七页。三、样本含量的估计1、影响因素（有关参数）人群中（对照组）被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度casecontrolstudy412022/11/18第四十一页，共八十七页。

2、计算方法查表法（表5-3）公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率第四十二页，共八十七页。例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=20%OR=2.0α=0.05

把握度＝0.90

问需要多少病例与对照?第四十三页，共八十七页。α、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。第四十四页，共八十七页。病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n第四十五页，共八十七页。1:1匹配设计总对子数p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率

m为暴露状况不一致的对子数第四十六页，共八十七页。四、研究因素的选定与测量

变量的选定：根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。变量的定义：每项变量都要有明确的定义。变量的测量：研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。

2022/11/1847casecontrolstudy第四十七页，共八十七页。五、资料来源与收集方法1、资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得casecontrolstudy482022/11/18第四十八页，共八十七页。2、调查及其质量控制询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚casecontrolstudy492022/11/18第四十九页，共八十七页。casecontrolstudy50第四节资料的整理与分析

整理与描述

成组比较法资料的分析(分层与不分层）分级暴露资料的分析

1:1配对资料的分析功效2022/11/18第五十页，共八十七页。一、整理与描述1、资料整理：包括检查、修正、补齐、验收2、录入：编码、录入3、描述：包括样本数、应答率、构成及主要人口学特征描述casecontrolstudy512022/11/18第五十一页，共八十七页。

4、均衡性检验检验两组除研究因素外的其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验casecontrolstudy522022/11/18第五十二页，共八十七页。

二、成组设计资料的分析（不分层）1、χ2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用Ｍantel-Haenszel(M-H)方法

casecontrolstudy532022/11/18第五十三页，共八十七页。casecontrolstudy54

结果表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR2022/11/18第五十四页，共八十七页。2、效应估计：OR及其可信限的计算与意义

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值，叫比值比（Oddsratio,OR)，可信区间的计算有基于方差的方法和基于检验（卡方）的方法。

casecontrolstudy552022/11/18第五十五页，共八十七页。

与RR一样，比值比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。

前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值casecontrolstudy562022/11/18第五十六页，共八十七页。casecontrolstudy57

结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间2022/11/18第五十七页，共八十七页。

三、1:1配对资料的分析

匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-14的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数casecontrolstudy582022/11/18第五十八页，共八十七页。casecontrolstudy592022/11/18第五十九页，共八十七页。93对男性食管癌与对照的吸烟史

casecontrolstudy60χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限2022/11/18第六十页，共八十七页。casecontrolstudy61四、成组分层资料的分析2022/11/18第六十一页，共八十七页。1、按饮酒与否分层计算OR值casecontrolstudy62饮酒者中吸烟的OR(2.98)，不饮酒者中吸烟的OR(1.67)，均不同于不分层OR(2.87)饮酒可能是混杂因素？按饮酒分层分析吸烟与食管癌的关系2022/11/18第六十二页，共八十七页。

2、齐性检验

如果层间OR值无明显差别，则提示饮酒可能是混杂因素，资料分析可进一步计算合并χ２与OR值如果层间OR值有显著差异，则提示饮酒可能不是混杂因子，而可能是效应修饰因子（交互作用），此时，资料分析转入效应修饰的描述

本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与χ2casecontrolstudy632022/11/18第六十三页，共八十七页。

计算合并OR与χ2值公式（M-H法）：

合并casecontrolstudy642022/11/18第六十四页，共八十七页。casecontrolstudy65=37.74=2.42

2M-H表5-9分层计算结果整理表

2022/11/18第六十五页，共八十七页。结果判断经饮酒分层调整后，吸烟的OR（2.42)较未调整的OR(2.87)为低吸烟与食饮酒之间有显著的关联按饮酒与食管癌的关系列表计算χ2=31.9,RR=2.29，可见饮酒与食管癌有联系饮酒不是吸烟与食管癌关系的中间变量因此，饮酒是一个值得调整的混杂因素。casecontrolstudy662022/11/18第六十六页，共八十七页。五、暴露分级资料的分析

将资料归纳成列联表对列联表数据作卡方检验计算出各暴露水平的比值比计算趋势性卡方casecontrolstudy672022/11/18第六十七页，共八十七页。实例：吸烟与肺癌关系按性别与吸烟量归纳表casecontrolstudy684.213.200.981.00OR21291951合计6101232对照X2=11.28df=3P<0.0011519719病例女性17.9311.528.101.00OR6385438829合计274(b3)293(b2)55(b1)27(d)对照X2=43.15df=3P<0.001364(a3)250(a2)33(a1)2(c)病例男性15-5-1-0-

每日吸烟数

组别2022/11/18第六十八页，共八十七页。六、归因分值与功效1、归因分值（attributablefraction，AF），也叫病因分值（etiologicfraction，EF）1）暴露人群的归因分值记为AFe，AFe指暴露人群内某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。2022/11/18casecontrolstudy69第六十九页，共八十七页。式中Ip为总人群发病率，I0为非暴露组发病率，Pe为人群的暴露率（或以对照组的暴露代替）。AFp反映暴露对人群发病的影响，表示总人群中某种疾病的发病，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。2022/11/18casecontrolstudy70第七十页，共八十七页。2、功效研究功效（power）也叫做把握度，可以解释为拒绝无效假设的能力，即当无效假设不成立时，该假设被拒绝的概率。2022/11/18casecontrolstudy71结果：

＝-0.30时，β=0.62，功效＝P＝1-β＝38%第七十一页，共八十七页。

一、选择偏倚（selectionbias）产生原因选择的研究对象不能代表总体人群发生阶段：主要在设计阶段控制方法：尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照casecontrolstudy72第五节常见偏倚及其控制2022/11/18第七十二页，共八十七页。常见的选择偏倚类型入院率偏倚（Berkson’sbias)：由于医院和病人的相互选择，导致对象缺乏代表性。现患病例与新发病例偏倚（Neymanbias)：难以区分发病与存活的因素。检出症候偏倚：病人常因与疾病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率。如使用雌激素导致阴道出血就诊发现子宫内膜癌，从而发现两者的关系。时间效应偏倚：即早期（或启动期）的病例可能进入对照。casecontrolstudy732022/11/18第七十三页，共八十七页。二、信息偏倚（informationbias）

回忆偏倚和调查偏倚，以回忆偏倚为主。病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。回忆偏倚：病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性：被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服casecontrolstudy742022/11/18第七十四页，共八十七页。三、混杂偏倚（confoundingbias）

混杂：在研究某疾病与某因子的关系时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与暴露因子密切相关的第三变量的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因子与疾病的联系。这种作用就称为混杂，这些第三变量就称为混杂因子。casecontrolstudy752022/11/18第七十五页，共八十七页。病例对照研究中会遇到很多混杂因素，不易识别,不易确定

控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）casecontrolstudy762022/11/18第七十六页，共八十七页。casecontrolstudy77第六节研究实例

研究背景研究方法研究结果2022/11/18第七十七页，共八十七页。一、研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现

1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15～22岁过去年龄均大于25岁7例在15～22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的