第二次课-病毒遗传变异、感染及其致病性

医学部

Peking

University

Health

Science

Center的遗传与变异Heredity

and

variation

ofxm_che

一、

遗传物质的特点只有一种核酸，但存在形式多样数目少，结构简单方式具有多样性有较大的遗传不稳定性准种（quasispecies）：同一宿主体内同一种

群中基因组发生某些变异的

株。毒力变异（Virulence

variation）抗原变异（Antigenic

variation）蚀斑变异（Plaque

variation）条件致死性突变(conditional-lethal

mutant）宿主范围突变（Host

range

mutant）二、 的性状变异毒力变异（Virulence

variation）➢突变可产生毒力增强的突变株。流感

突变株毒力变异（Virulence

variation）减毒株可用人工方法获得，

株。如狂犬病

、脊髓灰质炎

、麻疹

等。狂犬毒力变异（Virulence

variation）野毒株（wild

strain）：从人和自然

的动物体内分离到的狂犬

，毒力强，潜伏期长，脑外途径接种后易侵入脑组织，也称街毒株（street

strain）。固定毒株（fixed

strain）：将街毒株在家兔脑内接种并连续传50代以上，获得脑

内

潜伏期短而固定的

，对家兔致病性增强，但对人或犬的致病性明显减弱，可以制做疫苗。抗原变异主要包括抗原结构、免疫原性及免疫反应性的变异；的抗原性稳定，丙型肝炎的抗原易发生变异。而多数病天花、麻疹、乙型脑炎、人类免疫缺陷毒介于两者之间。抗原变异（Antigenic

variation）蚀斑（plaque）：某些

在敏感细胞中培养增殖时，可使单层细胞裂解产生致细胞病变效应，形成肉眼可见

的空斑。蚀斑突变株：养时，有些子代连续传代培能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代

的蚀斑

。蚀斑变异（Plaque

variation）宿主范围突变株：某些

的宿主依赖性发生改变，能

野生型

株所不能

的细胞。甲型流感

宿主特异性宿主范围突变（host

range

mutants）扩大宿主范围产生适应新宿主的突变体，对原宿主毒力减弱，对新宿主的毒力逐渐增强。如狂犬

株。培养的①获得减毒株②利用细胞代替原宿主实验动物进行研究。宿主范围突变（host

range

mutants）条件致死性突变株：指在某种条件下能够增殖，而在另种条件下不能增殖的

株。温度敏感性突变株（ts）:典型的条件致死性突变株脊髓灰质炎活

株：28-35℃可增殖37-40℃不能增殖条件致死性突变

(conditional-lethal

mutant)三、

变异的分子机制✓✓✓突变间的相互作用产物间的相互作用1.

突变（gene

mutation）Base-pair

substitutions自发突变：诱发突变：1.突变（gene

mutation）Reading

frame

shifts2.间的相互作用重组：两种不同的核酸片段的互换，从而导致的变异。通常发生于相关

之间。分子内

重组：

bination分子间重排：re-assortment+不同亚型间或动物与人之间甲型流感的重排可引起抗原转换。Classical

swineN

AmericanavianEurasian

avian-like

swineHuman(H3N3)：灭活

→

→

→

性子代交叉

（cross

reactivation）：由一种活种灭活

之间的

重组。获得合适的与另一株。多重

（multiple

reactivation）：两个或多个灭活之间由于

重组而产生活

颗粒。用紫外线灭活的

易发生多重

。2.间的相互作用表型混合（phenotypic

mixing）互补作用（complementation）增强作用（enhancement）3.

产物间的相互作用表型混合AP+C-BP-C+互补作用ComplementationP+C-P+C-P+C-P-C+P-C+P-C+PolymeraseExpressedNo

capsidprotein

expressedNo

outNo

polymeraseExpressedCapsid

proteinExpressedNo

outThe

samees

outInterferoninhibitionprotein增强作用Enhancement医学部

Peking

University

Health

Science

Center及其致病性Viral

infection

and

pathogenesis第一个问题：如何侵入机体侵入第二个问题：如何在

一个细胞后进行自身的增殖第三个问题：如何从一个细胞向另一个细胞第四个问题：如何逃逸宿主的防御性逃逸必须解决的四个基本问题一、人类

的

途径途径 方式及媒介 种类呼吸道空气、飞沫或皮屑、麻疹、腮腺炎病流感 、鼻毒、腺及部分EB与肠道

、水痘

等脊髓灰质炎甲肝

、戊肝等肠道

、轮状

、、部分腺消化道污染水或食品血液注射、输血或血液制品、 移植等昆虫叮咬、狂犬咬伤鼠类咬伤HIV、HBV、HCV、CMV等破损皮肤脑炎、热、狂犬病等眼或泌尿生殖道经胎盘、围生期接触、泳池、、、分娩产道、哺乳方式：空气、粪-口

、HIV、HSV-1、HSV-2、EV70、腺HPVHBV、HIV、CMV、风疹

等、虫媒

、接触宿主间的

方式：水平 （horizontal

transmission）：指在人群不同个，也包括从动物到动物再到人，为多数

的体之间的方式。垂直 （verticalinfection）：指播方式，主要是通过胎盘或产道由亲代传给子代的传，如HBV、HIV等。一、人类

的

途径新加坡

SARS“超级传染事件”示意图1635130127共传染了172人体内播散：局部 （local

infection）：细胞内增殖。如流感 和鼻侵入机体，只在局部组织。全身

（systemic

infection）：

通过血液和淋巴液及神经系统播散，定位于特定的组织或靶 ，常引起多组织和多器官的。液播散：如麻疹

。 侵入血流，并随血流播散的状态，称 血症（viremia）

。经神经系统播散：如狂犬 和疱疹一、人类

的

途径➢液播散

急性神经症状（2-7天）（5-14天）心衰，呼衰虫爬蚁走

恐水症狂犬

经神经系统播散

潜伏期

前驱期（5天到2年以上）

（0-10天）二、的类型非增殖增殖染：又称顿挫染：根据。后机体表现的症状隐 染（

inapparent

infection）：

后，机体未发病，但出现特异性免疫应答反应。人群中大多数者表现为隐

染。也称亚临床型

。显 染（

apparent

infection）

：

到达靶细胞后大量增殖，使细胞损伤，致使机体出现临床症状的

类型。显

染：急

染acute

infection持续 染

persistent

infection染chronic

infectionlatent

infection慢潜伏慢发slow

infection二、

的类型后，可在机体内持续存在，并经常或间歇性向体外排放。表现为无症状“携带者(carrier)”，或表现为长期不愈的脏器功能损害等临床症状（如HBV、HCV等）。1.

慢 染

chronic

infectionHBV自然史（慢性HBV和慢性乙型肝炎）初次染，时可表感现为急染后，

长时间以一种隐伏形式存在于机体内，可间歇性引起急性发作，

明显的临床症状（如HSV1

、HSV2、VZV）。2.潜伏latent

infectionVZVVZV潜伏在脊髓后根神经节或脑神经的感觉神经节2.潜伏latent

infection2.潜伏latent

infection唇疱疹

疱疹性齿龈炎HSV-1：潜伏在面部三叉神经节和颈上迷走神经节新生儿疱疹疱疹HSV-2：潜伏在骶神经节2.潜伏latent

infection经显性或隐即以亚急性、进行性发展，直至

（HIV）。Kaposi’s

SarcomaKaposi’s

Sarcoma3.慢发slow

infection染后，潜伏期相当长，一旦发病Latent

infectionAcute

infectionChronic

infectionSlowinfection三、的致病机制对

细胞的致病作用溶细胞作用：主要见于无包膜、髓灰质炎

和腺

。非溶细胞作用：多为有包膜细胞膜结构与功能改变细胞内形成包涵体性强的，如脊细胞的增殖与转化诱导的免疫病理损伤子代在宿主细胞内增殖成熟后，短时间内大量，造成宿主细胞破坏而

。溶细胞作用的细Control

cells

Coxsackie

infected

cells致细胞病变效应（cytopathic

effect，CPE）：体外培养时，胞出现细胞变圆、

、融合、裂解或脱落等现象。细胞膜结构与功能改变多核细胞包涵体 Inclusion

body在宿主细胞质或核内，其和核衣壳等成分堆积而成的不规则的斑块状结构。其位置、形状和染色，具有病原学价值。狂犬病

在脑神经细胞胞浆内形成嗜酸性包涵体-Negri

body可。如HIV启动细胞凋亡

，加速细胞导致免疫细胞凋亡，引起免疫细胞破坏，出现免疫病理损伤。细胞凋亡某些DNA

的全部或部分核酸，某些RNA经逆转录后形成的cDNA，

到宿主细胞染色体中的

状态。如HBV、HIV、HPV等。整合天然免疫适应性免疫诱导的免疫病理损伤作用机体防御机制体液免疫引起的病理损伤：宿主胞膜表面的体参与下引起新抗原，抗体可与之特异性结合，在补细胞的破坏。游离的

抗原与相应抗体结合形成免疫复合物，随血流沉积在关节腔或肾小球基底膜，引起

反应性疾病；诱导的免疫病理损伤作用能与

结合，消除

能力的抗体。特点：