疫苗的研制与使用课件

内容内容1内容内容2疫苗的适用人群接种人群：健康人大部分是儿童疫苗的适用人群接种人群：3疫苗的分类

细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等疫苗的分类细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包4疫苗的分类

病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等疫苗的分类病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制5疫苗流通过程的分类第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。疫苗流通过程的分类第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应6197820022007

卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗5614卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗卡介苗脊髓灰质炎疫苗无细胞百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗麻腮风疫苗乙脑疫苗A群流脑疫苗A+C群流脑疫苗甲肝疫苗出血热疫苗*炭疽疫苗*钩体疫苗*随着国家扩大免疫规划，一二类苗品种的变化197820022007卡介苗5614卡介苗卡介苗随着国家7关于二类替代一类苗的问题合理的替代：IPV替代OPV：建议免疫程序是2+1，有些地方为3剂次的IPV。DPTa的替代：3价苗、4联苗和5联苗。存有疑问的替代：流脑A+C多糖疫苗、7价肺炎疫苗关于二类替代一类苗的问题合理的替代：87价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型23价肺炎血清型覆盖率85-90%7价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型23价肺炎9内容内容10中国疫苗的质量与监管

状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（1）总体情况：我国在1951年才产生第一部生物制品技术法规，与美国政府对疫苗的技术监管相比，两者之间相差了50年。但是，在我国政府和疫苗制造行业的共同努力下，尤其是经过近20年的快速发展，如今，我国疫苗质量标准与国外的差距已大大缩小，在安全性和有效性的原则性要求上几乎没有差异，某些指标甚至高于国外水平。中国疫苗的质量与监管状况总体情况：中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（2）品种收载情况及比较范围:《中国药典》2010年版三部收载的疫苗品种48个，含27个病毒疫苗和21个细菌疫苗，其中大部分疫苗同时在WHOTRS和现行版《欧洲药典》收载。标准比较的整体情况:各疫苗制品检定项目在《中国药典》2010年版三部、WHOTRS和《欧洲药典》中几乎没有区别，存在的差异是有关检测项目在原液、半成品和成品的分布不完全一致。中国疫苗的质量与监管状况品种收载情况及比较范围:中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（3）安全性检测项目方面，包括无菌检查、热原检查、毒性试验、异常毒性试验、残留试剂，《中国药典》

（2010版三部）与WHOTRS和《欧洲药典》要求相同。《欧洲药典》对成品异常毒性试验一般没有要求《中国药典》对多糖疫苗细菌内毒素限度或热原检查的要求优于《欧洲药

典》，对狂犬疫苗细菌内毒素检查的限度要求低于《欧洲药典》残留试剂的要求方面，《中国药典》对纯化病毒性疫苗（甲肝、乙肝、流感）的灭活剂（游离甲醛）残留量限度要求优于《欧洲药典》；《中国药典》对生产过程使用抗生素的疫苗制品在成品检定中规定抗生素残留量要求，WHO和《欧洲药典》目前尚无具体要求。中国疫苗的质量与监管状况安全性检测项目方面，包括无菌中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（4）标准比较的整体情况有效性检查项目，包括病毒滴度、效价、抗原含量测定《中国药典》除风疹减毒活疫苗滴度要求略优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求、脊髓灰质炎减毒活疫苗滴度要求略低于WHOTRS和欧洲药典的要求外，其他疫苗成品病毒滴度、效价方面要求相同。在抗原含量要求上，《中国药典》对疫苗成品抗原含量的要求优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求。中国疫苗的质量与监管状况标准比较的整体情况中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（5）病毒性疫苗杂质规定方面的差异

最大差异在于狂犬疫苗宿主细胞DNA残留量的限度要求。《中国药典》的规定远远优于现行WHOTRS和《欧洲药典》的要求；《中国药典》流感疫苗卵清蛋白含量要求优于WHOTRS和《欧洲药典》要求；《中国药典》对宿主细胞蛋白残留有相应规定，目前WHOTRS和《欧洲药典》尚无具体要求。中国疫苗的质量与监管状况病毒性疫苗杂质规定方面的中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（6）细菌性疫苗杂质规定方面的差异《中国药典》新增A群C群脑膜炎多糖疫苗蛋白质、核酸残留略优于《欧洲药典》要求；吸附百白破联合疫苗中白喉、破伤风类毒素抗原纯度优于WHO和《欧洲药典》的要求；

WHO和《欧洲药典》对流感嗜血杆菌结合疫苗游离载体蛋白含量限度均有要求，现行版《中国药典》尚无要求。中国疫苗的质量标准与国际水平一致中国疫苗的质量与监管状况细菌性疫苗杂质规定方面的中国疫苗的质量与监管状况

————药监当局的监管疫苗监管体系涵盖国家监管体系上市许可工作上市后监管包括接种后不良反应监测批签发实验室管理对生产场所和分销渠道的监管检查临床试验的授权与监督中国疫苗的质量与监管状况疫苗监管体系涵盖中国疫苗的质量与监管

状况

————监管的组织架构和对疫苗的监管疫苗监管体系药品行政垂直监管组织体系中国疫苗的质量与监管状况疫苗药品行政垂直监管组织中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗监管的相关法规中国疫苗的质量与监管状况内容内容20疫苗的不良反应预防接种异常反应的几个定义：《疫苗流通和预防接种管理条例》预防接种异常反应：是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害、相关各方均无过错的药品不良反应。疑似预防接种异常反应（AdverseEventFollowingImmunization，简称AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。药品不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

疫苗的不良反应预防接种异常反应的几个定义：21疫苗的不良反应目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱:-疫苗接种不良事件

-疫苗接种不良反应

-疫苗接种异常反应

实际上以上三者在外延上存在明显差异，在内涵之间也有相互重叠交叉。疫苗的不良反应目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱:22异常反应不良反应不良事件异常反应条例规定下列情况不属于异常反应：因疫苗本身接种后一般反应。因疫苗质量不合格给受种者造成的损害。因接种单位违反预防接种工作规范，免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害。受种者在接种时，正处某种疫苗的潜伏期或前驱期，接种后偶合发病。受种者有疫苗说明书规定的禁忌，在接种前种者或其监护人未如实提供受种者健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病复发或者病情加重。因心理因素发生的个体或群体心因性反应。疫苗的不良反应条例规定下列情况不属于异常反应：疫苗的不良反应24疫苗的不良反应

疫苗安全性的临床研究：Ⅰ期～Ⅲ期的临床安全性研究Ⅳ期临床研究的内容---大规模人群的接种安全性观察

通过主动监测，收集异常反应种类和发生率

疫苗上市后的安全性监测：通过预防接种不良反应的监测，收集不良反应病例，提高疫苗质量。疫苗的不良反应疫苗安全性的临床研究：25对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下，进行深入研究。有两篇颇具深度的综述回顾了1991和1994年发表的有关安全性资料，总结了现有的文献报告、论文和安全性问题。该报告指出确有一些罕见的病例由接种疫苗引起，如接种后的过敏反应。综述者发现有足够的资料确定疫苗接种与血小板减少症、VAPP有关，但否定了接种是婴儿猝死综合症（SIDS）的原因。疫苗的不良反应对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下26

通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，发现DPT疫苗发热、硬结和无菌性化脓的反应显著的高于后2种疫苗，确定DPT的百日咳菌是造成反应的主要原因。因此通过对百日咳菌抗原的改进，分离有效的组份抗原，制备成无细胞DPT，可降低不良反应的发生率。疫苗的不良反应通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，27疫苗的不良反应--不良反应的因素

活疫苗的的剩余毒力病原微生物固在成份病原微生物特有的生物学活性物质病原微生物产生的变异疫苗的成份：纯度、均匀度、附加物机体因素：过敏体质、痉挛性体质、免疫功能不全或免疫障碍等。其它因素疫苗的不良反应--不良反应的因素

活疫苗的的剩余毒力28疫苗的不良反应—基础发生率

至今生产的生物制品或药品没有一种是百分之百的安全和百分之百的有效。出于安全原因对一种疫苗所作的改进越多，它的效果则更有可能减弱。疫苗制造商在生产产品时尽可能根据现有技术保障其安全性和有效性。尽管如此，一些非常罕见的与疫苗相关的不良反应事件时有发生。疫苗的不良反应—基础发生率

至今生产的生物制29疫苗的不良反应—基础发生率

疫苗反应可被划分为“常见”和“罕见”。绝大多数疫苗反应系为“常见”、轻微、不需治疗、并不造成长期结果。较严重的反应非常罕见——通常可进行充分的预测(尽管发生率极低)。疫苗的不良反应—基础发生率

30疫苗的不良反应—基础发生率

常见、轻度疫苗反应发生率一种疫苗的目的是通过调动疫苗接受者的免疫系统对这种疫苗的反应而产生免疫力。不应对疫苗接种产生某些轻型副作用感到意外。局部反应、发烧和全身性症状可作为部分正常免疫反应。此外，某些疫苗成份(例如作为佐剂的铝、抗生素或防腐剂)也可产生反应。疫苗的不良反应—基础发生率

常见、轻度疫苗反应发生率31疫苗的不良反应—基础发生率

表1：常见轻度疫苗反应和治疗一览表（注：由于这些症状属于在正常儿童期单独发生的部分症状，因疫苗接种所致的发生率较低）疫苗局部反应（疼痛、肿胀、发红）发烧烦躁、不适和非特异性症状卡介苗常见乙型流感嗜血杆菌5-15%2-10%乙型肝炎成人接近30%儿童接近5%1-6%麻疹/麻腮风接近10%接近5%接近5%口服脊灰疫苗（OPV)没有少于1%少于1%破伤风/白喉、破伤风接近10%接近10%接近25%百白破三联疫苗接近50%接近50%接近60%疫苗的不良反应—基础发生率

表1：常见轻度疫苗反应和32疫苗的不良反应—基础发生率

这些常见的反应在免疫接种后的一天或两天之内发生，但接种麻疹/麻疹、腮腺炎、风疹疫苗而发生的发烧和全身性症状在接种后的5～12天发生。尽管麻疹/麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接受者在这一期间发生发烧和/或发红的百分比为5～15%，仅有大约3%是疫苗所致，其它系为儿童期的正常现象，即基础情况。疫苗的不良反应—基础发生率

这些常见的反应在33疫苗的不良反应—基础发生率

罕见、较严重的反应发生率

大多数罕见的疫苗反应(例如癫痫发作、血小板减少、低渗低反应症状、持续的极度沮丧的尖叫)具有自限性，不会产生长期问题。表2详细列述了罕见的疫苗反应。过敏尽管有可能是致命的，但是可获得治疗并不会留下任何长期影响。尽管脑病列为麻疹或白百破疫苗的一种罕见反应，但是实际上对这些疫苗造成这一结果并没有可靠的证据。疫苗的不良反应—基础发生率

罕见、较严重的反应发生率34疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表疫苗反应发生间隔每百万例的发生率卡介苗化脓性淋巴结炎2-6个月100-1000卡介苗骨炎1-12个月1-700散布的卡介苗炎症1-12个月2乙型流感嗜血杆菌已知为零乙型肝炎过敏0-1/小时1-2格一巴二氏综合症（源自血浆）1-6周5麻疹/麻腮风热性癫痫发作5-12天333血小板减少（血小板低）15-35天33过敏0-1/小时1-50口服脊灰疫苗（OPV)与疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）4-30天1.4-3.4疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间35疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表—续疫苗反应发生间隔每百万例的发生率破伤风臂神经炎2-28天5-10过敏0-1/小时1-6无菌脓肿1-6周6-10破伤风-白喉没有特别的破伤风反应百白破三联疫苗长时间的（3小时以上）极度沮丧的尖叫0-24/小时1000-60000癫痫发作0-3天570低渗低反应症状（HHE）0-24/小时570过敏/休克0-1/小时20脑病0-3天0-1疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间36疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表—续疫苗反应发生间隔每百万例的发生率日本脑炎严重变态反应10-1000神经症状1-2.3黄热病疫苗接种后脑病7-21天500-4000名6个月以下婴儿变态反应/过敏0-1/小时5-20疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间372010-2012年监测指标情况2010-2012年监测指标情况382010-2012年AEFI反应分类2010-2012年AEFI反应分类392010年AEFI疫苗分布（/10万）疫苗AEFI一般反应异常反应例数报告发生率例数报告发生率例数报告发生率BCG8755.242101.266033.61OPV8121.226200.931360.20IPV10033.859049.9473.88DTP1661923.981524522.2612261.79TD123511.90118311.41410.40Td28244.4127555.8110.20MV1586914.661218411.2628532.64MM118622.8189616.982364.47MR6736.094464.031871.69MMR11618.169136.501941.38MuV573.47462.4060.31RV192.40140.9640.27HepB23353.9018813.112370.39HepA-L4933.913863.07890.71HepA-I3094.712442.90480.57HepAB218.52155.7251.91MPV-A330910.4030079.462320.73MPV-AC7973.506953.05830.37MPCV-AC27613.5124215.36231.46MPV-ACYW1546.841286.06200.95JEV-L18235.7016015.011730.54JEV-I943.33731.87150.38HFV2821.761915.2975.63LepV59.9548.3412.09Hib187516.23166714.661611.42PPCV7437150.77349122.106623.09PPV23112951.89103451.93613.06InfV233224.22166869.4636014.99VarV70911.835266.241441.71RotV2918.162325.99350.90RabV5963.884443.021100.75Chol111.9181.4030.53Typh-vi41.6141.6400.00其它85

51

25

合计560013.86464008.7873921.402010年AEFI疫苗分布（/1402011年AEFI疫苗分布（/10万）疫苗AEFI一般反应异常反应例数报告发生率例数报告发生率例数报告发生率BCG12827.523532.078725.11OPV23072.6518612.133070.35PVI830.97800.9310.01IPV34528.4731125.67302.48DTaP2926741.082793539.2111871.67TD357330.27346429.34900.76Td598128.7588126.5551.08MV207966.51166153.1437111.87MR324619.89253415.526353.89MM27210.92118.45512.04MMR235212.87199110.892951.61MuV713.39622.9670.33RV6710.01568.3781.2HepB32325.3528084.652930.49HepA-l14909.3912577.922021.27HepA-i4907.394296.47410.62HepAB11213.479711.67121.44MPV-A484013.92452413.012600.75MPV-AC18737.2617136.641280.5MPCV-AC120645.98115544.03331.26MPV-ACYW13536116.632214.81221.01JEV-l443312.84402711.673380.98JEV-i9511.639011.0240.49HF8573.146555.931613.77LepV12.870000Hib368125.58339523.592371.65PPV23238372.47226468.85742.25PPCV7672145.81536116.311725.39InfV200316.15182014.671331.07VarV137917.38112214.141862.34RotV61913.0153211.18551.16RabV13387.2111476.181570.85Chol7810.3678.8491.19Typh-Vi52.9321.1731.76其它287-211-38-合计7620515.566869014.0462171.272011年AE412012年各种疫苗异常反应报告发生率2012年各种疫苗异常反应报告发生率42疫苗不良反应的诊断

疫苗异常反应监测、诊断遵循的逻辑思维：流行病学分析原则、疾病的分布疫苗本质的分析临床诊断的思维方法、病因学深入探讨疫苗不良反应的诊断

疫苗异常反应监测、诊断遵循的逻辑思维：43疫苗不良反应的诊断

开展详细的个案调查向临床医生报告疫苗性质及可致的反应明确与疫苗关联性关于诊断结论：

按照“鉴定办法”的规定，对每例病例要求做出明确诊断

“无关联性”、“不能排除”疫苗不良反应的诊断

开展详细的个案调查44疫苗接种后死亡原因的分析高危因素：

婴儿猝死

过敏症中毒性休克综合症（类中毒反应）疫苗接种后死亡原因的分析高危因素：45应密切注意的关系药品监督管理部门医疗部门宣传媒体应密切注意的关系药品监督管理部门46内容内容47疫苗接种的禁忌1.疫苗使用说明书的制订方式：

进口疫苗说明书采用的是生产企业报备的方式，可根据不良反应监测的结果随时进行修改，责任由生产企业承担。

国产疫苗说明书采用的是国家标准化委员会（药典），统一制订，统一修改，生产企业不能进行修订。疫苗接种的禁忌1.疫苗使用说明书的制订方式：48疫苗接种的禁忌2.疫苗接种禁忌掌握的原则：

禁忌症-----仅是接种可能存在发生异常反应风险，这里就涉及到风险承担者。

建议采用风险评估，详细告之受种者（家长）发生异常反应的可能性，由受种者自行选择。

一般来说，孕妇、免疫缺损疾病患者或因恶性疾病免疫功能受到抑制，进行免疫抑制剂疗法，或放射疗法治疗的病人不应接种活疫苗。然而，HIV感染者应接种麻疹和口服脊髓灰质炎疫苗。

狂犬病疫苗-----风险----死亡----无禁忌症

风疹疫苗（预防先天性风疹综合征CRS）----孕期（接种后3个月内怀孕）----造成胎儿感染（但无证据表明接种风疹疫苗造成CRS）。

疫苗接种的禁忌2.疫苗接种禁忌掌握的原则：49疫苗接种的禁忌

吃了鸡蛋之后有过敏反应(全身性荨麻疹、呼吸困难、口腔和咽喉肿胀、高血压、或休克)的人不应接种以鸡蛋组织制备的疫苗(例如黄热病疫苗和流感疫苗)。一般可对这些人接种在鸡成纤维细胞中繁殖的疫苗毒素(麻疹或麻疹一腮腺炎—风疹联合疫苗)而不会产生问题。疫苗接种的禁忌吃了鸡蛋之后有过敏反应(全身性荨50疫苗接种的禁忌3.疾病预防（接种率）

严格掌握禁忌症-----接种率下降，在2010年接种甲流疫苗的过程中，由于禁忌症影响到20%的接种率。若发生在常规免疫中接种率可能达不到要求。疫苗接种的禁忌3.疾病预防（接种率）51疫苗接种的禁忌4.过敏体质：一般是将容易发生过敏反应和过敏性疾病而又找不到发病原因的人，称之为“过敏体质”。具有“过敏体质”的人可发生各种不同的过敏反应及过敏性疾病，如有的患湿疹、荨麻疹、有的患过敏性哮喘，有的则对某些药物特别敏感，可发生药物性皮炎，甚至剥脱性皮炎。但是偶尔对某种已知因素发生高反应性，不能称作“过敏体质”。对环境因素和物质因素存在过敏，但种类和原因非常复杂，但发生过敏反应（疫苗接种）的接种对象建议不在进行接种。疫苗接种的禁忌4.过敏体质：52疫苗有效性VS副作用不接种疫苗的风险：感染疾病，可能威胁生命接种疫苗的风险：不良反应疫苗有效性VS副作用不接种疫苗的风险：感染疾病，可能威胁生命53疫苗的研制与使用课件内容内容55内容内容56疫苗的适用人群接种人群：健康人大部分是儿童疫苗的适用人群接种人群：57疫苗的分类

细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等疫苗的分类细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包58疫苗的分类

病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等疫苗的分类病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制59疫苗流通过程的分类第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。疫苗流通过程的分类第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应60197820022007

卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗5614卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗卡介苗脊髓灰质炎疫苗无细胞百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗麻腮风疫苗乙脑疫苗A群流脑疫苗A+C群流脑疫苗甲肝疫苗出血热疫苗*炭疽疫苗*钩体疫苗*随着国家扩大免疫规划，一二类苗品种的变化197820022007卡介苗5614卡介苗卡介苗随着国家61关于二类替代一类苗的问题合理的替代：IPV替代OPV：建议免疫程序是2+1，有些地方为3剂次的IPV。DPTa的替代：3价苗、4联苗和5联苗。存有疑问的替代：流脑A+C多糖疫苗、7价肺炎疫苗关于二类替代一类苗的问题合理的替代：627价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型23价肺炎血清型覆盖率85-90%7价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型23价肺炎63内容内容64中国疫苗的质量与监管

状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（1）总体情况：我国在1951年才产生第一部生物制品技术法规，与美国政府对疫苗的技术监管相比，两者之间相差了50年。但是，在我国政府和疫苗制造行业的共同努力下，尤其是经过近20年的快速发展，如今，我国疫苗质量标准与国外的差距已大大缩小，在安全性和有效性的原则性要求上几乎没有差异，某些指标甚至高于国外水平。中国疫苗的质量与监管状况总体情况：中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（2）品种收载情况及比较范围:《中国药典》2010年版三部收载的疫苗品种48个，含27个病毒疫苗和21个细菌疫苗，其中大部分疫苗同时在WHOTRS和现行版《欧洲药典》收载。标准比较的整体情况:各疫苗制品检定项目在《中国药典》2010年版三部、WHOTRS和《欧洲药典》中几乎没有区别，存在的差异是有关检测项目在原液、半成品和成品的分布不完全一致。中国疫苗的质量与监管状况品种收载情况及比较范围:中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（3）安全性检测项目方面，包括无菌检查、热原检查、毒性试验、异常毒性试验、残留试剂，《中国药典》

（2010版三部）与WHOTRS和《欧洲药典》要求相同。《欧洲药典》对成品异常毒性试验一般没有要求《中国药典》对多糖疫苗细菌内毒素限度或热原检查的要求优于《欧洲药

典》，对狂犬疫苗细菌内毒素检查的限度要求低于《欧洲药典》残留试剂的要求方面，《中国药典》对纯化病毒性疫苗（甲肝、乙肝、流感）的灭活剂（游离甲醛）残留量限度要求优于《欧洲药典》；《中国药典》对生产过程使用抗生素的疫苗制品在成品检定中规定抗生素残留量要求，WHO和《欧洲药典》目前尚无具体要求。中国疫苗的质量与监管状况安全性检测项目方面，包括无菌中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（4）标准比较的整体情况有效性检查项目，包括病毒滴度、效价、抗原含量测定《中国药典》除风疹减毒活疫苗滴度要求略优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求、脊髓灰质炎减毒活疫苗滴度要求略低于WHOTRS和欧洲药典的要求外，其他疫苗成品病毒滴度、效价方面要求相同。在抗原含量要求上，《中国药典》对疫苗成品抗原含量的要求优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求。中国疫苗的质量与监管状况标准比较的整体情况中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（5）病毒性疫苗杂质规定方面的差异

最大差异在于狂犬疫苗宿主细胞DNA残留量的限度要求。《中国药典》的规定远远优于现行WHOTRS和《欧洲药典》的要求；《中国药典》流感疫苗卵清蛋白含量要求优于WHOTRS和《欧洲药典》要求；《中国药典》对宿主细胞蛋白残留有相应规定，目前WHOTRS和《欧洲药典》尚无具体要求。中国疫苗的质量与监管状况病毒性疫苗杂质规定方面的中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗质量标准与国际水平的比较（6）细菌性疫苗杂质规定方面的差异《中国药典》新增A群C群脑膜炎多糖疫苗蛋白质、核酸残留略优于《欧洲药典》要求；吸附百白破联合疫苗中白喉、破伤风类毒素抗原纯度优于WHO和《欧洲药典》的要求；

WHO和《欧洲药典》对流感嗜血杆菌结合疫苗游离载体蛋白含量限度均有要求，现行版《中国药典》尚无要求。中国疫苗的质量标准与国际水平一致中国疫苗的质量与监管状况细菌性疫苗杂质规定方面的中国疫苗的质量与监管状况

————药监当局的监管疫苗监管体系涵盖国家监管体系上市许可工作上市后监管包括接种后不良反应监测批签发实验室管理对生产场所和分销渠道的监管检查临床试验的授权与监督中国疫苗的质量与监管状况疫苗监管体系涵盖中国疫苗的质量与监管

状况

————监管的组织架构和对疫苗的监管疫苗监管体系药品行政垂直监管组织体系中国疫苗的质量与监管状况疫苗药品行政垂直监管组织中国疫苗的质量与监管状况

————疫苗监管的相关法规中国疫苗的质量与监管状况内容内容74疫苗的不良反应预防接种异常反应的几个定义：《疫苗流通和预防接种管理条例》预防接种异常反应：是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害、相关各方均无过错的药品不良反应。疑似预防接种异常反应（AdverseEventFollowingImmunization，简称AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。药品不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

疫苗的不良反应预防接种异常反应的几个定义：75疫苗的不良反应目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱:-疫苗接种不良事件

-疫苗接种不良反应

-疫苗接种异常反应

实际上以上三者在外延上存在明显差异，在内涵之间也有相互重叠交叉。疫苗的不良反应目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱:76异常反应不良反应不良事件异常反应条例规定下列情况不属于异常反应：因疫苗本身接种后一般反应。因疫苗质量不合格给受种者造成的损害。因接种单位违反预防接种工作规范，免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害。受种者在接种时，正处某种疫苗的潜伏期或前驱期，接种后偶合发病。受种者有疫苗说明书规定的禁忌，在接种前种者或其监护人未如实提供受种者健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病复发或者病情加重。因心理因素发生的个体或群体心因性反应。疫苗的不良反应条例规定下列情况不属于异常反应：疫苗的不良反应78疫苗的不良反应

疫苗安全性的临床研究：Ⅰ期～Ⅲ期的临床安全性研究Ⅳ期临床研究的内容---大规模人群的接种安全性观察

通过主动监测，收集异常反应种类和发生率

疫苗上市后的安全性监测：通过预防接种不良反应的监测，收集不良反应病例，提高疫苗质量。疫苗的不良反应疫苗安全性的临床研究：79对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下，进行深入研究。有两篇颇具深度的综述回顾了1991和1994年发表的有关安全性资料，总结了现有的文献报告、论文和安全性问题。该报告指出确有一些罕见的病例由接种疫苗引起，如接种后的过敏反应。综述者发现有足够的资料确定疫苗接种与血小板减少症、VAPP有关，但否定了接种是婴儿猝死综合症（SIDS）的原因。疫苗的不良反应对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下80

通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，发现DPT疫苗发热、硬结和无菌性化脓的反应显著的高于后2种疫苗，确定DPT的百日咳菌是造成反应的主要原因。因此通过对百日咳菌抗原的改进，分离有效的组份抗原，制备成无细胞DPT，可降低不良反应的发生率。疫苗的不良反应通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，81疫苗的不良反应--不良反应的因素

活疫苗的的剩余毒力病原微生物固在成份病原微生物特有的生物学活性物质病原微生物产生的变异疫苗的成份：纯度、均匀度、附加物机体因素：过敏体质、痉挛性体质、免疫功能不全或免疫障碍等。其它因素疫苗的不良反应--不良反应的因素

活疫苗的的剩余毒力82疫苗的不良反应—基础发生率

至今生产的生物制品或药品没有一种是百分之百的安全和百分之百的有效。出于安全原因对一种疫苗所作的改进越多，它的效果则更有可能减弱。疫苗制造商在生产产品时尽可能根据现有技术保障其安全性和有效性。尽管如此，一些非常罕见的与疫苗相关的不良反应事件时有发生。疫苗的不良反应—基础发生率

至今生产的生物制83疫苗的不良反应—基础发生率

疫苗反应可被划分为“常见”和“罕见”。绝大多数疫苗反应系为“常见”、轻微、不需治疗、并不造成长期结果。较严重的反应非常罕见——通常可进行充分的预测(尽管发生率极低)。疫苗的不良反应—基础发生率

84疫苗的不良反应—基础发生率

常见、轻度疫苗反应发生率一种疫苗的目的是通过调动疫苗接受者的免疫系统对这种疫苗的反应而产生免疫力。不应对疫苗接种产生某些轻型副作用感到意外。局部反应、发烧和全身性症状可作为部分正常免疫反应。此外，某些疫苗成份(例如作为佐剂的铝、抗生素或防腐剂)也可产生反应。疫苗的不良反应—基础发生率

常见、轻度疫苗反应发生率85疫苗的不良反应—基础发生率

表1：常见轻度疫苗反应和治疗一览表（注：由于这些症状属于在正常儿童期单独发生的部分症状，因疫苗接种所致的发生率较低）疫苗局部反应（疼痛、肿胀、发红）发烧烦躁、不适和非特异性症状卡介苗常见乙型流感嗜血杆菌5-15%2-10%乙型肝炎成人接近30%儿童接近5%1-6%麻疹/麻腮风接近10%接近5%接近5%口服脊灰疫苗（OPV)没有少于1%少于1%破伤风/白喉、破伤风接近10%接近10%接近25%百白破三联疫苗接近50%接近50%接近60%疫苗的不良反应—基础发生率

表1：常见轻度疫苗反应和86疫苗的不良反应—基础发生率

这些常见的反应在免疫接种后的一天或两天之内发生，但接种麻疹/麻疹、腮腺炎、风疹疫苗而发生的发烧和全身性症状在接种后的5～12天发生。尽管麻疹/麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接受者在这一期间发生发烧和/或发红的百分比为5～15%，仅有大约3%是疫苗所致，其它系为儿童期的正常现象，即基础情况。疫苗的不良反应—基础发生率

这些常见的反应在87疫苗的不良反应—基础发生率

罕见、较严重的反应发生率

大多数罕见的疫苗反应(例如癫痫发作、血小板减少、低渗低反应症状、持续的极度沮丧的尖叫)具有自限性，不会产生长期问题。表2详细列述了罕见的疫苗反应。过敏尽管有可能是致命的，但是可获得治疗并不会留下任何长期影响。尽管脑病列为麻疹或白百破疫苗的一种罕见反应，但是实际上对这些疫苗造成这一结果并没有可靠的证据。疫苗的不良反应—基础发生率

罕见、较严重的反应发生率88疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表疫苗反应发生间隔每百万例的发生率卡介苗化脓性淋巴结炎2-6个月100-1000卡介苗骨炎1-12个月1-700散布的卡介苗炎症1-12个月2乙型流感嗜血杆菌已知为零乙型肝炎过敏0-1/小时1-2格一巴二氏综合症（源自血浆）1-6周5麻疹/麻腮风热性癫痫发作5-12天333血小板减少（血小板低）15-35天33过敏0-1/小时1-50口服脊灰疫苗（OPV)与疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）4-30天1.4-3.4疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间89疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表—续疫苗反应发生间隔每百万例的发生率破伤风臂神经炎2-28天5-10过敏0-1/小时1-6无菌脓肿1-6周6-10破伤风-白喉没有特别的破伤风反应百白破三联疫苗长时间的（3小时以上）极度沮丧的尖叫0-24/小时1000-60000癫痫发作0-3天570低渗低反应症状（HHE）0-24/小时570过敏/休克0-1/小时20脑病0-3天0-1疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间90疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表—续疫苗反应发生间隔每百万例的发生率日本脑炎严重变态反应10-1000神经症状1-2.3黄热病疫苗接种后脑病7-21天500-4000名6个月以下婴儿变态反应/过敏0-1/小时5-20疫苗的不良反应—基础发生率

表2：罕见、严重疫苗反应，发生间912010-2012年监测指标情况2010-2012年监测指标情况922010-2012年AEFI反应分类2010-2012年AEFI反应分类932010年AEFI疫苗分布（/10万）疫苗AEFI一般反应异常反应例数报告发生率例数报告发生率例数报告发生率BCG8755.242101.266033.61OPV8121.226200.931360.20IPV10033.859049.9473.88DTP1661923.981524522.2612261.79TD123511.90118311.41410.40Td28244.4127555.8110.20MV1586914.661218411.2628532.64MM118622.8189616.982364.47MR6736.094464.031871.69MMR11618.169136.501941.38MuV573.47462.4060.31RV192.40140.9640.27HepB23353.9018813.112370.39HepA-L4933.913863.07890.71HepA-I3094.712442.90480.57HepAB218.52155.7251.91MPV-A330910.4030079.462320.73MPV-AC7973.506953.05830.37MPCV-AC27613.5124215.36231.46MPV-ACYW1546.841286.06200.95JEV-L18235.7016015.011730.54JEV-I943.33731.87150.38HFV2821.761915.2975.63LepV59.9548.3412.09Hib187516.23166714.661611.42PPCV7437150.77349122.106623.09PPV23112951.89103451.93613.06InfV233224.22166869.4636014.99VarV70911.835266.241441.71RotV2918.162325.99350.90RabV5963.884443.021100.75Chol111.9181.4030.53Typh-vi41.6141.6400.00其它85

51

25

合计560013.86464008.7873921.402010年AEFI疫苗分布（/1942011年AEFI疫苗分布（/10万）疫苗AEFI一般反应异常反应例数报告发生率例数报告发生率例数报告发生率BCG12827.523532.078725.11OPV23072.6518612.133070.35PVI830.97800.9310.01IPV34528.4731125.67302.48DTaP2926741.082793539.2111871.67TD357330.27346429.34900.76Td598128.7588126.5551.08MV207966.51166153.1437111.87MR324619.89253415.526353.89MM27210.92118.45512.04MMR235212.87199110.892951.61MuV713.39622.9670.33RV6710.01568.3781.2HepB32325.3528084.652930.49HepA-l14909.3912577.922021.27HepA-i4907.394296.47410.62HepAB11213.479711.67121.44MPV-A484013.92452413.012600.75MPV-AC18737.2617136.641280.5MPCV-AC120645.98115544.03331.26MPV-ACYW13536116.6