耐多药结核病的预防和治疗

关于耐多药结核病的预防和治疗第1页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核杆菌是一种顽强的致病菌，危害人类健康已有4000余年的历史。虽然目前已有BCG、高效的抗结核化学治疗（10余种）以及全球结核病防治控制网但结核病仍是威胁人类健康的主要疾病之一耐药、耐多药结核病继续增加，严重威胁全球结核病的控制第2页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核杆菌以富含脂质的细胞壁为其天然屏障结核分枝杆菌

潜伏性（Latency）持留性（Persistence）冬眠性（Dormancy）变异性（Mutation）

WilliamR.Jacob,Jr(USA)结核菌通过逃避抗结核药物及宿主的免疫效应机制的杀伤作用已进化成为世界上“最成功”的致病原之一第3页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核病化学治疗的进展第4页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五抗结核药物的发展：

链霉素SM（1944）对氨柳酸PAS（1946）氨硫脲TB1（1946）异烟肼INH（1952）吡嗪酰胺PZA（1952）环丝氨酸CS（1955）乙（丙）硫异烟胺E(P)TH（1956）卡那霉素KM（1957）卷曲霉素CPM（1960）乙胺丁醇EMB（1961）利福平RFP（1966）阿米卡星AMK（1967）FQs(1980s)第5页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五抗结核药物抑制、杀菌、灭菌的方式阻碍蛋白质合成

SM、KM、AK、CPM、VM阻碍核糖核酸的合成

RFP、EMB破坏菌体内酶活性

INH、PZA、ETH、PTH干扰分枝菌酸的合成

INH、EMB阻碍叶酸合成

PAS第6页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五根据结核分枝杆菌不同代谢状态将结核菌分为:A,B,C,D菌群A:快速生长群B:在炎性环境下如巨噬细胞内的酸性环境下受到生长抑制的菌群C:是一组原因不明的显示突发代谢但非生长的菌群D:完全休眠菌群

第7页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五化学治疗的三个阶段第一阶段：治疗1－2周，A菌群↓↓↓（PH7.0供氧良好）传染性↓↓↓HRS第二阶段：治疗1－2月，B菌群（巨噬细胞内及炎症组织）C菌群（致密的低氧的干酪组织）ZR第三阶段：治疗3－6月或8－9月，杀灭极少数持续菌

第8页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核病化学治疗早期杀菌活性:

迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性

INH、RFP、SM、EMB…灭菌活性:

消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限度减少复发RFPPZAINH…3.防止耐药

INHRFPEMB…

HRZ是抗结核治疗的主要药物第9页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五抗结核药耐药的产生抗结核药物耐药相关基因

INHkatG、inhA、kasA、OxyR-aphC突变

RFPrpoB突变

SMrrs、rpsl突变

EMBembABPASthyA、floPPZApncAFQsgyrABCSddlAETHinhA第10页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五产生耐药菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)第11页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五耐药与病灶内含菌量有关直径2cm的新空洞平均含菌量约108，而同样大小的干酪病灶内含菌量约≥105。含菌量较大时必须多药联合用药三药联合→充分消灭各自的敏感菌外，极大防止耐药病例的发生

空洞108－1010

干酪渗出灶105

闭合干酪灶、结节灶103、102

第12页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五

联合用药与耐药性的几率

用药自

然

变

异

耐药病例发生率（%）

病灶内

菌含量

102

104

105

108

1010

1种

10-6

0.011.063.0

100.0

100.0

2种

10-12

0

000.01

1.03种

10-18

00000第13页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五药物间的协同作用：PAS可延缓INH乙酰化从而提高INH浓度安灭菌与乙胺丁醇有协同作用OFLX与吡嗪酰胺有协同作用CLA与EMB有协同作用第14页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五联合治疗的意义1.杀灭不同代谢的菌群2.根据不同药物作用靶位全方位杀灭结核菌3.降低耐药菌产生的几率4.发挥药物间的协同作用

不良反应↑第15页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核病化学治疗的原则

早期、联合、规律、全程、适量

HRZ是一线抗结核药物的核心第16页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五短程化疗方案

核心方案：2HRZ/4HR

改良方案：2HRZ/7HE2HRZE/4HR2S(K/AK)HRZ/4-7HRE第17页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五抗结核治疗疗程长的原因病理及细菌学特征：干酪灶、空洞、大量细菌对药物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系统不能有效杀灭病灶内的非复制菌群第18页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五化疗管理的进步DOTS(DirectlyObservedTreatmentShortcourse)

直接督导下的短程化疗

DOTS策略政府承诺及时发现涂阳患者短程化疗规律供应抗结核药物建立登记报告制度第19页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五

短程化疗方案的复发危险因素治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛治疗前大量排菌强化治疗2个月末痰培养仍阳性化疗方案中未含PZA或RFP未接受督导治疗（DOTs）并发肺外结核原发耐药病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次间歇治疗（BIW、TIW）第20页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五化疗失败的原因不合理用药（Patient’snoncompliance）不合理方案（Doctor’snoncompliance）药物毒副反应原发耐药与起始耐药免疫缺陷药物吸收差（胃肠功能差）药物不能充分进入病灶组织第21页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核病化学治疗的现状第22页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五结核病广泛流行耐药、耐多药结核病增多原发耐药、原发耐多药结核病、XDR-TB增多结核病成为难治的疾病HIV/TB双重感染－“雪上加霜”第23页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五

高血压、糖尿病等疾病的治疗不当（包括患者顺应性差）导致的是个人的悲剧，而结核病的治疗不当（包括不合理化疗、患者顺应性差等）导致的是社会的悲剧。第24页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五耐药性的分类单耐药（mono-resistance）

DST证明分离菌株对1种一线药物耐药多耐药（poly-resistance）

DST证明分离菌株对多种一线药物耐药，不包括同时耐H,R者耐多药（multi-resistance）

DST证明分离菌株至少耐H,R（MDR-TB

）第25页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五MDR-TB:

耐多药结核菌

DST证明分离菌株至少耐HRXDR-TB:广泛耐多药结核菌MDR-TB至少同时对一种喹诺酮类及一种新氨基糖甙类药物耐药（AK,KM,CPM）第26页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五耐药、耐多药结核病的严重性2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我国6个省的耐药监测新发病例中MDR-TB占2.1-10.4％复治病例中MDR-TB占17.5-36.6％原发耐药、耐多药结核杆菌感染及再感染的问题新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后，MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战第27页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五近期疗效50％-80％病人耐受性差：不良反应发生率高复发率高是原发性耐多药结核病的传染源MDR-TB治疗第28页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五CDC&WHO(2006)

调查

17690结核杆菌株（2000-2004）

MDR-TB20%XDR-TB2%XDR/MDR-TB

美国4％

Latvia19％南韩15％

MMWRMorbMortalWklyRep2006；55：301-5第29页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五XDR-TBMDR-TBP值治疗结果病例数（％）病例数（％）Latvia

总数115490治疗/完成70(61)339(69)死亡/失败30(26)83(17)0.02美国总数641513完成20(31)828(55)死亡21(33)375(25)0.01第30页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五WHO&美国CDCMDR221例XDR53例（HIV+44例）

52例死亡，平均死亡时间25天第31页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五欧洲某些地区（2007）15%的MDR-TB为XDR-TB第32页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五南非（2006，Lancet）HIV(＋)/XDR-TB爆发流行死亡率98%

存活期16天

第33页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五XDR-TB的出现反映了感染控制的失败XDR-TB的出现敲响了“加强基础TB和HIV的治疗”和“预防、控制、治疗MDR－TB”的警钟第34页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五耐药结核菌的产生原因结核菌本身因素：一,结核杆菌的固有耐药性

牛分枝杆菌耐PZA

非洲结核分枝杆菌耐TB1

结核分枝杆菌复合群对大环内酯类

β-内酰胺类耐药

β-内酰胺酶

23SrRNA甲基转移酶（erm37)第35页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五二,结核杆菌的自然突变三,获得性耐药性由于治疗方案不合理，少数自然耐药突变株→优势菌群四,持留菌对药物欠敏感，是复发的根源；五,结核杆菌的特殊基因型东南亚流行的北京基因型（北京株）

第36页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五临床治疗处理方面的因素化疗原则“早期、联合、规律、全程、适量”一,单药治疗或形式上的联合，实质上的单药治疗二,化疗方案不合理原发INH耐药高频率地区空洞性肺结核HRZ方案原发HR耐药高频率区空洞性肺结核HRZE(S)方案初治方案不含R及/或Z第37页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五三,用药剂量不足或不规则治疗血峰值/MIC↓

组织峰值/MIC↓四,疗程不足或中断治疗

B菌群、C菌群的存活导致治疗失败或复发五,选用药物顺序不当

第38页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五六、服药方法不当

浓度依赖型：顿服进食影响吸收奶制品影响FQs吸收（Ca）葡萄糖、乳糖INH欠稳定进食有利于CLA、PAS吸收制酸药胃PH↑

影响吸收第39页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五策略与管理方面的因素DOTS、DOTS-Plus策略贯彻不力培训不力对患者的解释、说理不足药物保管欠妥善药物质量问题第40页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五MDR-TB治疗模式标准化治疗标准化治疗后个体化治疗经验性治疗后个体化治疗第41页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五MDR-TB标准化治疗

是指根据代表性DST资料而制定的方案。便于操作，方案简单统一，便于培训，不当治疗较少发生，对高水平实验室依赖少第42页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五

MDR-TB经验性治疗

是根据既往用药史及代表性DST资料制定,个人DST结果等待中第43页，共49页，2022年，5月20日，20点39分，星期五个体化治疗

是根据既往用药史及个人DST结果制定

个体化治疗需要有高水平、高质量的实验室进行二线