晚期宫颈癌治疗进展妇产科

晚期宫颈癌治疗进展宫颈癌—流行病学全球：宫颈癌在女性常见肿瘤中处于第二位。每年全球大约有490,000个新增宫颈癌病例，约200,000-300,000名死亡美国数据（2006）9710新发病例，3700死亡占妇科肿瘤死亡的13%是种族特发性肿瘤（1996-2000）黑人女性：12.7/100,000白人妇女：8.0/100,000年龄调整死亡率明显下降由于常规盆腔检查和Pap试验（早期诊断）的普及AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2006.Availableat:.AccessedMarch,2006.

宫颈癌—流行病学中国为我国妇科恶性肿瘤第一位我国每年新发宫颈癌病例13.5万，每年约8万患者死于宫颈癌在过去50年中随着宫颈细胞学检查的普及，中国的发病率也有所下降宫颈癌好发年龄：一半的宫颈癌患者年龄在35-55岁之间确诊宫颈癌时的平均年龄为47岁宫颈癌极少发生于20岁以下的女性中*《实用肿瘤内科学》2006.11危险因素首要危险因素—HPV感染致癌性HPV的持续感染是导致宫颈癌的首要危险因素人乳头瘤病毒(HPV)：包括100多种不同亚型。多数亚型的HPV感染上皮细胞、呼吸道粘膜以及生殖道后感染可自我清除。但某些致病性或高危型病毒亚型持续感染时，会导致宫颈癌HPV感染率：美国约两千万感染HPV，每年约10,000人因HPV感染而患宫颈癌全球感染率约为9-18%，6亿3千万人有HPV感染中国：山西阳城县数据显示，高危型HPV感染率为16％HPV感染临床表现多无症状HPV感染可以是暂时性或持续性的暂时性HPV感染<1年，有性生活的女性此情况普遍存在，可自行消退，这种感染不是宫颈癌病因持续性HPV感染>1年，持续感染HPV高危致癌亚型的女性易患宫颈其他危险因素包括：吸烟、免疫抑制、性传播疾病、饮食、口服避孕药、多产、接触乙烯雌酚、家族史以及缺乏疾病筛查*《实用肿瘤内科学》2006.11宫颈癌临床表现绝大部分癌前病变或早期宫颈癌的患者并无症状多数患者因宫颈细胞学结果异常而就诊或因侵犯邻近组织时出现非特异性症状而就诊早期宫颈癌症状包括：阴道血性分泌物或分泌物有恶臭；月经间期异常阴道出血；阴道异味；性生活时盆腔疼痛或自发性的盆腔疼痛晚期宫颈癌症状包括：盆腔疼痛；多量阴道出血；下肢水肿。晚期宫颈癌出现症状时往往意味着肿瘤已经从宫颈转移到邻近器官*《实用肿瘤内科学》2006.11宫颈癌分期国际妇产科联合会(FIGO)制定了宫颈癌分期标准。分期是根据临床检查结果进行的，每一期别又可以进一步分期，如IA和IB期,有时还可以进一步分为IA1和IA2。具体如下0期(原位癌)：宫颈全层的异常增生，但尚未到达浸润癌的程度I期：局限于宫颈的肿瘤II期：宫颈癌浸润超过宫颈的范畴，但未到达盆壁III期：宫颈癌浸润到达阴道下1/3段和/或盆壁，引起肾积水或无功能肾IV期：宫颈癌侵犯至膀胱或直肠粘膜，并/或超过盆腔范畴*Figo宫颈癌分期与临床表现和预后的关系分期细胞异常程度临床表现预后0期(原位癌)非浸润癌宫颈全层细胞的异常增生，局限于宫颈，非浸润性，也不被认为是癌症I期浸润癌局限于宫颈80-90%治愈率II期浸润癌癌灶已超出宫颈，但未达盆壁75%治愈率III期浸润癌癌肿累及阴道下1/3和/或盆壁，导致肾盂积水和/或无功能肾35%治愈率IV期浸润癌侵犯膀胱或直肠粘膜，和/或超过真骨盆10-15%治愈率治疗方法宫颈癌确诊后，在选择治疗方法前需要考虑的因素包括：宫颈癌分期年龄一般情况生育要求(早期宫颈癌的患者可以选择保留生育功能的治疗方法宫颈癌有三种治疗方法：手术、放疗和化疗，可以分别或合并使用疾病的不同阶段选择相应的治疗方法宫颈癌分期与治疗概况宫颈癌的治疗概况原位癌早期浸润癌晚期浸润癌复发癌手术治疗方法包括：冷冻治疗激光治疗宫颈环切术/大直径环形电极切除宫颈移行带法冷刀锥切手术治疗或放疗单独放疗(姑息性)放疗和以铂类为基础的化疗同时进行(治疗性)采用姑息性治疗只在某些选择性病例可以治愈前侵袭性癌(0期)冷冻手术或激光手术高频电波刀行电圈切除(LEEP)Conization微侵袭性癌(IA期)子宫切除,锥切术,或腔内RTIB-IIA期放疗外照射+腔内RT手术根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术放疗+化疗(顺铂+/-5-FU)如果盆腔淋巴结阳性，手术切缘阳性、或宫旁残留术后应用放化疗肿瘤整体切除PDQ®.CervicalCancerTreatment./cancer_information/PDQ.Lastmodified2/06

宫颈癌分期与治疗宫颈癌分期与治疗IIB-IVA期放化疗生存率提高30%到50%vsRT外照射+腔内RT顺铂+/-5-FUIVB期不能根治姑息性RT化疗(有效期短)PDQ®.CervicalCancerTreatment./cancer_information/PDQ.Lastmodified2/06

宫颈癌分期与治疗晚期/复发性疾病药物有效率>15%

环磷酰胺 异环磷酰胺 马法兰顺铂 卡铂 阿霉素和美新（托泊替康） 伊立替康 甲胺碟磷长春新碱 vindesine 长春花碱泰素/泰素帝 5-FU顺铂方案最常用联合方案以前ORR更高但生存率没有提高vs单药ReinDT,etal.Anti-CancerDrugs2001;12:787-795.

晚期宫颈癌治疗进展复发性和转移性宫颈癌的III期GOG试验

试验 药物 RR 中位生存期

GOG-43(1985)CDDP50mg/m2 21% 7.1mo(n=497)* CDDP100mg/m2 31% 7.0mo CDDP20mg/m2x5d 25%6.1mo

GOG-64(1989)

快速CDDP 18% 6.2mo(n=331)** 24小时CDDP 18%6.4mo

GOG-77(1989)卡铂 15% 6.2mo(n=394)*** 异丙铂 11%5.5moGOG-43：高剂量顺铂没有取得生存优势GOG-64：24小时顺铂给药没有取得有效率和生存优势GOG-77：卡铂和异丙铂没有取得有效率和生存优势*JClinOncol.1985Aug;3(8):1079-85;**GynecolOncol32(2):198-202,1989;***JClinOncol7(10):1462-1468,1989.复发性和转移性宫颈癌的III期GOG试验

研究 药物 RR 中位生存期

GOG-110(1997) CDDP 18% 8.0mo (n=454)* CDDP/MTL 21% 7.3mo CDDP/IFEX 31% 8.3mo

GOG-149(2002) CDDP/IFEX 32% 8.4mo (n=287)** CDDP/IFEX/BLEO 31% 8.5mo

GOG-110：MTL或IFE联合顺铂较顺铂单药没有体现出生存优势GOG-149：三药联合较二药联合没有体现出有效率和生存的优势*JClinOncol15(1):165-171,1997.;**JClinOncol20(7):1832-37,2002.早期GOG宫颈癌的试验显示

顺铂50mg/m2可作为晚期宫颈癌的标准方案小结紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的标准，

那么紫杉醇联合顺铂在宫颈癌里呢？GOG-169试验GOG-169的试验设计宫颈癌IV期复发性难治性方案I顺铂50mg/m²方案II泰素135mg/m²顺铂50mg/m²随机分组MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119GOG-169有效率&生存率

顺铂顺铂/泰素可评估有效率病例134 130CR8(6%) 20(15%)PR18(13%)27(21%)总有效率 26(19%) 47(36%)*中位PFS 2.8月 4.8月†中位生存率 8.8月 9.7月

*p=0.002†p=0.01MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119*泰素联合顺铂没有较单用顺铂显示出生存优势。GOG-169生存数据MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119GOG-169副反应MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119紫杉醇＋顺铂在晚期宫颈癌

没有较顺铂单药体现出生存的优势GOG-169小结和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验设计入组条件（N=35；32可评估）FioricaJ,etal.GynecolOncol.2002;85:89-94.

和美新0.75mg/m2（d1,2&3），Q21天顺铂50mg/m2（d1）治疗方案持续存在，复发，可测量病灶以前CT 没有以前放疗： 94%远处转移+/-局部病灶： 72%中位PS： 1（0-3）中位年龄： 50（28-77）鳞癌： 66%非鳞癌： 34%和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验结果有效率和美新联合顺铂(N=32)CR3（9％）PR6（19％）SD9（28％）RR9（28%）生存PFS5月mOS10月不良事件和美新联合顺铂(N=32)G3/4中性粒细胞减少19%/11%G3/4血小板减少9%/<1%G3/4贫血3%/<1%G3/4N/V<1%/<1%G3/4疼痛<1%/<1%G3i感染3%G-CSF使用40%发热性中性粒细胞减少3％疗效结果不良事件*和美新+顺铂晚期宫颈癌II期试验结果中位总生存达到10个月，安全性可以耐受。GOG-179

和美新联合顺铂对照顺铂单药治疗晚期宫颈癌的III期临床试验GOG-179试验设计

方案I

顺铂50mg/m²

方案II

和美新0.75mg/m²/d1-3

顺铂50mg/m²d1

方案III MVAC(氨甲蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂)RANDOMIZELongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.宫颈癌IV期复发性难治性N=356*试验过程中，MVAC组发生治疗相关性死亡，故该组于试验早期阶段关闭，此后讨论均不涉及MVAC组GOG-179治疗有效率和美新＋顺铂（N＝139）顺铂单药（N＝135）完全缓解（CR）14（10.4%）4（3％）部分缓解（PR）22（16.3%）14（10％）总有效率*（RR）36（26.7%）16（13％）LongHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633*P=0.004GOG-179生存时间和美新＋顺铂（N=147）顺铂单药（N＝146）P值中位无进展生存时间(PFS)4.6月2.9月0.014中位生存时间(OS)9.4月6.5月0.017LongHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633GOG-179生存曲线LongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.ByTreatmentGroupProportionSurviving0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsonStudy0122436RxGroupAliveDeadCisplatin17129146DeadTotalCis+Topo29118147LogrankP-value=0.033

(significancelevelwas0.044afteradjustingfortheinterimanalysis)Theunadjustedhazardratiowas

HR＝0.76(95%CI,0.59-0.98)既往放疗和铂类化疗对生存的影响LongIIIHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633.生存率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0月0122436初治为放疗加顺铂化疗RecdCis-RxAliveDeadTotalYesCis106272YesCis/Hycamtin106171NoCis54146NoCis/Hycamtin132841*既往从未接受过顺铂治疗的患者的生存机会稍大于既往曾接受过顺铂治疗的患者。

确诊至复发的间隔时间对生存的影响

LongIIIHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633.ByIntervalFromDiagnosistoStudyEntryProportionSurviving0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsonStudy0122436TimeIntervalAliveDeadTotalDx<16mos.Cis54449AliveDeadTotalDx<16mos.Cis/Hycamtin85563AliveDeadTotalDx>16mos.Cis105969AliveDeadTotalDx>16mos.Cis/Hycamtin153449*从确诊到复发的时间间隔越长，病人的总体生存越长GOG-169同GOG-179比较来自两个不同年代的试验169化放疗前*179过度到化放疗期间(先前经过顺铂治疗的病人占60％)GOG方案169中位生存CDDP8.8月CDDP/泰素9.7月GOG方案179中位生存CDDP6.5月CDDP/拓扑替康9.4月*GOG169研究中的既往顺铂使用率相当低，这是由于该研究是在1997至1999年期间进行的，此时美国国立肿瘤研究所（NCI）尚未推荐顺铂同放疗联合应用。GOG-179血液学不良事件Hycamtin[packageinsert].2006.GOG-179非血液学不良事件*Adverseeventsoccurringin≥5%ofpatients.†Includesfatigue(lethargy,malaise,asthenia),fever(inabsenceofneutropenia),rigors,chills,sweating,andweightgainorloss.Hycamtin[packageinsert].2006对GOG179中患者的生活质量评估对GOG-179中患者的生存质量评估BradleyJM,etal.JClinOncol2005;23:4617-4625.基线（随机分组治疗前）GOG179证明了顺铂与和美新联合用药可比顺铂单药延长患者的生存期，同时血液学不良事件的风险亦有增加，因此有必要对不同治疗方案患者的生活质量进行评价和比较所有处于生存期的患者需要在以下四个时间点完成一套包含67个问题的生活质量评估（QOL）问卷第二个疗程开始前第五个疗程开始前随机分组治疗九个月后评估工具评估工具包括以下四个量表FACT-Cx：癌症治疗的综合评估－宫颈癌量表包括四方面，身体状况、功能状况、社会/家庭状况、情绪状况NTXsubscale：神经毒性量表用于评估患者报告的神经毒性症状和影响BPI：疼痛评估大纲用于评估与癌症或其他疾病相关的疼痛，可测量疼痛强度及疼痛对患者生活的干扰。UNI：关于患者整个生存质量的单一项目的形象化量表QOL评估结果(A)FACT-G(B)Cxsubscale(C)NTXsubscale