2022年医学专题-房颤1

心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第一页，共七十一页。房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物——新希望？！左心耳(xīněr)封堵——新的选择房颤根治：导管消融——最佳“抗凝”方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第二页，共七十一页。房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位(dìwèi)房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物——新希望？！左心耳封堵——新的选择房颤根治：导管消融——最佳“抗凝”方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第三页，共七十一页。GoAS,etal.JAMA.2001;285:2370-237560岁后每10年增加(zēngjiā)1倍房颤的流行病学(liúxínɡbìnɡxué)与危害中国相关(xiāngguān)的流行病学调查显示，我国目前有房颤患者约800万人。第四页，共七十一页。中国(zhōnɡɡuó)AF患病率---年龄/性别分层年龄(niánlíng)，岁Rateper10030-3940-4950-5960-69Overall男性(nánxìng)

(n=13358)女性(n=15521)0.30.20.50.61.41.13.62.67.57.470-79≥800.90.7HuD,etal.2004ChinJInternMed;P<0.050.77第五页，共七十一页。0510MaC,etal.ChinJcardiol2002;30:165-167<6060–6970–79>80AF患者(huànzhě)卒中发生率：每年5.3%

%Withoutriskfactor

WithriskfactorAgeRange(years)1.01.63.15.14.08.87.77.9520consecutivenonvalvularAFpatientswithouttakingwarfarinwerefollowed6.75±4.03years.Hypertension,diabetesandischemicstrokehistoryhasapositivecorrelationwithincidenceofAFrelatedstroke.第六页，共七十一页。心房颤动与脑卒中患病率高多发性梗死、面积(miànjī)大易发生出血性卒中神经功能缺失症状重死亡率高与普通(pǔtōng)人群相比：栓塞率非瓣膜病房颤：5倍瓣膜病房颤：17倍第七页，共七十一页。卒中致残率：有房颤者>非房颤者Linetal.Stroke.1996;27:1760-1764.卒中患者(huànzhě)严重致残率％第八页，共七十一页。无症状脑栓塞(潜在(qiánzài)危害)无脑栓塞症状房颤患者(huànzhě)26％CT检查有梗死灶年龄>65岁且左房直径>5cm者>50%年龄>65岁或左房直径<5cm者24％年龄<65岁且左房直径<5cm者11％慢性房颤34％阵发房颤22%

ArchInternMed1990;150:2340第九页，共七十一页。中国房颤患者抗凝和抗血小板治疗(zhìliáo)现状QiW,etal.ChineseJCardiol,2003；31：913-916HuD,etal.2004ChinJInternMed;inpressHospitalizedpatientsPopulationinvestigation第十页，共七十一页。房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题(wèntí)新抗凝药物——新希望？！左心耳封堵——新的选择？！房颤根治导管消融——最佳抗凝方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第十一页，共七十一页。02468AFASAK58%

7–

81SPAF67%

27–

85BAATAF86%

51–

96

CAFA42%

-

68–

80SPINAF79%

52–

90TOTAL68%

50–79StrokeIncidence(%)p<0.03p<0.01p<0.02p>0.2p<0.002p<0.001ControlsWarfarin华法令(fǎlìng)抗凝作用—

AF荟萃研究第十二页，共七十一页。Hartetal.AnnInternMed1999;131:492–501ASAVS.华发林预防(yùfáng)房颤卒中荟萃分析16个试验中的9874例患者平均(píngjūn)随访1.7年

华法令(fǎlìng)VS阿司匹林卒中减少:36%第十三页，共七十一页。缺血性脑卒中发生率下降(xiàjiàng)2/3病死率下降1/3复合终点事件下降1/2（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）由此确立(quèlì)了华法令抗凝治疗的重要性

临床试验的荟萃分析(fēnxī)结果（AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）第十四页，共七十一页。近期(jìnqī)心衰史CHF高血压病史HP≥

75岁AGE糖尿病DM脑卒中TIAStroke卒中危险(wēixiǎn)分层

CHADS2

计分Gageetal.JAMA,2001,285:2864–2870

11112危险(wēixiǎn)因素记分CHADS2

计分年卒中率(%)CHADS2≥1华法令AFI:卒中史、高龄、高血压和糖尿病SPAF:卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性+第十五页，共七十一页。ACC/AHA/ESC房颤指南(zhǐnán)(2006)－抗血栓高危因素：

卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狭窄，人工(réngōng)机械瓣中危因素：

≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35%或FS<25%、糖尿病低危因素：

女性、65~74岁、冠心病、甲亢无危险因素：

不用华法林，ASA81~325mg每天1个中危因素：

ASA81~325mg每天或华法林（INR2~3）1个高危或>1个中危因素：

华法林（INR2~3，机械瓣>2.5）妊娠、肥厚(féihòu)心、未控制甲亢：

华法林（INR2~3）第十六页，共七十一页。长期(chángqī)抗凝治疗的获益第十七页，共七十一页。华法林仍是目前唯一(wéiyī)有充分循证证据的口服抗凝药物安全(ānquán)有效=监测抗凝强度（INR)第十八页，共七十一页。房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题(wèntí)新抗凝药物——新希望？！左心耳封堵——新的选择？！房颤根治：导管消融——最佳“抗凝”方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第十九页，共七十一页。推荐INR为2.0-3.0机械瓣换瓣后>2.5年龄≥75或有血栓栓塞中危因素，考虑(kǎolǜ)出血风险INR1.6-2.5亦可INR2.0-3.0仍有血栓栓塞，INR调整为3.0-3.5抗凝治疗强度与血栓(xuèshuān)和出血事件第二十页，共七十一页。日本(rìběn)房颤卒中二级预防试验Stroke2000;31:817-21

严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要(xūyào)输血或住院的大出血第二十一页，共七十一页。ICH风险(fēngxiǎn)亚裔是白人的4.06倍亚裔应用华法林颅内出血(chūxiě)风险增加Shen.JACC.2007:309

第二十二页，共七十一页。非瓣膜(bànmó)性房颤持续≥1个月50～80岁入选(rùxuǎn)标准至少有一项危险因素因素年龄≥60岁轻中度高血压

TIA或缺血性卒中或外周动脉(dòngmài)栓塞

NYHAII－III级糖尿病中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)入选988例，平均随访15个月第二十三页，共七十一页。华法令(fǎlìng)低强度抗凝治疗组（INR1.62.0)华法令标准强度(qiángdù)抗凝治疗组（INR2.12.5)阿司匹林(āsīpǐlín)组（200mg）随机分组中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)第二十四页，共七十一页。主要(zhǔyào)为出血并发症主要终点事件次要终点事件全因性死亡(sǐwáng)血栓(xuèshuān)栓塞事件缺血性脑卒中TIA外周动脉血栓栓塞终点事件不良反应严重出血：>1000ml或脑出血轻度出血：出血量较少，无需输血中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)第二十五页，共七十一页。华发林标准组华发林低抗组阿司匹林组P病例数（例）239250201随访时间（月）15.016.515.00.982血栓栓塞事件（例，％）7（2.9％）9（3.6％）16（8.0％）0.027缺血性脑卒中（例，％）1（0.4％）3（1.2％）8（4.0％）0.018TIA（例，％）5（2.1％）6（2.4％）10（5.0％）0.163外周动脉栓塞（例）100血栓栓塞事件华法令标抗组及低抗组血栓栓塞事件的发生率均明显低于阿司匹林(āsīpǐlín)组华法令标抗组与低抗组之间血栓栓塞的发生率无统计学差异。中国(zhōnɡɡuó)人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)第二十六页，共七十一页。血栓栓塞(shuānsè)事件的Kaplan-Meier生存曲线分析(CATAF)

华发(huáfà)林标抗：华发(huáfà)林低抗P=0.6908

华发林标抗：阿司匹林P=0.0187

华发林低抗：阿司匹林P=0.0475第二十七页，共七十一页。华发林标抗组华发林低抗组阿司匹林组P严重出血事件7（2.9％）7（2.8％）2（1.0％）0.101出血性脑卒中131严重胃肠道出血641轻度出血事件21（8.8％）15（6.0％）4（2.0％）0.010轻度胃肠道出血010皮肤360口腔822鼻腔220眼432其他410合计28（11.7％）22（8.8％）6（3.0％）0.001出血事件华法令标抗组和抵抗组之间严重出血、轻度出血及总出血事件的并发症之间均无差异(chāyì)。华法令标抗组和低抗组在轻度出血及总出血并发症上均显著高于阿司匹林组。中国(zhōnɡɡuó)人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)第二十八页，共七十一页。对于中国非瓣膜性房颤患者，华法令抗凝治疗（INR1.6～2.5）是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。本研究提示对于中国非瓣膜性房颤患者，未发现低抗凝强度（INR在1.6～2.0）的华法令治疗与标准抗凝强度（INR在2.1～2.5）差别，中国人可能通过(tōngguò)低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内，服药顺从性更好。中国人非瓣膜(bànmó)性心房颤动抗凝研究(CATAF)第二十九页，共七十一页。抗血小板药物＋华法令

---增加(zēngjiā)出血并发症率FFAACS(FrenchFluindione,FibrillationAuriculaire,AspirinetContrasteSpontane)有卒中史、>65岁的房颤患者(huànzhě)157例华法林（INR2.0～2.6）＋安慰剂VS.

华法林（INR2.0～2.6）＋阿司匹林100mg/d严重出血并发症的发生率华法林＋阿司匹林组：13.1%华法林组：1.2%研究仅进行了0.84年提前结束Thérapie2000;55:681-9第三十页，共七十一页。入选6706例至少有一项卒中危险因素的房颤患者

(>=75岁\高血压\卒中史\TIA\外周栓塞\LVEF<45%\外周动脉病\55-74岁并有需 要治疗的DM和CAD)阿司匹林(75mg-100mg)＋氯吡格雷

VS.华法林(INR2-3)主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双重抗血小板组：5.6%/年(事件率增加(zēngjiā)47%)华法林组：3.9%/年

两组大出血发生率相同2005年9月提前中止Lancet2006;367:1903阿司匹林(āsīpǐlín)+氯吡格雷vs.华法令(ACTIVEW)第三十一页，共七十一页。AtrialFibrillationClopidogrelTrialwithIrbesartan

forpreventionofVascularEvents(ACTIVE)

氯吡格雷联合厄贝沙坦预防房颤患者血管事件的试验

平行(píngxíng)随机对照评价氯吡格雷加阿司匹林预防房颤患者的血管事件，并析因评价厄贝沙坦第三十二页，共七十一页。

累积危险率0.00.10.20.30.401234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98）p=0.01

3772345631802522117937823426310324601156高危患者数ASAC+A年

氯吡格雷加ASA与单用(dānyònɡ)ASA相比，可显著减少血管事件，RRR为11%第三十三页，共七十一页。

累积危险率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林HR=0.72（0.62-0.83）p<0.001

3772349132292570120337823458315525171186高危患者数ASAC+A年

在卒中方面(fāngmiàn)的获益最大408(3.3%/年）296(2.4%/年）氯吡格雷加ASA显著减少(jiǎnshǎo)所有卒中达28%（RRR）第三十四页，共七十一页。ACTIVEA的结论(jiélùn) 对于高危发生卒中的AF患者，如果不能服用口服抗凝药（OAC)，就有风险发生卒中：

在ASA的基础上加用氯吡格雷可以显著减少大血管事件，与单用ASA相比RRR为11%（p=0.01）

氯吡格雷加ASA显著减少卒中，RRR为28%，不论严重程度如何，包括(bāokuò)致命性卒中（p<0.001）

如预期的那样，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，会显著增加大出血（2%/年比1.3%/年，p<0.001）。出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）没有显著增多（p=0.07）TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009;360第三十五页，共七十一页。需要(xūyào)抗凝的房颤+冠心病稳定性冠心病＋房颤（需要抗凝）：单用(dānyònɡ)华法林血管重建术后

“ASA(<100mg/d)＋氯吡格雷(75mg/d)＋华法林”

“氯吡格雷(75mg/d)＋华法林”（华法林起作用后），“监测”

氯吡格雷(75mg/d)至少1月（裸支架）3月（cypher）6月（紫杉醇）9月（其它）

“华法林”（长期）第三十六页，共七十一页。

出院高龄患者即使是卒中高危患者华发(huáfà)林应用率51－54%一半患者有禁忌或不愿应用高龄(gāolíng)房颤患者抗凝JAmCollCardiol.2005;46:1729–1736Stroke.2006;37:1075–1080第三十七页，共七十一页。严重(yánzhòng)出血的定义致死(zhìsǐ)性需要输注压缩RBC≥2个单位关键部位出血

颅内intracranial腹膜后retroperitoneal

椎管内intraspinal

眼内intraocular

心包内pericardial

关节囊内atraumaticintra-articularhemorrhageHylekEM,Circulation.2007;115:2689第三十八页，共七十一页。13.1%4.7%HylekEM,Circulation.2007;115:2689高龄患者(huànzhě)应用华发林第1年严重出血率高7.2%

第三十九页，共七十一页。

CHADS2

计分(jìfēn)的两面性Gageetal.JAMA2001;285:2864–70

HylekEM.Circ2007;115:2689–96.不抗凝---1年卒中率（％）抗凝---1年大出血率（％）CHADS2

计分(jìfēn)第四十页，共七十一页。华发林出血(chūxiě)率随年龄增加而增加AmJMed1989;87:144–52.目的：确定门诊应用华发林严重出血率及危险因素(yīnsù)方法：565例门诊用华发林患者结果：

严重出血12%（65/562）致死性2%（10/562）

累计严重出血率：3%（1月）,11%（12月）,22%（48月）

月出血率逐渐降低：3%每月（应用第1月），0.3%每月（1年后）

独立危险因素：>65岁、卒中史、胃肠道出血史、严重合并症（近期MI、肾衰、严重贫血）、房颤

48月累计严重出血率：2%（低危）、17%（中危）、63%（高危）

第四十一页，共七十一页。房颤（>48ｈ）复律的抗凝治疗(zhìliáo)传统抗凝至少需要前三后四，且INR2.0-3.0电复律前后

未抗凝者栓塞发生率为5.3％；抗凝组降低至0.8％TEE指导下复律无血栓

复律开始前，静脉普通肝素(ɡānsù)(APTT1.5-2.0倍)，用至华法林达标(INR2.0-3.0)停止肝素;复律后继续应用华法林至少4周有血栓：抗凝３周后TEE血栓溶解TEEVS前３后４抗凝卒中率0.81%VS.0.50%

KleinAL,etal.UseofTEEtoguidecardioversioninpatientswithatrialfibrillation.N

EnglJMed2001;344:1411–20.房颤复律相关(xiāngguān)的抗凝第四十二页，共七十一页。复律前应用(yìngyòng)华法林≠有效抗凝栓塞(shuānsè)率Gallagher.JACC.2002;926复律时INR第四十三页，共七十一页。房颤的流行病学(liúxínɡbìnɡxué)与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物——新希望？！左心耳封堵——新的选择？！房颤根治：导管消融——最佳“抗凝”方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第四十四页，共七十一页。VKA华法林治疗(zhìliáo)的局限性对出血的顾虑常规的抗凝监测起效慢/作用抵消华法林耐药性VKA治疗有众多难以客服的局限性，极大限制了其临床应用大量药物之间相互作用大量食物－药物相互作用频繁剂量调整狭窄的治疗窗(INRrange2-3)第四十五页，共七十一页。抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症至少不多于华法林具有(jùyǒu)良好的安全性服用方法简单不需频繁监测“理论上”理想(lǐxiǎng)新抗凝药的特征第四十六页，共七十一页。新型(xīnxíng)抗凝药物TFPI(tifacogin)Fondaparinux

IdraparinuxRivaroxaban

LY517717

YM150DU-176bXimelagatran

DabigatranORALPARENTERALDX-9065aXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005TTP889X第四十七页，共七十一页。 -3 -2 -1 0 1 2 3SPORTIFVTrials

StrokeandSystemicEmbolism

PrimaryAnalysis(Intention-to-Treat)Treatmentduration(mo)Cumulativeeventrate(%)WarfarinXimelagatran56events=

2.3%/yr40events=

1.6%/yrXimelagatran

BetterWarfarin

BetterEventratedifference(%)SuperiorityNon-inferiorityRR29%AR0.7%第四十八页，共七十一页。OtherAdverseEvents

LiverEnzymeElevationCP1108596-20Incidence(no.)Treatmentduration(mo)Eventrate(%)ALT>3xULN6.50.7P<0.001第四十九页，共七十一页。ComparisonofidraparinuxwithvitaminKantagonistsforpreventionofthromboembolism

Kaplan-Meierfirstconfirmedsymptomaticrecurrentstrokeornon-CNSsystemicembolismFirstclinicallyrelevantbleedingduringtherandomisedtreatmentperiodLancet2008;371:315–21stopafterrandomisationof4576patients,meanfollow-upperiodof10·7第五十页，共七十一页。新型(xīnxíng)抗凝药物-利伐沙班第五十一页，共七十一页。第五十二页，共七十一页。拭目以待研究(yánjiū)结果第五十三页，共七十一页。ConnollySJ.,etal.NEJMpublishedonlineonAug30th2009.第五十四页，共七十一页。至少具有一项危险因子的非瓣膜性房颤患者R华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0-3.0)N=6000达比加群酯

110mgbidN=6000达比加群酯

150mgbidN=6000两年内随机入组18,113名患者最少随访一年,最长随访三年，平均随访两年初级(chūjí)观察终点:卒中+全身性栓塞RE-LY

–目前(mùqián)最大的房颤转归试验R第五十五页，共七十一页。RE-LY结果(jiēguǒ)：卒中或体循环栓塞0.500.751.001.251.50达比加群110mg与华法林比较(bǐjiào)达比加群150mg与华法林比较(bǐjiào)非劣效比较p-value<0.001<0.001优效比较p-value

0.34<0.001界值=1.46HR(95%CI)华法林好达比加群好第五十六页，共七十一页。主要有效性终点：卒中或全身栓塞(shuānsè)性疾病发生0.010.020.030.050.04累计(lèijì)风险率RR0.91(95%CI:0.74–1.11)p<0.001(NI)p=0.34(Sup)RR0.66(95%CI:0.53–0.82)p<0.001(NI)p<0.001(Sup)Years00.51.01.52.02.50.0华法林达比加群酯

110mg达比加群酯150mgRR,相对(xiāngduì)风险;CI,置信区间;NI,非劣效;Sup,优效RRR34%第五十七页，共七十一页。RR0.91(95%CI:0.86–0.97)p=0.002(sup)所有(suǒyǒu)出血事件（％）RR0.78(95%CI:0.74–0.83)p<0.001(sup)1740/6,0152142/6,0221977/6,076RRR22%RRR9%%每年(měinián)第五十八页，共七十一页。RR0.81(95%CI:0.66–0.99)p=0.037(sup)危及生命(shēngmìng)大出血事件（％）RR0.68(95%CI:0.55–0.83)p<0.001(sup)145/6,015212/6,022175/6,076RRR32%RRR19%%每年(měinián)第五十九页，共七十一页。RELY研究主要(zhǔyào)结论达比加群酯可以同时减少缺血性和出血性事件发生与华法林相比，两种剂量的达比加群酯提供互补的优势150mgBID具有更好的疗效，出血率与华法林相当110mgBID能够显著减少出血，并且疗效相当两种剂量具有相似的净临床获益(netclinicalbenefits)达比加群酯两种剂量在达到(dádào)临床获益的同时未增加肝脏毒性（希美加群案例）第六十页，共七十一页。房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物——新希望？！左心耳封堵——新的选择？！房颤根治：导管消融(xiāoróng)——最佳“抗凝”方案？心房颤动抗凝治疗(zhìliáo)进展第六十一页，共七十一页。左心耳(xīněr)堵闭术取代药物抗凝？April23,2009FDA顾问委员会投票以7:5建议(jiànyì)FDA批准第六十二页，共七十一页。封堵术VS华法林的非劣势随机对照临床研究(yánjiū)入选患者：非瓣膜性房颤患者美国和欧洲共59个医学中心封堵术组：463名，45d、6m和1y行TEE检查华法林组：244名，INR的目标值范围2-3临床随访5年安全终点：出血、手术相关并发症有效终点：卒中、死亡、体循环栓塞WATCHMAN-LAA封堵术预防(yùfáng)卒中（PROTECT-AF研究）HolmesDR.Lancet2009:534第六十三页，共七十一页。DevicesubjecttakeswarfarinPreimplantintervalDay0ControlsubjecttakeswarfarinDevicesubjectgetsimpla