干燥综合征临床诊断和治疗课件

干燥综合征的临床诊断和治疗中山大学附属第五医院血液风湿科侯丽君11/15/20221干燥综合征的临床诊断和治疗中山大学附属第五医院血液风湿科11概述干燥综合征（Sjögren’sSyndrome，SS)：是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，以唾液腺和泪腺受损症状为主，还可有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。多见于40-50岁中年女性。儿童和青年少见。11/15/20222概述干燥综合征（Sjögren’sSyndrome分类原发性干燥综合征：不具另一诊断明确的结缔组织病。继发性干燥综合征：发生于另一诊断明确的结缔组织病（如SLE、RA、DM、SSc、MCTD等)11/15/20223分类11/10/20223病因及发病机理遗传因素：家族性，与HLA基因可能有关病毒感染：EB病毒、逆转录病毒、丙肝病毒性激素水平免疫功能异常：多种病因综合作用下，体液免疫和细胞免疫异常，B淋巴细胞高度反应性增生，产生大量细胞因子、高球蛋白血症及多种器官特异性和非特异性抗体，导致局部组织炎症及损伤或恶性淋巴瘤的产生。11/15/20224病因及发病机理遗传因素：家族性，与HLA基因可能有关11/1主要病理改变受累腺体间淋巴细胞的进行性浸润(大量或灶状），腺体上皮细胞先增生，随后萎缩，被增生的纤维组织取代。外分泌腺以外的病变，以血管炎为主，由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积血管壁引起。长期的血管炎可导致闭塞性动脉内膜炎。11/15/20225主要病理改变11/10/20225

下唇腺活检.H&E染色：唾液腺腺体局灶性淋巴细胞浸润11/15/20226下唇腺活检.H&E染色：唾液腺腺体局灶性淋巴细胞浸临床表现起病多隐匿，大多数患者难以说明确切起病时间，临床表现多种多样，病情轻重程度各异。11/15/20227临床表现起病多隐匿，大多数患者难以临床表现一、外分泌腺体病变：1、浅表外分泌腺体病变口干燥症、猖獗齿干燥性角膜炎鼻腔干燥、嗅觉下降咽鼓管干燥和脱屑导致传导性耳聋咽干、声音嘶哑腮腺肿大皮肤汗腺萎缩11/15/20228临床表现一、外分泌腺体病变：11/10/20228

11/15/2022911/10/2022911/15/20221011/10/202210

11/15/20221111/10/202211

11/15/20221211/10/2022122、内脏外分泌腺体病变：主要是内脏腺体萎缩、淋巴细胞浸润、血管炎所致。呼吸系统：支气管炎、间质性肺炎、肺动脉高压等循环系统：心包积液消化系统：吞咽困难、萎缩性胃炎、肝大肾脏系统：90%远端肾小管损害，出现尿崩症、低血钾性麻痹、骨软化症；近端肾小管和肾小球损害少见。临床表现11/15/2022132、内脏外分泌腺体病变：主要是内脏腺体萎缩、淋巴细胞浸润、血11/15/20221411/10/2022143、假性淋巴瘤：全身淋巴结、脾肿大但活检呈良性4、恶性淋巴瘤：持续性的雷诺现象时需警惕；淋巴结及唾液腺或颌下腺增大明显、质地变硬、免疫球蛋白由多克隆转变为单克隆时有可能。淋巴系肿瘤的发生率约为健康人群的44倍。

临床表现11/15/2022153、假性淋巴瘤：临床表现11/10/202215二、腺体外病变1、血管炎皮肤粘膜病变：紫癜样皮疹最常见关节肌肉病变：关节痛、肌无力、纤维肌痛神经系统病变：中枢和周围神经系统病变同时或分别出现，周围神经系统病变更多见。还可以出现自主神经损伤。临床表现11/15/202216二、腺体外病变临床表现11/10/2022162、雷诺现象3、自身免疫性内分泌病：甲减4、血细胞减少症：出血、贫血5、发热、疲劳乏力临床表现11/15/2022172、雷诺现象临床表现11/10/20221711/15/20221811/10/202218辅助检查一、血常规及血沉：红细胞、白细胞、血小板减少，血沉增快。二、免疫学检查：1、高球蛋白血症：本病特点之一，以IgG为主，可以作为判定疾病活动的指标2、抗核抗体阳性、SS-A及SS-B阳性率分别为70%和45%，SS-B的特异性高。3、器官特异性抗体：抗唾液腺导管上皮细胞抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗胃壁细胞抗体、抗线粒体抗体、抗人球蛋白抗体的测定4、类风湿因子：阳性以IgM型为主11/15/202219辅助检查一、血常规及血沉：红细胞、白细胞、血小板减少，血沉三、唾液腺检查：1、唾液流量测定：＜5ml/10min为阳性2、腮腺造影：各级导管、狭窄和扩张等3、腺体放射核素测定4、腺体活检：敏感且特异如：唇腺活检5、唾液蛋白检测：血清和唾液中β2微球蛋白水平升高辅助检查11/15/202220三、唾液腺检查：辅助检查11/10/202220四、眼部体征：1、Schirmer（滤纸）试验：≤5mm/5min为阳性2、角膜染色：双眼各自的染色点＞10个为阳性3、泪膜破碎时间：≤10s为阳性辅助检查11/15/202221四、眼部体征：辅助检查11/10/202221五、尿液：尿pH多次＞6则有必要警惕肾小管酸中毒的存在。六、其他：如肺影像学，心脏彩超、肝肾功能等测定可以发现有无对应的系统损害。辅助检查11/15/202222五、尿液：尿pH多次＞6则有必要警惕肾小管酸中毒的存在。辅助2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准----中华医学会风湿病学分会，干燥综合征诊断及治疗指南，中华风湿病学杂志，2010，14（11）诊断11/15/2022232002年干燥综合征国际分类（诊断）标准诊断11/10/20一、干燥综合征分类标准的项目Ⅰ.口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上2、成年后腮腺反复或持续肿大3、吞咽干性食物需用水帮助Ⅱ.眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上2、有反复的沙子进眼或砂磨感觉3、每日需要用人工泪液3次或3次以上11/15/202224一、干燥综合征分类标准的项目Ⅰ.口腔症状：3项中有1项或1项Ⅲ.眼部体征：下列检查任意1项或1项以上阳性1、Schirmer试验阳性（≤5mm/5min）2、角膜染色阳性Ⅳ.组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1（指每4平方毫米组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶）一、干燥综合征分类标准的项目11/15/202225Ⅲ.眼部体征：下列检查任意1项或1项以上阳性一、干燥综合征分Ⅴ.涎腺受损：下列检查任1项或1项以上阳性1、唾液流率阳性（≤1.5ml/5min）2、腮腺造影阳性3、唾液腺同位素检查阳性Ⅵ.自身抗体：抗SSA或抗SSB抗体阳性（双扩散法）一、干燥综合征分类标准的项目11/15/202226一、干燥综合征分类标准的项目11/10/202226二、分类标准项目的具体分类

1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，符合a或b即可诊断。a.符合≥4条，但必须有条目Ⅳ（组织学检查）和（或）条目Ⅵ（自身抗体）b.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而且符合条目Ⅰ和Ⅱ中任1条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、Graves病、GVHD、抗胆碱药的应用等。11/15/202227二、分类标准项目的具体分类

1、原发性干燥综合征：无任何潜干燥综合征的治疗1、减轻口干、眼干等症状：应停止饮酒、吸烟以及避免使用引起口干的药物；人工泪液滴眼以减轻角膜损伤。2、纠正低钾血症：急性发作者可予静脉补钾，平稳后改为口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需服钾终生治疗。3、关节及肌肉病变、皮疹：非甾体和羟氯喹治疗11/15/202228干燥综合征的治疗1、减轻口干、眼干等症状：11/10/204、系统性损害的治疗：对合并神经系统损害、严重血管炎、间质性肺炎、肝肾损害、血细胞低下、高球蛋白血症、广泛淋巴细胞增生等需要应用糖皮质激素，对于病情迅速进展者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。5、高球蛋白血症及肾小管酸中毒可血浆置换。11/15/2022294、系统性损害的治疗：11/10/2022296、其它治疗（1）生物制剂和免疫治疗：如抗TNF-α单克隆抗体、干扰素诱导蛋白10拮抗剂、B细胞刺激因子拮抗剂、抗CD20抗体、抗CD22抗体等、抗BAFF。（2）基因治疗：如水通道蛋白5、IL-10、血管活性肠肽等。11/15/20223011/10/202230抗TNF-α单克隆抗体研究发现TNF-α过度表达，参与了淋巴细胞浸润SS腺体的过程。但尚没有确切证据（RCT）支持抗TNF-α单克隆抗体治疗pSS的有效性。MarietteX,RavaudP,SteinfeldS,BaronG,GoetzJ,HachullaEetal(2004)InefficacyofinfliximabinprimarySjogren’ssyndrome:resultsoftherandomized,controlledTrialofRemicadeinPrimarySjogren’sSyndrome(TRIPSS).ArthritisRheum50:1270–1276.SankarV,BrennanMT,KokMR,LeakanRA,SmithJA,MannyJetal(2004)EtanerceptinSjogren’ssyndrome:atwelve-weekrandomized,double-blind,placebo-controlledpilotclinicaltrial.ArthritisRheum50:2240–2245.

Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySjögrensyndrome:asystematicreview.JAMA.2010Jul28;304(4):452-60.11/15/202231抗TNF-α单克隆抗体研究发现TNF-α过度表达，参与了淋巴美罗华美罗华初始应用于CD20+B细胞淋巴瘤的治疗，后在自身免疫病治疗中也取得一定疗效。对pSS常规治疗效果不佳的患者，且有严重关节炎、严重血小板减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。还需更长时间、更大样本观察。MeijerJM,EffectivenessofrituximabtreatmentinprimarySjögren'ssyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.ArthritisRheum.2010;62(4):960-8.Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySjögrensyndrome:asystematicreview.JAMA.2010Jul28;304(4):452-60.11/15/202232美罗华美罗华初始应用于CD20+B细胞淋巴瘤的治疗，后在自身CD22单抗（依帕珠单抗）B细胞耗竭剂。有研究显示依帕珠单抗可改善pSS患者口干、眼干主观症状及体征。仍需RCT等更多研究证实。SteinfeldSD,TantL,BurmeisterGR,TeohNKW,WegenerWA,GoldenbergDM,PradierO(2006)Epratuzumab(humanizedanti-CD22antibody)inprimarySjogren’ssyndrome:Anopen-labelPhaseI/IIstudy.ArthritisResTher8:R129.

SarauxA.ThepointontheongoingB-celldepletingtrialscurrentlyinprogressovertheworldinprimarySjögren'ssyndrome.AutoimmunRev.2010Jul;9(9):609-14.Epub2010May7.11/15/202233CD22单抗（依帕珠单抗）B细胞耗竭剂。Steinfeld自体移植免疫重建改善临床症状，纠正紊乱的自身免疫ZhangZY,High-doseimmunosuppressionandautologousperipheralbloodstemcelltransplantationforimmunologicalreconstitutionintwopatientswithprimarySjögren‘ssyndrome.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2007Nov;46(11):926-9LengXM,Apilottrialforsevere,refractorysystemicautoimmunediseasewithstemcelltransplantation.ChinMedSciJ.2005Sep;20(3):159-65.BergeronA,Thespectrumoflunginvolvementincollagenvascular-likediseasesfollowingallogeneichematopoieticstemcelltransplantation:reportof6casesandreviewoftheliterature.Medicine.2011Mar;90(2):146-57.11/15/202234自体移植免疫重建ZhangZY,High-doseim

Thanks~11/15/202235Thanks~11/10/202235干燥综合征的临床诊断和治疗中山大学附属第五医院血液风湿科侯丽君11/15/202236干燥综合征的临床诊断和治疗中山大学附属第五医院血液风湿科11概述干燥综合征（Sjögren’sSyndrome，SS)：是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，以唾液腺和泪腺受损症状为主，还可有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。多见于40-50岁中年女性。儿童和青年少见。11/15/202237概述干燥综合征（Sjögren’sSyndrome分类原发性干燥综合征：不具另一诊断明确的结缔组织病。继发性干燥综合征：发生于另一诊断明确的结缔组织病（如SLE、RA、DM、SSc、MCTD等)11/15/202238分类11/10/20223病因及发病机理遗传因素：家族性，与HLA基因可能有关病毒感染：EB病毒、逆转录病毒、丙肝病毒性激素水平免疫功能异常：多种病因综合作用下，体液免疫和细胞免疫异常，B淋巴细胞高度反应性增生，产生大量细胞因子、高球蛋白血症及多种器官特异性和非特异性抗体，导致局部组织炎症及损伤或恶性淋巴瘤的产生。11/15/202239病因及发病机理遗传因素：家族性，与HLA基因可能有关11/1主要病理改变受累腺体间淋巴细胞的进行性浸润(大量或灶状），腺体上皮细胞先增生，随后萎缩，被增生的纤维组织取代。外分泌腺以外的病变，以血管炎为主，由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积血管壁引起。长期的血管炎可导致闭塞性动脉内膜炎。11/15/202240主要病理改变11/10/20225

下唇腺活检.H&E染色：唾液腺腺体局灶性淋巴细胞浸润11/15/202241下唇腺活检.H&E染色：唾液腺腺体局灶性淋巴细胞浸临床表现起病多隐匿，大多数患者难以说明确切起病时间，临床表现多种多样，病情轻重程度各异。11/15/202242临床表现起病多隐匿，大多数患者难以临床表现一、外分泌腺体病变：1、浅表外分泌腺体病变口干燥症、猖獗齿干燥性角膜炎鼻腔干燥、嗅觉下降咽鼓管干燥和脱屑导致传导性耳聋咽干、声音嘶哑腮腺肿大皮肤汗腺萎缩11/15/202243临床表现一、外分泌腺体病变：11/10/20228

11/15/20224411/10/2022911/15/20224511/10/202210

11/15/20224611/10/202211

11/15/20224711/10/2022122、内脏外分泌腺体病变：主要是内脏腺体萎缩、淋巴细胞浸润、血管炎所致。呼吸系统：支气管炎、间质性肺炎、肺动脉高压等循环系统：心包积液消化系统：吞咽困难、萎缩性胃炎、肝大肾脏系统：90%远端肾小管损害，出现尿崩症、低血钾性麻痹、骨软化症；近端肾小管和肾小球损害少见。临床表现11/15/2022482、内脏外分泌腺体病变：主要是内脏腺体萎缩、淋巴细胞浸润、血11/15/20224911/10/2022143、假性淋巴瘤：全身淋巴结、脾肿大但活检呈良性4、恶性淋巴瘤：持续性的雷诺现象时需警惕；淋巴结及唾液腺或颌下腺增大明显、质地变硬、免疫球蛋白由多克隆转变为单克隆时有可能。淋巴系肿瘤的发生率约为健康人群的44倍。

临床表现11/15/2022503、假性淋巴瘤：临床表现11/10/202215二、腺体外病变1、血管炎皮肤粘膜病变：紫癜样皮疹最常见关节肌肉病变：关节痛、肌无力、纤维肌痛神经系统病变：中枢和周围神经系统病变同时或分别出现，周围神经系统病变更多见。还可以出现自主神经损伤。临床表现11/15/202251二、腺体外病变临床表现11/10/2022162、雷诺现象3、自身免疫性内分泌病：甲减4、血细胞减少症：出血、贫血5、发热、疲劳乏力临床表现11/15/2022522、雷诺现象临床表现11/10/20221711/15/20225311/10/202218辅助检查一、血常规及血沉：红细胞、白细胞、血小板减少，血沉增快。二、免疫学检查：1、高球蛋白血症：本病特点之一，以IgG为主，可以作为判定疾病活动的指标2、抗核抗体阳性、SS-A及SS-B阳性率分别为70%和45%，SS-B的特异性高。3、器官特异性抗体：抗唾液腺导管上皮细胞抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗胃壁细胞抗体、抗线粒体抗体、抗人球蛋白抗体的测定4、类风湿因子：阳性以IgM型为主11/15/202254辅助检查一、血常规及血沉：红细胞、白细胞、血小板减少，血沉三、唾液腺检查：1、唾液流量测定：＜5ml/10min为阳性2、腮腺造影：各级导管、狭窄和扩张等3、腺体放射核素测定4、腺体活检：敏感且特异如：唇腺活检5、唾液蛋白检测：血清和唾液中β2微球蛋白水平升高辅助检查11/15/202255三、唾液腺检查：辅助检查11/10/202220四、眼部体征：1、Schirmer（滤纸）试验：≤5mm/5min为阳性2、角膜染色：双眼各自的染色点＞10个为阳性3、泪膜破碎时间：≤10s为阳性辅助检查11/15/202256四、眼部体征：辅助检查11/10/202221五、尿液：尿pH多次＞6则有必要警惕肾小管酸中毒的存在。六、其他：如肺影像学，心脏彩超、肝肾功能等测定可以发现有无对应的系统损害。辅助检查11/15/202257五、尿液：尿pH多次＞6则有必要警惕肾小管酸中毒的存在。辅助2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准----中华医学会风湿病学分会，干燥综合征诊断及治疗指南，中华风湿病学杂志，2010，14（11）诊断11/15/2022582002年干燥综合征国际分类（诊断）标准诊断11/10/20一、干燥综合征分类标准的项目Ⅰ.口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上2、成年后腮腺反复或持续肿大3、吞咽干性食物需用水帮助Ⅱ.眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上2、有反复的沙子进眼或砂磨感觉3、每日需要用人工泪液3次或3次以上11/15/202259一、干燥综合征分类标准的项目Ⅰ.口腔症状：3项中有1项或1项Ⅲ.眼部体征：下列检查任意1项或1项以上阳性1、Schirmer试验阳性（≤5mm/5min）2、角膜染色阳性Ⅳ.组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1（指每4平方毫米组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶）一、干燥综合征分类标准的项目11/15/202260Ⅲ.眼部体征：下列检查任意1项或1项以上阳性一、干燥综合征分Ⅴ.涎腺受损：下列检查任1项或1项以上阳性1、唾液流率阳性（≤1.5ml/5min）2、腮腺造影阳性3、唾液腺同位素检查阳性Ⅵ.自身抗体：抗SSA或抗SSB抗体阳性（双扩散法）一、干燥综合征分类标准的项目11/15/202261一、干燥综合征分类标准的项目11/10/202226二、分类标准项目的具体分类

1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，符合a或b即可诊断。a.符合≥4条，但必须有条目Ⅳ（组织学检查）和（或）条目Ⅵ（自身抗体）b.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而且符合条目Ⅰ和Ⅱ中任1条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、Graves病、GVHD、抗胆碱药的应用等。11/15/202262二、分类标准项目的具体分类

1、原发性干燥综合征：无任何潜干燥综合征的治疗1、减轻口干、眼干等症状：应停止饮酒、吸烟以及避免使用引起口干的药物；人工泪液滴眼以减轻角膜损伤。2、纠正低钾血症：急性发作者可予静脉补钾，平稳后改为口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需服钾终生治疗。3、关节及肌肉病变、皮疹：非甾体和羟氯喹治疗11/15/202263干燥综合征的治疗1、减轻口干、眼干等症状：11/10/204、系统性损害的治疗：对合并神经系统损害、严重血管炎、间质性肺炎、肝肾损害、血细胞低下、高球蛋白血症、广泛淋巴细胞增生等需要应用糖皮质激素，对于病情迅速进展者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。5、高球蛋白血症及肾小管酸中毒可血浆置换。11/15/2022644、系统性损害的治疗：11/10/2022296、其它治疗（1）生物制剂和免疫治疗：如抗TNF-α单克隆抗体、干扰素诱导蛋白10拮抗剂、B细胞刺激因子拮抗剂、抗CD20抗体、抗CD22抗体等、抗BAFF。（2）基因治疗：如水通道蛋白5、IL-10、血管活性肠肽等。11/15/20226511/10/202230抗TNF-α单克隆抗体研究发现TNF-α过度表达，参与了淋巴细胞浸润SS腺体的过程。但尚没有确切证据（RCT）支持抗TNF-α单克隆抗体治疗pSS的有效性。MarietteX,RavaudP,SteinfeldS,BaronG,GoetzJ,HachullaEetal(2004)InefficacyofinfliximabinprimarySjogren’ssyndrome:resultsoftherandomized,controlledTrialofRemicadeinPrimarySjogren’sSyndrome(TRIPSS).ArthritisRheum50:1270–1276.SankarV,BrennanMT,KokMR,LeakanRA,SmithJA,MannyJetal(2004)EtanerceptinSjogren’ssyndrome:atwelve-weekrandomized,double-blind,placebo-controlledpilotclinicaltrial.ArthritisRheum50:2240–2245.

Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySjögrensyndrome:asystematicreview.JAMA.2010Jul28;304(4):452-60.11/15/202266抗TNF-α单克隆抗体研究发现TNF-α过度表达，参与了淋巴美罗华美罗华初始应用于CD20+B细胞淋巴瘤的治疗，后在自身免疫病治疗中也取得一定疗效。对pSS常规治疗效果不佳的患者，且有严重关节炎、严重血小板减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。还需更长时间、更大样本观察。MeijerJM,EffectivenessofrituximabtreatmentinprimarySjögren'ssyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.ArthritisRheum.2010;62(4):960-8.Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySjögrensyndrome:asystematicreview.J