皮质醇增多症8年制课件

皮质醇增多症

(Hypercortisolism)

概念--皮质醇增多症又名库欣综合征（CushingSyndrome）是由于多种原因使肾上腺皮质分泌过多的糖皮质类固醇激素（主要为皮质醇）所致。临床主要表现为向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。病因可分为下丘脑-垂体性（CRH和/或ACTH分泌过多），肾上腺增生（或肿瘤）和异位分泌CRH或ACTH的肿瘤需具有特征性临床表现和肾上腺糖皮质激素水平过高的实验室证据才可确诊发病情况本症成人多于儿童，女性多于男性。异位ACTH综合征主要发生于40岁以上的男性库欣病好发于25岁至40岁女性肾上腺癌多发于儿童或青春期和晚年肾上腺腺瘤常发生于中年本症确切发病率尚不清楚，但各病因相对发病率依次为：垂体疾病所致者约占70%，肾上腺瘤和癌约占15%，异位ACTH综合征约占15%内源性Cushing综合征--ACTH依赖型垂体依赖性Cushing综合征（Cushing病）（70%）

ACTH

垂体ACTH瘤-80%微腺瘤，10%大腺瘤双肾上腺弥漫性增生、大结节样增生非完全自主性的可被大剂量地塞米松抑制，可受CRH兴奋异位ACTH分泌综合征（10％）

垂体外肿瘤分泌ACTH

胸腔内肿瘤，肺癌、胸腺类癌占本症60%

胰腺肿瘤（胰岛细胞癌和类癌）和嗜铬细胞瘤，占5%-10%

甲状腺髓样癌占0-5%

不受大剂量地塞米松抑制，进展快异位CRH分泌综合征分泌CRH，罕见

下丘脑的转移性前列腺癌、鞍内神经节细胞瘤内源性Cushing综合征—非ACTH依赖型发病原因在肾上腺，包括单侧性病变和双侧性病变肾上腺皮质腺瘤和癌原发性色素结节性肾上腺病（PPNAD）大结节性巨大肾上腺病肾上腺皮质腺瘤和癌仅分泌过量的糖皮质激素过量的糖皮质激素反馈抑制垂体ACTH的分泌，ACTH↓使得腺瘤外其他正常肾上腺皮质组织萎缩和功能下降临床表现脸部痤疮，多毛症等，血浆硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）↓肾上腺皮质癌体积大，生长快，呈浸润性，易早期转移，Cushing综合征表现不典型伴有腹痛，高血压，消瘦，女性男性化，低血钾性碱中毒无论是腺瘤还是癌，其周围邻近组织均是萎缩的，但肾上腺癌细胞中有基因缺陷，但在腺瘤和增生中没有发现原发性肾上腺皮质增生的分子病因至今不明大结节性巨大肾上腺病罕见，巨大肾上腺，多个大结节融合，双侧性，自主性分泌，地塞米松不能抑制。3.5%ACTH水平不高，垂体CT或MRI也无异常，确切病因不明外源性Cushing综合征临床表现长期过多的肾上腺皮质激素引起机体的蛋白质,脂肪,糖,电解质代谢紊乱和心血管,血液,神经精神系统的功能改变,导致各种临床症状和体征:向心性肥胖、满月脸、多血质,高血压、多毛症,皮肤变薄,虚弱无力,骨量减少或骨折,糖耐量异常,瘀斑,心电图异常或动脉硬化,月经紊乱,性欲减退,嗜睡,抑郁,头痛,背痛,紫纹,水肿,痤疮,颈背脂肪垫,,女性秃顶,血脂紊乱,反复性感染,伤口愈合不良或严重感染,腹痛,肾结石等

病理生理和临床表现

脂代谢障碍

脂肪的动员和分解均增加动员脂肪，抑制脂肪的合成；促进糖异生，兴奋胰岛素分泌而促进脂肪合成。脂肪重新分布四肢(对皮质醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪减少；面部及躯干(对胰岛素敏感)脂肪合成占优，形成肥胖。

向心性肥胖满月脸，水牛背，四肢相对瘦细

面部和躯干脂肪堆积为本病的特征。

病理生理和临床表现

蛋白质过度消耗的临床表现：促进蛋白分解、抑制蛋白合成。皮肤菲薄、毛细血管脆性增加——瘀斑皮下弹力纤维断裂，微血管扩张——皮肤紫纹见于下腹部、臀部、大腿等处；肌肉萎缩、骨质疏松，身材变矮；伤口不易愈合儿童病人生长发育受抑制蛋白质代谢障碍

病理生理和临床表现

电解质紊乱明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。大量皮质醇有潴钠、排钾作用；除皮质醇大量分泌外，具盐皮质类固醇作用的去氧皮质酮（DOC）分泌也增多。病理生理和临床表现

--皮质醇、去氧皮质酮增多；--血浆肾素浓度增高，催化产生较多的血管紧张素II；--常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化。高血压

易发生动静脉血栓，心血管并发症增加。心血管病变

病理生理和临床表现

造血系统及血液改变红细胞计数及血红蛋白量升高；嗜酸粒细胞减少，淋巴减少；中性粒细胞增加病理生理和临床表现

情绪不稳、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别发生偏执狂。皮肤色素沉着皮肤粘膜色素明显加深，尤以摩擦处、掌纹、乳晕及瘢痕等处更为显著，具有诊断意义。常见于：异位ACTH综合征重症Cushing病神经、精神障碍满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦

欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向外源性库欣综合征的症状和体征症状或体征频率（%）症状或体征频率（%）

向心性肥胖79-97嗜睡抑郁40-67多血质78-97头痛47-58

满月脸88-92背痛39-83

高血压74-90紫纹50-60

多毛症64-84水肿48-60

皮肤变薄84痤疮21-82

虚弱无力56-90颈背脂肪垫34-67

骨量减少或骨折48-89女性秃顶13-51

糖耐量异常39-94血脂紊乱39

瘀斑60-77反复性感染14-25

心电图异常或动脉硬化34-74伤口愈合不良或严重感染42

月经紊乱35-86腹痛21

性欲减退30-100肾结石15实验室检查(一)血和尿中肾上腺皮质激素及其代谢产物的测定1,血浆总皮质醇的放射免疫法(RIA)的测定2,24h尿游离皮质醇(UFC)RIA法测定3,24h尿17-羟皮质类固醇测定4,24h尿17酮类固醇测定(二)下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能的动态试验1,CRH兴奋试验2,地塞米松抑制试验(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(μg/dl)8am：275～550nmol/L(10～20)4pm：85～275nmol/L(3～10)12N<14nmol/L(<5)

皮质醇异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天。(一)血和尿中肾上腺皮质激素

及其代谢产物的测定

1,血浆总皮质醇的放射免疫法(RIA)的测定大多数患者清晨(8AM)皮质醇可在正常范围或轻度升高,夜间睡后1h几乎总是升高的,常与早晨水平相仿,失去正常的昼夜节律.许多因素可影响其测定值,如各种应激,某些药物(糖皮质激素类,雄激素类,口服避孕药等)和严重肝肾功能不全等(一)血和尿中肾上腺皮质激素

及其代谢产物的测定

2,24h尿游离皮质醇(UFC)RIA法测定血液循环中皮质醇约90%与皮质醇结合球蛋白(CBG)结合,仅5%-10%以游离皮质醇形式自尿排出测定24h游离皮质醇总量,可反映肾上腺皮质激素总的日分泌量,当皮质醇增多症时,其值升高.血浆中CBG机和皮质醇最大容量690nmol/L(250μg/l),大于此值时,尿中游离皮质醇浓度迅速增加,是肾上腺皮质功能的可靠判断指标,也是地塞米松抑制试验的良好观察指标.正常参考范围55-250nmol/L(29-90μg/l)(一)血和尿中肾上腺皮质激素

及其代谢产物的测定

3,24h尿17-羟皮质类固醇测定17-羟皮质类固醇经肝脏降解灭活后,大部分以司氢化合物葡萄糖醛酸酯的形式从尿中排出,从尿中排出,统称17-OHCS,排出总量约为皮质醇分泌的30%-40%尿17-OHCS在所有类型的Cushing综合征中均增高成人正常参考范围22-82umol/L(30-80mg/L)严重肥胖者可高达102umol/L(100mg/L),经肌酐纠正后约为5.5-18umol/L(2-6.5mg/g肌酐)(一)血和尿中肾上腺皮质激素

及其代谢产物的测定

4,24h尿17酮类固醇(17-KS)测定17酮类固醇为雄性激素代谢产物的总和女性中,17-KS与17-OHCS均增高,主要有两个意义:(1),当肾上腺癌伴或不伴Cushing综合征时其值比17-OHCS增高显著,而肾上腺皮质腺瘤却趋向于降低或正常(2),在正常人和ACTH依赖性Cushing综合征患者中,17-KS是17-OHCS的1.5-2倍正常参考范围:女性17-52umol/L(5-15mg/L),男性34-69umol/L(10-20mg/L)(二)下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能的动态试验1,CRH兴奋试验用于本症病因诊断一般肾上腺性或垂体性Cushing综合征对外源性CRH反映正常,异位ACTH分泌性肿瘤或自主性肾上腺皮质肿瘤对CRH无反应.静脉注射合成的羊或人CRH1ug/kg或100g，于用药前(0min)和用药后每隔15分钟(15、30、45、60、120min)直至1~2小时分别取血测定ACTH和皮质醇。用于判断的指标（ACTH比基线升高35~50%，而皮质醇升高14~20%）和判断的时间(ACTH：15~30min;皮质醇：15~45min)。如结果阳性提示为库欣病；而肾上腺性CS患者通常对CRH无反应、其ACTH和皮质醇水平不升高。静脉注射合成的绵羊CRH1ug/kg,10-15min,大多数血浆ACTH水平比基础值高2-4倍,但血浆皮质醇浓度反映不一致.方法复杂价格昂贵,建议首选地塞米松抑制试验和ACTH的RIA或免疫放射法(二)下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能的动态试验2,地塞米(Dex)松抑制试验即人工合成的糖皮质激素,活性是皮质醇的40倍,正常时可明显抑制垂体ACTH释放.按所用剂量不同可分为(1)小剂量Dex抑制试验(午夜1次给药)(2)大剂量Dex抑制试验(3)美替拉酮(甲吡酮)试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？①作用强大(>强的松40倍)而用量小；②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定；③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。地塞米松抑制试验小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）目的：鉴别肥胖与库欣综合征过夜地塞米松抑制试验：午夜23:00一次性口服地塞米松0.5～2mg（常用的是1mg），第2天晨8:00检测血皮质醇水平。多用于门诊标准48小时地塞米松抑制试验：每6小时口服地塞米松0.5mg，连续2天，检测第一次给予地塞米松48小时后血皮质醇水平。国内地塞米松单剂量为0.75mg，实际操作中在过夜法中1.125mg（1片半），经典法中给予0.75mg每8小时一次，连续两天。过夜地塞米松抑制试验血皮质醇水平抑制到138nmol/L（5μg/dl）可基本排除库欣综合征。鉴别库欣病与肾上腺腺瘤最经典的方法标准HDDST：48小时内每6小时口服地塞米松2mg，连续2天，实际操作中可以给予2片半-3片-2片半-3片，每6小时一次（每日总剂量为8.25mg），连续两天。观察服用地塞米松后的皮质醇抑制程度。可采用24小时尿皮质醇含量或血皮质醇水平抑制率达到50%以上考虑库欣病肾上腺肿瘤、皮质癌或异位ACTH综合征则多不能达50%以上抑制抑制率未达到50%者不能除外垂体库欣病。但约10%的异位ACTH综合征也可被抑制到50%以下。大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）美替拉酮(甲吡酮)试验主要用于鉴别本症为垂体性还是肾上腺性DDT衍生物,11β-羟化酶抑制剂，能抑制皮质醇的产生,如垂体功能正常，服用本品后ACTH分泌增多，后者使肾上腺皮质中皮质醇前体11-脱氢皮质醇的合成和释放增加，导致血浆中总皮质醇下降或17-OHCS增高方法:血浆ACTH,总皮质醇和17-OHCS测定作对照,午夜口服甲吡酮2.0-3.0g,次日重复测定上述指标结果:正常人17-OHCS较对照值增高100%,血浆皮质醇浓度降至对照值1/3以下，垂体ACTH瘤引起者，血浆ACTH，11-脱氢皮质醇或尿17-OHCS显著增加肾上腺皮质腺瘤或癌，无反应诊断与鉴别诊断诊断步骤：是否为库欣综合征-功能诊断库欣综合征的病因-病因和定位诊断1)有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断。最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。2)症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别。3）典型表现者，应除外长期应用糖皮质激素或饮酒精饮料引起的类库欣综合征

确诊库欣综合征

诊断与鉴别诊断功能诊断（1）血皮质醇测定单次测定受情绪，环境影响，诊断意义不大，昼夜节律是否消失比测定绝对值意义更大（2）24小时尿游离皮质醇测定（24hourUrineFreeCortisol，24hUFC）可排除情绪，应激，CBG浓度的影响，有诊断和疗效考核价值，结合小剂量DEX抑制试验，准确率达98%（3）尿17-OHCS测定意义同UFC，方法繁琐，同时测肌酐含量加以校正（4）小剂量地塞米松抑制试验确诊的必须试验，注意方法准确，取样规范，分析结果排出各种可能影响因素，必要时重复进行诊断和鉴别诊断病因诊断Cushing综合征共性—血皮质醇水平增高个性—1、部位：垂体、肾上腺、异位的肿瘤2、性质：微腺瘤、大腺瘤、腺癌、增生临床表现

低钾性碱中毒肾上腺癌异位ACTH综合征皮肤色素沉着异位ACTH综合征重症Cushing病女病人男性化肾上腺癌血、尿皮质醇增高程度轻、中度增高垂体Cushing病肾上腺皮质腺瘤明显增高肾上腺癌异位ACTH综合征

病因诊断和鉴别诊断病因和定位诊断1，血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）测定：鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS。如8:00AM的ACTH<10pg/ml(2pmol/L)则提示为ACTH非依赖性CS；某些肾上腺性CS患者的皮质醇水平升高不明显，不能抑制ACTH至上述水平；正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律，库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别。如ACTH>20pg/ml提示为ACTH依赖性CS。诊断与鉴别诊断病因和定位诊断2，大剂Dex抑制试验：目前常用方法垂体性者服Dex次日UFC（或17-OHCS）被对抑制至对照值50%以下，符合率约为80%若不受抑制，提示肾上腺有自主性腺瘤，癌或异位ACTH分泌综合症3，美替拉酮试验口服后，尿17-OHCS无明显升高，提示为肾上腺性Cushing综合症；若明显性升高，提示垂体可能存在分泌ACTH的腺瘤，异位ACTH分泌综合症或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤诊断与鉴别诊断病因和定位诊断4，CRH兴奋试验：对鉴别垂体性ACTH依赖性Cushing综合症和异位ACTH综合症有重要价值垂体性ACTH水平增高5，影响学检查诊断与鉴别诊断影像学检查

1.鞍区磁共振显像（MRI）：

推荐对所有ACTH依赖性CS患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。该检查可显示60%库欣病患者的垂体腺瘤；对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（>6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。2.肾上腺影像学检查：

肾上腺影像学包括B超、CT、MRI检查，对诊断ACTH非依赖性CS患者有很重要的意义。推荐首选双侧肾上腺CT薄层（2~3mm）扫描。影像学检查

正常肾上腺CT扫描3.双侧岩下窦插管取血（BilateralInferiorPetrosalSinusSampling，BIPSS）：创伤性介入检查。经股静脉、下腔静脉插管至双侧岩下窦后，在静脉注射羊或人CRH前和后第3、5min时在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测ACTH。ACTH依赖性CS患者难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。岩下窦（IPS）与外周（P）血浆ACTH比值在基线状态≥2和CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征。影像学检查

异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查1.胸部影像学检查：约90%的异位ACTH肿瘤在肺或纵隔内，因此胸部x线、薄层CT扫描等影像学检查有助于发现临床疑诊异位ACTH综合征的胸部原发肿瘤。异位ACTH综合征病灶定位的特殊检查2.生长抑素受体扫描：异位ACTH综合征肿瘤有表达丰富的生长抑素受体，可用于异位ACTH综合征的肿瘤定位，但111In-奥曲肽生长抑素受体显像对异位ACTH综合征肿瘤定位的敏感性为30~80%。3.正电子发射体层扫描：PET用于CS的研究较少，且存在争议。血ACTH水平增高异位ACTH综合征垂体Cushing病降低肾上腺疾病大剂量地塞米松抑制试验可被抑制垂体Cushing病不被抑制肾上腺疾病异位ACTH综合征

CRH兴奋试验有反应垂体Cushing病无反应肾上腺疾病异位ACTH综合征

病因诊断和鉴别诊断蝶鞍区CT、MRI

垂体微腺瘤或大腺瘤：垂体Cushing病

肾上腺超声、CT、MRI

肾上腺肿瘤：肾上腺皮质腺瘤或肾上腺癌双侧肾上腺增大：垂体Cushing病异位ACTH综合征放射性碘化胆固醇肾上腺扫描双侧肾上腺显影增大：垂体Cushing病异位ACTH综合征影像学检查

病因诊断和鉴别诊断临床表现：典型Cushing综合征的表现ACTH

血尿皮质醇水平中等程度增高大剂量地塞米松抑制试验能被抑制影像学检查：双侧肾上腺增大垂体部位腺瘤

Cushing病

病因诊断和鉴别诊断临床表现：低血钾性碱中毒、皮肤色素沉着等ACTH，

岩下窦/外周静脉血〈1.8

血尿皮质醇水平明显增高大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制影像学检查：双侧肾上腺增大垂体部位无病变、胸部、腹部肿瘤异位ACTH综合征

病因诊断和鉴别诊断临床表现：典型满月面、向心性肥胖、紫纹等ACTH血尿皮质醇水平中等程度增高大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制影像学检查：单侧肾上腺肿瘤垂体部位无病变肾上腺腺瘤

病因诊断和鉴别诊断临床表现：低血钾性碱中毒、女性明显男性化等ACTH血尿皮质醇水平明显增高大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制影像学检查：单侧肾上腺肿瘤垂体部位无病变肾上腺癌

病因诊断和鉴别诊断单纯性肥胖同：高血压、IGT、月经少或闭经，腹部条纹，多毛、痤疮，尿皮质醇、尿17–OH高于正常；

异：匀称性肥胖、紫纹不典型，尿17-OH升高、但可被小剂量地塞米松抑制，血皮质醇昼夜节律正常。

2型DM

同：高血压、肥胖、IGT、尿17-OH偏高；异：无多血质外貌、紫纹、痤疮，血皮质醇昼夜节律正常。

鉴别诊断酗酒兼有肝损害者同：临床症状，血、尿皮质醇升高、不被小剂量地塞米松抑制；异：戒酒一周后，生化异常消失。抑郁症同：尿游离皮质醇、17-羟、17-酮增高、不被地塞米松抑制；异：无Cushing综合征的临床表现。

鉴别诊断1Cushing病：(1)经蝶窦显微手术切除垂体瘤或微腺瘤，并尽可能保留正常组织，首选，最理想治疗方案。治愈率>80%，复发率10%左右术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现，一过性。暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,强的松5～10mg/d维持6～12个月。术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复。治疗(2)未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗。(3)垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15%～20%。(4)垂体大腺瘤：开颅手术。(5)药物治疗1)溴隐亭(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH。库欣病泌乳素升