2022年医学专题-多囊卵巢综合症

多囊卵巢(luǎncháo)综合征

北京大学第三医院妇产科李美芝教授(jiàoshòu)第一页，共五十八页。引言

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄(yùlíng)女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性中患病率为5%-10%

。第二页，共五十八页。

本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大(zēnɡdà)的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征。从60年代改称之为PCOS。

第三页，共五十八页。

PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种(jǐzhǒnɡ)，是目前没有统一诊断标准的主要原因。

第四页，共五十八页。

遗传学说

PCOS呈家族群居现象,家系分析得出以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论

非遗传学说

宫内环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性(nǚxìng)常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病

一

、病因(bìngyīn)第五页，共五十八页。组别母月经不规律母高血压父早秃父高血压PCOS组38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*对照组3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P<0.01

我们通过病例父母-对照(duìzhào)父母探讨是否存在PCOS遗传表型

表1PCOS与正常对照父母患病情况家系研究(yánjiū)第六页，共五十八页。

本研究采用多元Logistic回归进一步分析得出，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素。根据1988年统计，我国高血压患病率13.6%，男高于女。本文(běnwén)结果与之相似。

第七页，共五十八页。（一）促性腺激素分泌异常

LH/FSH>2~3，目前认为是PCOS病人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌、孕激素反馈(fǎnkuì)不敏感所致

二、发病(fābìng)机理第八页，共五十八页。

过去一直(yīzhí)是LH过多引起最近体内外实验表明，是PCOS病人卵泡膜细胞的P450c17α酶活性异常增高PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样显示分泌亢进（二）雄激素生物合成途径(tújìng)缺陷第九页，共五十八页。

PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚Dunaif等研究体外培养PCOS妇女皮肤成纤维(xiānwéi)细胞，发现50%的病人成纤维(xiānwéi)细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷（三）胰岛素信号转导途径(tújìng)缺陷第十页，共五十八页。

较多样化典型表现为卵巢多囊性改变、高雄激素血症和LH/FSH比值增高还可不同程度(chéngdù)地表现月经异常如稀发、量少、闭经、功血；不孕、多毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发三、临床表现第十一页，共五十八页。（一）月经(yuèjīng)改变（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。E2水平相当于中卵泡期水平（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵泡，≧10个，其直径2-8mm,间质回声增强

从严格诊断标准，应具备以上三项异常

四、诊断(zhěnduàn)第十二页，共五十八页。五、易感疾病(jíbìng)

PCOS异常(yìcháng)的激素环境,被认为可能使病人对与胰岛素抵抗、高雄激素血症有关的几种疾病易感

第十三页，共五十八页。II型糖尿病血脂紊乱(wěnluàn)子宫内膜癌

风险肯定(kěndìng)或极可能增高的疾病第十四页，共五十八页。风险可能(kěnéng)增高的疾病

高血压心血管疾病妊娠糖尿病妊高症卵巢癌风险不太可能增高的疾病

乳腺癌

第十五页，共五十八页。（一)

促排卵药物的应用1．克罗米酚2．HMG3．纯FSH制剂的应用4．促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a）

抑制LH峰，避免细胞过早黄素化，与HMG合用，促使卵泡发育，改善卵细胞质量，提高(tígāo)妊娠率

5.

体外受精、胚胎移植

六、治疗(zhìliáo)第十六页，共五十八页。(二)手术治疗

1.卵巢楔形切除术（ovarianwedgeresection,WR）1956年Stein报道，取得了很好效果，但可引起(yǐnqǐ)盆腔粘连。2.腹腔镜手术1967年Palmen和Brux首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。

第十七页，共五十八页。治疗(zhìliáo)PCOS的新途径

改善胰岛素抵抗

胰岛素增敏剂

metformin第十八页，共五十八页。胰岛素抵抗与PCOS

胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)PCOS发病(fābìng)中起早期、中心作用第十九页，共五十八页。胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多，以维持正常血糖水平。高胰岛素血症可以刺激(cìjī)脂肪储存，改变脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固醇激素代谢。高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通过刺激垂体LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。第二十页，共五十八页。胰岛素抵抗(dǐkàng)的测定空腹胰岛素达到10~14mU/L(72~100pmol/L)提示有轻度IR。>14mU/L提示中度或严重IR。相隔10分钟一次，取3次血取其平均值IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血3次，及服糖后1小时、2小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值>100mU/L（718pmol/L）提示IR空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L），此方法简单，又准确，如>4mU/mmol/L指示(zhǐshì)有IR。其敏感性95%，特异性84%，阳性预测值87%，阴性预测值94%稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5第二十一页，共五十八页。胰岛素抵抗高胰岛素血症改变类固醇激素代谢多囊卵巢综合征痤疮(cuóchuānɡ)、多毛、高雄激素血症、不孕治疗PCOS的新途径常规(chángguī)目标治疗PCOS新的目标(mùbiāo)治疗PCOS改变脂蛋白和胆固醇代谢增加脂肪储存第二十二页，共五十八页。生活(shēnghuó)方式的改变注意饮食结构调整：

2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥(jiǎnféi)工作者指导简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不明显锻炼、停止吸烟第二十三页，共五十八页。Metformin美迪康双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗(dǐkàng)近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗

改善PCOS患者胰岛素敏感性,降低胰岛素浓度,促进排卵,改善高雄激素血症,调节月经周期，降低糖尿病和心血管疾病的发生,改善PCOS患者异常的脂代谢第二十四页，共五十八页。副作用和禁忌症

主要副作用：

腹泻和呕吐(ǒutù),胃肠道胀气，消化道和腹部不适

腹泻恶心呕吐停药美迪康53%26%5%

2250mg/日

安慰剂组12%8%无

乳酸中毒

少见,30%~50%是致命的第二十五页，共五十八页。

肾功能不全(肌酐>1.4mg/dl)

由肾脏排泄，肾功能不全(肌酐>1.4mg/dl)，乳酸中毒发生增加心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、有乳酸中毒史、手术期间(qījiān)液体限制禁忌症第二十六页，共五十八页。应用(yìngyòng)指征胰岛素抵抗II型糖尿病空腹血糖升高(shēnɡɡāo)糖耐量试验2小时血糖高PCOS患者第二十七页，共五十八页。

一般剂量为1500mg/日。低剂量逐渐增量法(减轻副作用):

500mg，Qd，3-4天500mg，Bid，3-4天500mg，Tid，3-4天1000mg，Bid。用餐(yònɡcān)时服

美迪康缓释片500mg/片,全天的剂量在晚饭时用,最初500mg/日,最大剂量2000mg/日剂量第二十八页，共五十八页。

一、改善内分泌代谢

23例PCOS患者，口服美迪康250mg，一日三次，服用8-12周后发现血INS基础(jīchǔ)值下降，血A、T水平下降，血SHBG升高，而LH水平无变化15例月经来潮，3例妊娠

美迪康在PCOS病人(bìngrén)中的应用第二十九页，共五十八页。Nestler等用美迪康治疗肥胖PCOS，随着INS的下降，LH也明显减少，认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂体LH的释放也有直接刺激作用。我们(wǒmen)的结果INS下降，但LH没有明显改变，可能与我们用药量较小有关。我们的结果提示对PCOS病人，都要对其INS水平有所估价,对INS高者，可尝试降INS治疗。第三十页，共五十八页。二、改善PCOS自发(zìfā)排卵率及CC诱导的排卵率及受孕率

方案

排卵率美迪康5week34%（12/35）安慰剂5week4%（1/26）美迪康+CC50mg90%（19/21）安慰剂组+CC50mg8%（2/25）第三十一页，共五十八页。三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药

DeLeo

20例CC拮抗的PCOS患者FSH进行促排卵治疗一组：治疗前用美迪康1500mg/天，共1个月另一组：促排卵2个周期后加用美迪康

结果：前者的优势卵泡数少，雌激素浓度明显低于后者，因过度刺激产生的周期取消率降低

推测(tuīcè)：美迪康能改善PCOS卵泡对外源促性腺激素的反应，降低多胎妊娠率，减少卵巢过度刺激的发生。

第三十二页，共五十八页。

四、IVF-ET的辅助治疗

1999年美国ASRM大会，PCOS患者IVF-ET和ICSI时,在GnRHa抑制前的周期第一天(yītiān)开始用美迪康500mg，一天(yītiān)两次，直到妊娠检测日。结果发现美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受精率和胚胎数，并不改变卵泡数和雌二醇的峰值。

Stadtmauer发现CC拮抗的PCOS患者IVF时用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和临床妊娠率增加，其机理可能是美迪康通过增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1浓度从而调节IGF水平所致。第三十三页，共五十八页。

五、降低妊娠(rènshēn)糖尿病的发生

Glueck：妊娠期服用美迪康治疗可以安全地使妊娠糖尿病的发生降低10倍

第三十四页，共五十八页。

六、降低早期流产率

PCOS患者(huànzhě)早期流产率可达30%-50%。妊娠后继续应用二甲双胍，可减低流产率

第三十五页，共五十八页。JakubowiczPCOS患者妊娠期服用美迪康早期(zǎoqī)流产率

用药组65例8.8%未用药31例41.9%两组有过流产史的患者(huànzhě)比较

早期流产率

用药组11.1%(4/36)未用药58.3%(7/12)第三十六页，共五十八页。

Glueck

妊娠期给予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日

结果:

早期流产率明显降低没有明显(míngxiǎn)副反应没有发现胎儿有先天缺陷

提示:

美迪康是比较安全的第三十七页，共五十八页。

Elter：40例非肥胖PCOS患者(huànzhě)，治疗4个月一组：Diane另一组：Diane+美迪康500mg，3次/日

TAFerriman-Gallwey评分体重单独组联合组七、与口服(kǒufú)避孕药合用第三十八页，共五十八页。

有待研究的问题？美迪康应用指征尚无统一认识是否(shìfǒu)对PCOS患者均可使用美迪康治疗单剂量治疗的疗效治疗的长期效果治疗的安全性最佳的治疗持续时间第三十九页，共五十八页。PCOS患者(huànzhě)的随访PCOS与“代谢综合征

高血脂症、高血压、II型糖尿病、心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)（发生率为正常妇女的7.4倍）妊娠期糖尿病、妊高征一些恶性病变，如子宫内膜癌等

第四十页，共五十八页。大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间隔5年重复(chóngfù)一次。空腹血脂2~3年一次PCOS患者的父母应做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞应做糖耐量妊娠患者:孕早期应做糖耐量;26~28周重复一次监测(jiāncè)第四十一页，共五十八页。

PCOS患者子宫(zǐgōng)内膜癌的发生率是正常人群的10倍

长期无排卵子宫内膜单纯受雌激素刺激子宫(zǐgōng)内膜癌的防治第四十二页，共五十八页。病人年龄>35岁月经持续达10天以上(yǐshàng)月经淋漓不净者应常规取子宫内膜病理检查,以及早(jízǎo)发现子宫内膜增生病变第四十三页，共五十八页。

预防有以下(yǐxià)方法（一）口服避孕药

内含雌、孕激素，可有效防治子宫内膜增生。适用于月经稀者，可服3个月，停3个月，间断应用。（二）促排卵药

如克罗米芬可诱发排卵，可使子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激，也可间断应用。（三）孕激素

如安宫黄体酮，每日10mg,每月应用10天，停药后来月经。

第四十四页，共五十八页。多囊卵巢(luǎncháo)综合征

今后研究热点

第四十五页，共五十八页。一、重视PCOS引起(yǐnqǐ)代谢综合征

第四十六页，共五十八页。

早在10年前Reaven就提出(tíchū)X综合症概念，即对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症、VLDL-TG浓度增高、HDL-C浓度降低、高血压等一组以胰岛素抵抗为基本特征的综合征

第四十七页，共五十八页。高胰岛素血症－胰岛素抵抗(dǐkàng)向心性(xīnxìng)肥胖运动(yùndòng)减少微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿病BP前胰岛素纤维蛋白原PAI-ITG代谢综合征第四十八页，共五十八页。有证据表明许多胰岛素抵抗/高胰岛素血症女孩肾上腺功能初现提前这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症，HDL也低，许多人有NIDDM家族史长期随访发现，不少(bùshǎo)人表现肥胖、黑棘皮征、葡萄糖非耐受、NIDDM、血脂紊乱、心血管疾病和PCOS，与X综合征类似第四十九页，共五十八页。Dunaif等首先报道PCOS妇女血糖水平高于对照组，葡萄糖非耐受比例也比预期高随后(suíhòu)又证明PCOS妇女葡萄糖非耐受和高胰岛素血症较年龄和体重匹