细菌耐药和抗生素合理应用

关于细菌耐药和抗生素合理应用1第1页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五2要点提示名词概念抗生素与细菌耐药性抗生素合理使用

合理使用内涵剖析CAP抗生素选择方案

抗生素药效学—关于TaboveMIC关于氨基糖苷类在儿科应用关于大环内酯类在儿科应用关于氟喹诺酮类在儿科应用第2页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五3名词概念抗菌药物（antibacterialagents）抗微生物药物（antimicrobialagents）抗生素（antibiotics）微生物生物合成，是微生物在生长过程中为了生存竞争的需要所产生的抑制或杀灭其它微生物的化学物质第3页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五4名词概念抗微生物药物（antimicrobialagents）半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）以抗生素为基础，对其结构进行改造后所获得的新化合物抗菌药（antibacterialdrug）完全人工合成的抗细菌药物，如磺胺、喹诺酮类。这类人工合成的抗菌药物不能称为抗生素第4页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五5抗生素和细菌耐药性抗生素是细菌等微生物在生长末期产生的次级代谢产物，以抑制自身蛋白质合成和酶活性，节约能耗，为进入静止期作好准备。同时抑制和杀灭其它微生物，保证其本身生存细菌与细菌间微生物质相互耐受和抵御，构成了细菌间自然抗生现象第5页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五6抗生素和细菌耐药性抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药耐药产生—新抗生素研制使用—新耐药产生—更新抗生素这种循环可能吗？可能持续吗??第6页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五7抗生素和细菌耐药性20世纪抗生素的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上21世纪预言威胁人类健康的医学问题是爱滋病、癌症、心血管疾病、耐药菌感染医院死亡病儿最终主要是感染性疾病，尤其细菌感染性疾病第7页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五8S.pneumoniae:prevalenceofpenicillin-intermediateand-resistantstrainspen-I(penicillinMIC0.12–1µg/ml)pen-R(penicillinMIC2µg/ml)SWUSA9%

18%NEUSA10%

32%Brazil13%

3%Mexico36%

18%SouthAfrica36%

15%SaudiArabia31%

25%HongKong4%

71%TheAlexanderProject2000,Jolobaetal.ICAAC2001,AbstractC2-699第8页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五9S.pneumoniae:prevalenceofmacrolide-resistantstrainsMacrolideresistancedefinedas

erythromycinMIC1µg/mlTheAlexanderProject2000,Felminghametal.ECCMID2002SWUSA26%NEUSA34%Brazil3%Mexico29%SouthAfrica19%SaudiArabia16%HongKong81%第9页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五10H.influenzae:prevalenceof-lactamase-producingstrainsSWUSA12%NEUSA24%Brazil9%Mexico22%SouthAfrica6%SaudiArabia18%HongKong18%TheAlexanderProject2000,Felminghametal.ECCMID2002第10页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五11

M.catarrhalis:prevalenceof-lactamase-producingstrainsSWUSA*97%NEUSA*96%Brazil*96%Mexico†96%SouthAfrica*89%SaudiArabia†100%HongKong†95%* DatafromAlexanderProject1997† DatafromAlexanderProject1999第11页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五12抗生素的合理使用第12页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五13有效和安全是抗生素合理使用最基本原则

机体

吸收

分布

代谢

排泄抗生素致病菌

抗菌作用耐药吞噬作用感染不良反应第13页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五14抗生素合理使用内涵指征明确合理选择抗生素抗生素剂量、用法（途径、每日使用次数）抗生素的联合使用抗生素疗程抗生素依从性抗生素不良反应和费用第14页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五15抗生素合理使用内涵抗生素使用指征明确正确诊断，尽可能确立病原学诊断是基础抗生素选择依据感染部位、严重度、病程、原先抗生素使用情况、全身脏器（肝、肾）功能区分社区感染和院内感染分析可能的致病微生物，了解固有耐药性和获得耐药性了解当地细菌耐药的动态第15页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五16细菌耐药的分类固有耐药（instrinsicresistance)

天然耐药性，代代相传，由细菌染色体基因所决定如：肠道G-菌对青霉素，链球菌属对庆大霉素，绿脓杆菌对氨苄西林耐药获得耐药（acquiredresistance)

多由质粒介导，也可由染色体介导，耐药随新抗生素开发、使用而增加，耐药基因通过传代、转移、传播、变异形成高度耐药或多重耐药第16页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五17抗生素合理使用内涵抗生素选择选出几种可能有效抗生素，根据抗生素—机体—致病菌三者关系，择优选取最适宜的、有效而安全的抗生素保留1~2种有效抗生素或有效方案，以作备选调整第17页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五18抗生素合理使用内涵抗生素选择“一线”抗生素与“二线”抗生素？首选—次选？必须注意个体特点，对重症和耐药菌感染，切不能按常规逐步升级，要争分夺秒，要猛击！策略性更换抗生素第18页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五19剖析CAP抗生素选择方案第19页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五20重视循证医学，合理选择初始经验治疗的抗生素重视CAP病原学重视CAP常见病原菌耐药第20页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五21病毒、细菌、肺炎支原体、衣原体等

发展中国家小儿肺炎以细菌病原为重要

四大主要细菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌

病毒病原依然重要，尤其在婴幼儿，尤其在肺炎初始阶段

肺炎支原体重要性在增加，尤5岁以上，但季节、流行年份的影响很大，占病原10～30%以上

衣原体沙眼衣原体以6个月以内，尤3个月以内多见，肺炎衣原体5岁以上多见，约占病原3～15%第21页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五22Pathogen<3months3months~5years>5yearsStreptococcuspneumoniae+++++++++Viruses++++++++Entericbacilli+++++GroupBstreptococci+++----Chlamydiatrachomatis++++±

Staphylococcusaureus++++Haemophilusinfluenzae+++++GroupAstreptococci--++Mycoplasmapneumoniae±+++++Chlamydiapneumoniae--+++

+++,veryfrequent;++,moderatelyfrequent,+,rare,±,veryrare;-,absent第22页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五23四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究北京、上海、广州三家儿童医院和西安西京医院儿科。2000-2001年门诊随机选择急性上呼吸系统感染患儿，年龄1月至5岁。使用超细鼻咽拭子(FisherScientificCompany)采取后鼻道鼻咽分泌物。E－test方法包括：青霉素、阿莫西林/棒酸、头孢克罗、头孢曲松和红霉素；K－B纸片法包括：氯霉素、四环素、环丙沙星、SMZco抗生素敏感性判定依据2001年NCCLS判定标准。第23页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五24

AntibioticresistantS.pneumoniainfourhospitals(2000-2001)

第24页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五25四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究第25页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五26四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究第26页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五27四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究第27页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五28四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究PRSP对β内酰胺类及其他抗生素交叉耐药第28页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五29四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究大环内酯类交叉耐药及耐药表型分析第29页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五30结果显示：对β内酰胺类抗生素敏感性正在逐年下降，对青霉素不敏感率已达40％；对红霉素耐药率高达80％以上，绝大多数红霉素耐药株对其它大环内酯类交叉耐药；虽然四环素、氯霉素、复方新诺明等抗生素已在儿科很少应用或长期禁用，但是肺炎链球菌对这些抗生素的耐药性仍居高不下在我国儿童社区感染肺炎链球菌耐药状况十分严峻,它已成为目前儿科感染医学面临的急待解决的重大问题。四地儿童携带肺炎链球菌耐药性研究第30页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五31AntibioticresistantH.influenzaeinfourhospitals(2000-2001)第31页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五32CAP抗生素合理使用原则治疗往往始于经验性应用抗生素，经验治疗依据是CAP细菌病原谱、患儿年龄、肺炎严重度、胸片特征和当地细菌流行病学资料。经验治疗不是“习惯性”使用抗生素抗生素至少应复盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，病情严重着还应复盖金葡菌第32页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五33CAP抗生素合理使用原则年龄＜3岁、原有基础的心肺疾患、重症肺炎、胸片已有明显斑片状阴影、病变呈灶性或叶性浸润特征时有应用抗生素指征第33页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五34CAP抗生素选择方案轻～中度CAP

首选青霉素G/羟氨苄青霉素/氨苄青霉素/第一代头孢菌素备选第二代口服头孢菌素，如头孢克洛/头孢丙烯支原体、衣原体或百日咳杆菌者选用大环内酯类第34页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五35CAP抗生素选择方案重度CAP

羟氨苄+棒酸/氨苄青霉素+舒巴坦

头孢呋新/头孢曲松/头孢噻肟 苯唑青霉素/氯唑青霉素 大环内酯类＋头孢噻肟/头孢曲松第35页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五36抗生素合理使用内涵抗生素剂量和用法用药途径口服—肌注—静注尽量减少皮肤粘膜局部使用抗生素剂量足量，个体差异性（年龄），肝肾功能

注意抗生素血清浓度和感染组织部位浓度每日用药次数和间隔时间药代动力学和药效学β内酰胺类抗生素除头孢曲松外，

应该Q6~8H第36页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五37抗生素合理使用内涵抗生素联合使用常用于病原未明的严重感染，混合感染，耐药菌感染，院内感染，结核病等轻~中度CAP不主张抗生素联合使用杀菌剂和抑菌剂联合使用问题第37页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五38抗生素合理使用内涵抗生素疗程感染病原、部位、严重度、机体反应性和依从性机体免疫力和组织修复能力不可低估侵入性操作、留置导管尽量减少、尽早撤除抗生素序贯疗法抗生素依从性、不良反应和经济学第38页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五39抗生素药效学浓度依赖性抗生素，有PAE

氨基糖苷类，喹诺酮类最佳血清浓度8~10倍MIC，可以QD用药时间依赖性抗生素，有极短PAEβ内酰胺类4倍MIC，关键是T（＞MIC）必须超过用药间隔时间40~50%，应该Q6~8H用药时间依赖性抗生素，有PAE

大环内酯类、万古霉素4~8倍MIC，大部分应该Q6~8H用药第39页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五40Macrolidesaccumulateinsidecells.ThekeypathogensinAOM,sinusitisandAECBareoutsidethecellsBacteria,suchasStreptococcuspneumoniae,forminclustersintheinterstitialspaceMacrolideantibioticsaccumulate

largelyinsidecells-lactamantibioticsarelocatedlargely

intheinterstitialspaceCars.DiagnMicrobiolInfectDis1997;27:29–34第40页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五41关于TaboveMIC第41页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五42TheroleofantibioticsEradicatebacteriafromthesiteofinfectionReducethenumberofindividualscarryingresistantbacteriaCurepatientsMinimizeselectionofresistanceMinimizespreadofresistance

第42页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五43TheconsequencesofadequateantibiotictherapyBacterialeradication:leadstoresolutionofsignsandsymptomsofinfectionpreventsspreadofresistanceBacteriologicalsuccess!!Adequate

antibiotictherapy第43页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五44TheconsequencesofinadequateantibiotictherapyRiskofclinicalfailureDelayedclinicalresponseIncreasedriskofcomplicationsSpreadofresistantbacteriaSusceptiblebacteriumResistantbacteriumInadequate

antibiotictherapyResistantbacteriapersistandmultiply第44页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五45Pharmacodynamic(PD)susceptibilitybreakpointisdefinedastheserumconcentrationofantibioticachievedfor40%ofthedosinginterval40%ofdosingintervalAntibioticserumconcentrationDosinginterval(hours)PDsusceptibility

breakpoint(mg/L)

Acar.JChemother1999;11:44–50第45页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五46For-lactams,aserumconcentrationprofilewitha‘TimeaboveMIC’40%isrequiredtoachieve85%bacteriologicalcureBacteriologicalcure(%)-lactamsmacrolidestrimethoprim/sulfamethoxazole

Blue=S.pneumoniae-associatedAOMOrange= H.influenzae-associatedAOM020406080100020406080100‘TimeAboveMIC’(%ofdosinginterval)Craig&Andes.PediatrInfectDisJ1996;15:255–259第46页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五47‘TimeaboveMIC’40%isassociatedwithlowmortalityinanimalmodels**AnimalsinfectedwithS.pneumoniae‘TimeaboveMIC’(%ofdosinginterval)cephalosporinspenicillins100020406080100020406080Mortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217第47页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五48‘高于MIC的时间’

随细菌耐药性的变化而变化血清游离抗生素

的浓度‘高于MIC

的时间’‘高于MIC

的时间’时间时间血清游离抗生素

的浓度MICMIC第48页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五49BacteriologicalefficacycorrelateswithclinicalefficacyBacteriological

success97%

clinicalsuccessFasterresolutionof

signsandsymptomsBacteriologicalfailure63%

clinicalsuccessSlower

resolutionofsignsandsymptomsDaganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782第49页，共58页，2022年，5月20日，19点27分，星期五50关于氨基糖苷类抗生素在儿科应用静止期杀菌抗生素，与细菌核糖体亚单位50S结合，干扰细菌蛋白质合成共同特性水溶性好，抗菌谱广，血清蛋白结合率低（＜10%