2020晚期肺肉瘤样癌患者对特瑞普利单抗呈现持续缓解的案例

2020晚期肺肉瘤样癌患者对特瑞普利单抗呈现持续缓解的案例肺肉瘤样癌(Pulmonarysarcomatoidcarcinoma,PSC)是一种罕见的肿瘤，占非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)的不到1%,这类肿瘤多为低分化特征,对常规化疗不敏感，具有较强的侵略性和频繁耐药性，超过70%的患者初次就诊已是晚期，其总生存期不足半年，整体预后较其他非小细胞肺癌差，即使在较早期，其总体预后也较差，因此，寻找新的治疗策略至关重要。MET14外显子跳跃突变是PSC肿瘤细胞中常见且重要的分子特征；此外，与非小细胞肺癌其他类型相比，PSC显示有更高水平的肿瘤突变负荷(TMB,20%versus14%,p=0.056),PD-L1高表达也见于超过一半以上的PSC中。而既往多项硏究显示高TMB或PD-L1高表达与免疫治疗疗效可能呈正相关。今日和大家分享一例PSC患者,在使用PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗后，获得PR，随后加入局部放疗，持续缓解的案例，这也给此类患者带来了新的希望。案例介绍一般情况男性,79岁，于2019年4月因右侧牙龈肿物、右侧胸壁肿物、头晕1个月入院。影像学检查胸部增强CT示右肺上叶巨大占位性病变累及胸壁，伴肋骨骨质吸收改变。病理检查及诊断牙龈肿块活检组织病理染色结果显示：CK(+)、Vimentin(+)、CK7(-)、CK8/18(+)、TTF1(弱+)、NapsinA(-)、CK20(-)、绒毛蛋白(一)、SMA(+/-)、Desmin(-)、S-100(-)、Calponin(-)、HMB45(-)、Melan-A(-)、Ki67(40%)。病理诊断考虑为肉瘤样癌。CT引导下右肺占位穿刺活检组织病理染色显示：CK(+)、CK7(-)、CK8/18(+)、CK5/6(-)、P63(-)、P40(-)、SMA(-)、S-100(-)、Desmin(一)、Calretinin(一)、Ki67(50%)(图1)，病理示(右肺)肉瘤样癌。NGS综合基因组分析肺穿刺组织中发现KRASG12C突变(等位基因频率47.7%)。免疫组化结果显示PD-L1过表达Q50%)。治疗经过及疗效评估给予患者抗血管生成药物安罗替尼(12mg，每日1次，连续14天，随后休息7天)，期间出现顽固性高血压。一个周期后，胸部CT扫描显示疾病进展（PD）。随后方案更换，进行免疫治疗，给予PD-1抗体特瑞普利单抗（240mg，Q3W），期间出现轻微皮疹，在局部药物对症处理后改善，并维持免疫治疗方案。特瑞普利单抗治疗5个周期后，右侧牙龈肿胀消失，胸壁肿块明显缩小，CT复查，反应评价为部分反应（PR）。2019年12月，免疫治疗8个周期后，发现右侧颌下淋巴结肿大，右肺病灶增大，病情进展。加入安罗替尼减量使用（8mg，每日1次，连续治疗14天，休息7天），期间血压控制尚可，随后右上颌下淋巴结明显缩小。综合治疗3个周期后，患者出现右上肢麻木。完善CT示右肺病灶较前明显增大，右侧临近多发肋骨骨质破坏，疾病进展。经与患者及家属充分沟通后，方案调整为特瑞普利单抗联合胸椎放疗侮次300Gy，共16次，共4800Gy），期间右臂疼痛明显减轻，3个周期联合治疗后CT扫描显示胸壁肿块缩小。联合治疗期间患者整体情况较好，无明显副作用。放疗后维持特瑞普利单抗单药治疗，患者至今状态良好。治疗期间CT扫描变化见。讨论PSC患者手术切除后易复发，对传统化疗反应也不佳，这导致了较差的预后。近年的硏究发现，PSC具有高TMB，高PD-L1表达的特点，这为PSC患者带来了新的希望，提示免疫检查点抑制剂可能是PSCs潜在的治疗选择。既往有报道显示肉瘤样肺癌对nivolumab、pembrolizumab的高敏感性。目前也正在进行一些PSC免疫治疗的前瞻性临床试验(NCT02834013、NCT03022500、NCT04224337)。免疫与放疗的结合运用是目前的硏究热点，既往硏究报道放疗可提高PD-L1表达,对KEYN0TE-001的二次分析显示，在进行过pembrolizumab之前曾接受过颅外放射治疗的患者，其PFS和OS明显长于未接受过放射治疗的患者。放疗结束时，PD-L1的表达升高可能持续7天。因此，如果在这段时间内使用免疫检查点抑制剂，功效可能会提高。根据PACIFIC硏究中的亚组分析，与放疗后durvalumab>2wk相比，在放疗2wk内启动durvalumab时观察到更好的PFS。先前的硏究还表明，高剂量的消融治疗非常有效，但是，高剂量放疗会导致淋巴细胞减少，从而降低免疫疗法的有效性。目前，硏究人员倾向于认为较低的剂量足以达到增敏效果。众所周知，PSC是一种对放射疗法不敏感的肿瘤，该患者在接受300Gy的剂量放疗，与特瑞普利单抗联合治疗后，CT对照显示肿瘤明显缩小。因此，肿瘤的清除可能是由于免疫疗法或放射疗法和免疫疗法的结合。未来在PSCs免疫联合放疗治疗的患者中，合理的放疗剂量也是值得探索的方向之一。特瑞普利单抗属于PD-1抑制剂，目前已被批准用于转移性黑色素瘤患者，是我国首个国产原硏PD-1单抗，美国食品和药物管理局(FDA)也已授